牛曉露，劉 麗，常 利，朱巖巖，李合華

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是由多種原因?qū)е履X、脊髓等部位短暫性局灶性缺血，會(huì)引起神經(jīng)功能可逆性障礙，但通常無(wú)腦梗死的器質(zhì)性病理?yè)p傷[1]。研究認(rèn)為T(mén)IA屬于缺血性腦卒中的早期預(yù)警信號(hào)[2]，有效預(yù)防和控制TIA對(duì)降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。ABCD3量表主要用于評(píng)估TIA病人短期內(nèi)是否再次出現(xiàn)缺血性腦卒中[3]，但存在指標(biāo)過(guò)多及評(píng)估過(guò)程復(fù)雜等缺陷，在臨床應(yīng)用存在一定局限性。CD147屬于免疫球蛋白超家族成員，與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)，研究證實(shí)TIA病人血清及動(dòng)脈斑塊中CD147表達(dá)水平明顯升高[4]；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)已被證實(shí)為動(dòng)脈粥樣硬化常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[5]。本研究觀察TIA病人血清CD147和hs-CRP表達(dá)水平，探討CD147、hs-CRP和ABCD3評(píng)分的相關(guān)性及其評(píng)估TIA病人短期內(nèi)再發(fā)TIA及缺血性腦卒中的臨床價(jià)值，以期為臨床TIA病人的病情評(píng)估提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年12月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的184例TIA病人作為T(mén)IA組，所有TIA病人均經(jīng)過(guò)頭顱CT或磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查證實(shí)，診斷符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/卒中協(xié)會(huì)發(fā)布的TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)(2009版本)[6]，排除新發(fā)腦梗死、腦出血及惡性腫瘤占位等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人。同時(shí)收集我院體檢中心進(jìn)行常規(guī)體檢的60名健康體檢者作為對(duì)照組，排除腦血管疾病、糖尿病、高血壓、肝腎功能不全、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)等疾病病人。TIA組，男90例，女94例；年齡51～64(59.26±5.68)歲。對(duì)照組，男31名，女29名；年齡52～67(60.28±7.11)歲。兩組研究對(duì)象性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究所納入的研究對(duì)象均知情同意且簽署知情同意書(shū)，本研究獲得我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 隨訪 通過(guò)門(mén)診及電話對(duì)TIA病人進(jìn)行跟蹤隨訪，當(dāng)病人院外再次出現(xiàn)TIA或缺血性腦卒中時(shí)隨訪結(jié)束，記錄隨訪時(shí)間，其余病人均隨訪1年，其他原因如車禍及意外死亡的病人剔除。以院外再發(fā)生TIA或出現(xiàn)缺血性腦卒中定義為預(yù)后不良。

1.2.2 一般資料收集 收集所有研究對(duì)象的基本情況，如性別、年齡、收縮壓、舒張壓等。

1.2.3 ABCD3評(píng)分 所有TIA病人均于入院24 h內(nèi)進(jìn)行ABCD3量表評(píng)分，ABCD3量表評(píng)分主要包括年齡、血壓、臨床特征、癥狀持續(xù)時(shí)間、合并糖尿病、雙重TIA及影像學(xué)表現(xiàn)等維度，TIA病人得分0～3分、4～7分和8～13分分別定義為低危、中危和高危[3]。

1.2.4 血清CD147和hs-CRP表達(dá)水平的檢測(cè) 抽取研究對(duì)象空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL，離心后保存血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒檢測(cè)研究對(duì)象血清CD147表達(dá)水平，所有操作步驟均按照試劑盒中說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。試劑盒購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司(貨號(hào)：JLC9335)。hs-CRP水平由我院檢驗(yàn)科采用免疫比濁法檢測(cè)。

1.2.5 血清生化免疫指標(biāo)的檢測(cè) 于清晨抽取研究對(duì)象空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL，檢測(cè)研究對(duì)象總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸(uric acid，UA)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 TIA組和對(duì)照組年齡、性別、舒張壓、HDL-C、UA比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，TIA組收縮壓、TC、TG、LDL-C、Hcy、hs-CRP和CD147水平較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。TIA組入院時(shí)根據(jù)ABCD3評(píng)分分為低危組(ABCD3量表評(píng)分≤3分，78例)和中高危組(ABCD3量表評(píng)分4～13分，106例)，與低危組比較，中高危組收縮壓、TC、LDL-C、Hcy、hs-CRP、CD147和ABCD3評(píng)分較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表1 TIA組、對(duì)照組臨床資料比較

表2 低危組與中高危組臨床資料比較

2.2 TIA病人血清CD147、hs-CRP表達(dá)水平與ABCD3評(píng)分、生化指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TIA病人血清CD147與TG(r=0.453，P=0.003)、TC(r=0.447，P=0.005)、LDL-C(r=0.634，P<0.001)和ABCD3評(píng)分(r=0.468，P=0.001)呈正相關(guān)；TIA病人血清hs-CRP與LDL-C(r=0.338，P<0.001)和ABCD3評(píng)分(r=0.431，P=0.002)呈正相關(guān)。

2.3 TIA病人ABCD3評(píng)分的危險(xiǎn)因素分析 以ABCD3評(píng)分為因變量(低危=0，中高危=1)，LDL-C、CD147、hs-CRP 等生化指標(biāo)為自變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，LDL-C(OR=4.221)、CD147(OR=5.548)和hs-CRP(OR=1.353)是TIA病人ABCD3評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表3。

表3 Logistic回歸分析TIA病人ABCD3評(píng)分的危險(xiǎn)因素分析

2.4 不同預(yù)后TIA病人CD147及hs-CRP表達(dá)水平比較 對(duì)184例病人進(jìn)行隨訪，低危組院外復(fù)發(fā)TIA 7例(8.97%)，出現(xiàn)缺血性腦卒中9例(11.54%)，總TIA或缺血性腦卒中發(fā)生率為20.51%；中高危組院外復(fù)發(fā)TIA 15例(14.15%)，出現(xiàn)缺血性腦卒中23例(21.70%)，總TIA或缺血性腦卒中發(fā)生率為35.85%。與低危組比較，中高危組預(yù)后不良發(fā)生率明顯升高(χ2=5.097，P=0.024)。對(duì)184例病人進(jìn)行隨訪，其中預(yù)后不良54例，預(yù)后良好130例。預(yù)后良好組CD147及hs-CRP水平分別為(7.15±3.02)μg/L和(17.45±2.38)mg/L，預(yù)后不良組CD147及hs-CRP水平分別為(10.36±2.57)μg/L和(23.63±4.26)mg/L，與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組CD147及hs-CRP水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-7.312，P<0.001；t=-10.020，P<0.001)。

2.5 CD147和hs-CRP單獨(dú)及聯(lián)合診斷TIA病人預(yù)后不良的ROC曲線 以54例預(yù)后不良的TIA病人血清CD147和hs-CRP水平為因變量，以所有TIA病人血清CD147和hs-CRP表達(dá)水平為自變量，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，CD147診斷TIA病人預(yù)后不良的曲線下面積(AUC)為 0.903，當(dāng)取最佳截?cái)嘀禐?.65 μg/L時(shí)，診斷敏感度和特異度分別為90.5%和79.7%；hs-CRP診斷TIA病人預(yù)后不良的AUC為0.840，當(dāng)取最佳截?cái)嘀禐?2.87 mg/L時(shí)，診斷敏感度和特異度分別為 84.1%和74.7%；CD147聯(lián)合hs-CRP診斷TIA病人預(yù)后不良的AUC為0.943，診斷敏感度和特異度分別為94.9%和92.4%，提示CD147聯(lián)合hs-CRP診斷TIA病人預(yù)后不良具有最高的診斷效能。詳見(jiàn)表4和圖1。

圖1 CD147、hs-CRP單項(xiàng)及聯(lián)合診斷TIA病人預(yù)后不良的ROC曲線

表4 CD147、hs-CRP單項(xiàng)及聯(lián)合診斷TIA病人預(yù)后不良的臨床效能

3 討 論

TIA屬于神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的一種短暫性、突發(fā)性、可逆性神經(jīng)功能障礙，因其癥狀輕及持續(xù)時(shí)間短，病人往往可自行恢復(fù)，然而，部分TIA病人可再次出現(xiàn)TIA及缺血性腦卒中。流行病學(xué)研究證實(shí)，TIA病人1年內(nèi)缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在5%～6%[7]，目前TIA作為缺血性腦卒中的一種先兆或預(yù)警信號(hào)已經(jīng)成為共識(shí)，及時(shí)且有效地評(píng)估TIA病人再次出現(xiàn)TIA或缺血性腦卒中對(duì)提高病人的預(yù)后尤其重要。ABCD3量表評(píng)分對(duì)評(píng)估TIA病人出現(xiàn)缺血性腦卒中具有一定臨床價(jià)值，但因操作過(guò)程復(fù)雜而難以在臨床上普及[3]。影像學(xué)檢查如磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影等可直接觀察TIA病人的腦血管病變情況，對(duì)TIA病人是否出現(xiàn)缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)效果較好[8]，但存在檢測(cè)費(fèi)用較高難以推廣使用的問(wèn)題。因此，積極尋找敏感度和特異度均較高TIA病人預(yù)后標(biāo)志物成為近年來(lái)臨床研究的重點(diǎn)。缺血性腦卒中的病理基礎(chǔ)為血管內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化形成，CD147是細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的泡沫細(xì)胞表達(dá)的CD147可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶-6(MMP-6)的表達(dá)，而基質(zhì)金屬蛋白酶可通過(guò)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖及加速細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展、新內(nèi)膜形成及斑塊破裂中發(fā)揮重要作用[9]。CD147屬于親環(huán)素A(cyclophilin A，CyPA)的特異性受體，CD147和CyPA形成復(fù)合物后在巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用下，通過(guò)激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶 1/2(ERK1/2)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)途徑促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的釋放，MMP-9與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)[10]；另一方面，SP-8356作為一種新型抗粥樣斑塊制劑，主要通過(guò)抑制CD147-CyPA的相互作用而減少M(fèi)MP-9的激活[11]，同時(shí)抑制斑塊周圍巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)并增加纖維帽厚度，對(duì)減少動(dòng)脈粥樣硬化的形成和增加斑塊穩(wěn)定性作用明顯[11]。此外，臨床研究證實(shí)，腦梗死病人血清中CD147表達(dá)水平明顯升高，且與斑塊穩(wěn)定病人比較，斑塊不穩(wěn)定病人血清CD147表達(dá)水平進(jìn)一步升高[12]。而郭文城等[13]研究發(fā)現(xiàn)血清CD147高表達(dá)與頸動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)出血有關(guān)，當(dāng)使用他汀類藥物治療后血清CD147表達(dá)水平明顯降低。本研究結(jié)果顯示，TIA病人血清CD147和hs-CRP表達(dá)水平均明顯升高，且中高危組CD147和hs-CRP表達(dá)水平明顯高于低危組，本研究結(jié)果與王曉龍等[14]研究結(jié)論基本相一致，提示CD147和hs-CRP可能與TIA病人發(fā)生缺血性腦卒中有關(guān)。血脂水平異常，尤其是LDL-C水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展有關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，血清中CD147和hs-CRP表達(dá)水平均與LDL-C呈正相性，說(shuō)明CD147和hs-CRP可能在一定程度上與動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制有關(guān)。本研究分析了TIA病人ADCD3量表評(píng)分的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIA病人血清CD147和hs-CRP表達(dá)水平均是ABCD3量表評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也進(jìn)一步證實(shí)CD147和hs-CRP與TIA病人預(yù)后不良有關(guān)。

本研究對(duì)低危組和中高危組TIA病人進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，中高危組TIA病人出現(xiàn)預(yù)后不良的例數(shù)明顯增加，預(yù)后不良組血清CD147和hs-CRP表達(dá)水平明顯升高，繪制ROC曲線證實(shí)，CD147和hs-CRP預(yù)測(cè)TIA病人預(yù)后不良的效能較高，AUC均大于0.80，且診斷敏感度和特異度均較高，提示兩種指標(biāo)有望成為預(yù)測(cè)TIA病人出現(xiàn)預(yù)后不良的新指標(biāo)，且CD147聯(lián)合hs-CRP預(yù)測(cè)的價(jià)值更高。因此，通過(guò)檢測(cè)TIA病人血清CD147和hs-CRP水平，有助于準(zhǔn)確評(píng)估TIA病人再次發(fā)生TIA和(或)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究證實(shí)TIA病人血清CD147和hs-CRP表達(dá)水平明顯升高，且與TIA病人的不良預(yù)后有關(guān)，血清CD147和hs-CRP可作為T(mén)IA病人TIA再次發(fā)作及發(fā)生缺血性腦卒中的血清學(xué)標(biāo)志物。但本研究也存在不足之處，例如樣本量較小、隨訪時(shí)間較短等，仍需要更大樣本量和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的臨床研究來(lái)證實(shí)。