張佳佳，朱曉東，陳紅霞

血管性癡呆(vascular cognitive impairment，VCI)是由各種血管因素引起的從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一類綜合征[1]，血管性癡呆的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是癡呆的第2位病因[2]。在65歲以上的老年人群中，輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)的總體患病率為20.8%，而在腦血管病和血管危險(xiǎn)因素所致的輕度認(rèn)知功能障礙病人中MCI病人所占比重高達(dá)42.0%[3]。早期干預(yù)治療是改善病人認(rèn)知功能的有效手段，做好二級(jí)預(yù)防，防止梗死再發(fā)，可以有效防止其進(jìn)一步發(fā)展為癡呆[4]。當(dāng)前血管性癡呆的治療方法并不多，且治療效果非常有限，目前臨床上常以鈣離子拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、腦細(xì)胞代謝和血液循環(huán)改善劑、自由基消除劑、抗氧化劑、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑等藥物輔助治療血管性癡呆[5]，其中尼莫地平作為神經(jīng)元保護(hù)劑，在腦血管疾病的輔助治療方面較為常用[6-8]。近年來，中醫(yī)藥在改善病人認(rèn)知功能和日常生活能力方面都表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，這主要基于中醫(yī)藥在應(yīng)對(duì)復(fù)雜疾病方面的長(zhǎng)期實(shí)踐積累以及天然藥物低毒副作用的優(yōu)勢(shì)[9-12]。海馬益智散是烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院腦血管病專家楊椿年主任醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)方，該方在治療血管性癡呆方面表現(xiàn)出良好的療效，前期實(shí)驗(yàn)研究表明，海馬益智散具有抗氧化應(yīng)激，提高記憶力的作用[13]。本研究通過隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究方法，進(jìn)一步評(píng)估海馬益智散治療血管性癡呆的有效性及安全性，同時(shí)也為臨床治療和中醫(yī)藥開發(fā)應(yīng)用等方面提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2016年3月—2017年3月在烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院腦病科確診為血管性癡呆病人120例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組與對(duì)照組，每組60 例。隨機(jī)方法與盲法的實(shí)施：通過 SAS 9.2 軟件生成隨機(jī)數(shù)字并產(chǎn)生隨機(jī)分配結(jié)果，病人按照1∶1 的比例隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組，由研究課題組指定專人負(fù)責(zé)管理，結(jié)果交由臨床醫(yī)生獨(dú)立執(zhí)行。盲法編碼在隨機(jī)化操作后制作，此過程由專人操作，其受試者順序號(hào)及對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)字和分組結(jié)果(即受試者分配到A組或 B 組)即為一級(jí)盲底，再將 A、B 兩組用藥編盲，此即為二級(jí)盲底(即 A組、B 組中哪一組使用中藥或安慰劑)，并依順序隨機(jī)編制每位受試者的治療編號(hào)，所有操作過程記錄并妥善保存在密封的信封中，由非研究人員保管。本研究方案通過烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1995年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的腦卒中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及2006《中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)》所擬定血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①不符合老年性癡呆標(biāo)準(zhǔn)；②認(rèn)知損害被認(rèn)為是血管性，有突然起病、階梯樣病程、斑片狀認(rèn)知損害的證據(jù)；③有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)、局灶體征和影像學(xué)證據(jù)；④主訴記憶障礙，且有知情者證實(shí)；⑤生活和社會(huì)功能降低，日常生活能力量表(ADL)評(píng)分<26分(20項(xiàng)版本)。

1.3 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過畫鐘試驗(yàn)(Clock Drawing Test，CDT)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定為輕度者；②行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)估，文盲<17分，小學(xué)<20分，中學(xué)及以上<24分；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)障礙；②其他神經(jīng)系統(tǒng)損害所致的癡呆(如阿爾茨海默病)；③全身性疾病所致的癡呆；④精神障礙(如抑郁癥)；⑤嚴(yán)重心、腎功能不全，消化性潰瘍活動(dòng)期；⑥活動(dòng)性癲癇；⑦未按規(guī)定用藥，資料不全等影響療效或安全性判斷者；⑧正參加其他臨床試驗(yàn)的病人；⑨研究人員認(rèn)為不適合臨床試驗(yàn)者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)和脫落處理 剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入的病例；②納入后未曾用藥的病例；③因病情需要轉(zhuǎn)科治療不能完成研究者；④在觀察過程中因其他疾病轉(zhuǎn)院，不能完成療程者；⑤發(fā)生嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，不能繼續(xù)接受臨床研究而中止者。脫落處理：填寫臨床觀察表，對(duì)已完成的項(xiàng)目評(píng)估、分析脫落病例終止研究的主要原因。

1.5 治療方法 兩組病人均遵醫(yī)囑進(jìn)行常規(guī)治療，包括：①穩(wěn)定血壓、血糖，控制感染，維持水電解質(zhì)平衡及對(duì)癥支持治療，腦卒中的其他基礎(chǔ)治療；②改善認(rèn)知功能的治療(口服尼莫地平片，每次30 mg，每日3次)；③定期進(jìn)行健康教育活動(dòng)，對(duì)受試者的行為和生活方式進(jìn)行干預(yù)；④積極干預(yù)腦卒中的其他危險(xiǎn)因素，如指導(dǎo)病人控制低鹽，低脂飲食，戒煙，控制體重和飲酒。

觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用海馬益智散(由海馬、益智仁、肉蓯蓉、遠(yuǎn)志、菖蒲等組成，由烏魯木齊市中醫(yī)院制劑室生產(chǎn))進(jìn)行治療，為減少胃腸道刺激采用散劑罐裝膠囊的形式。服用方法：口服，每次3粒，每日3次，療程為3個(gè)月。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安慰劑，采用淀粉罐裝膠囊的形式。研究期間禁止同時(shí)服用其他治療心腦血管疾病的中藥制劑。治療時(shí)間為12周。

1.6 觀察指標(biāo) 入選病人需在清醒、安靜的狀態(tài)下，由專業(yè)人員按照相關(guān)操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。

1.6.1 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評(píng)分 記錄MoCA單項(xiàng)得分和總分。包括空間執(zhí)行能力、記憶、命名、注意、語(yǔ)言流暢、延遲記憶、抽象思維、定向力，總分 30 分，分值越高則認(rèn)知功能越好。評(píng)分時(shí)還需參照文化程度，受教育年限小于12 年者在得分的基礎(chǔ)上加1分，以矯正教育程度偏差。

1.6.2 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(Minimum Mental State Examination，MMSE)評(píng)分 MMSE包括注意力、記憶力、定向力、計(jì)算力、回憶和語(yǔ)言能力 5 個(gè)方向，30 個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)1 分，總分30 分。量表分值與認(rèn)知能力呈正相關(guān)。

1.6.3 日常生活活動(dòng)能力量表(Activities of Daily Living Scale，ADL) 采用ADL評(píng)定日常生活能力的改善狀況。

1.7 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，通過兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分量表(TCM symptom scale，TCMSS)減分率評(píng)價(jià)病人中醫(yī)癥狀改善情況。痊愈：治療后癥狀消除或基本消除，減分率>75%；顯效：治療后癥狀有明顯改善，減分率為51%～75%；有效：治療后癥狀有所改善，減分率為25%～50%；無效：治療后癥狀沒有改善，減分率<25%。

1.8 藥物安全性評(píng)價(jià) 觀察并詢問病人服藥期間的常見不良反應(yīng)，包括：過敏、惡心嘔吐、頭痛、頭暈和失眠等，實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)肝、腎功能和血液常規(guī)指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組治療前后MoCA、MMSE、ADL和TCMSS評(píng)分比較 治療前，兩組MoCA、MMSE、ADL和TCMSS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MoCA、ADL、MMSE評(píng)分較治療前升高(P<0.05)，而TCMSS評(píng)分較治療前下降(P<0.05)；觀察組 MoCA、MMSE、ADL評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，TCMSS評(píng)分低于對(duì)照組P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組MoCA、MMSE、ADL和TCMSS評(píng)分比較 單位：分

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療期間，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組有1例病人出現(xiàn)惡心嘔吐，但不能確認(rèn)是否與使用海馬益智散有關(guān)。

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，我國(guó)腦卒中的患病率約為1.11%，年發(fā)病率約為0.25%，病死率約為0.11%，腦卒中已成為我國(guó)首位致死性疾病，而腦卒中等腦血管疾病常常會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的發(fā)生，血管性認(rèn)知障礙已成為癡呆的第二大病因[3]。但血管性癡呆具有可逆性，臨床早期干預(yù)治療能有效防止血管性癡呆的發(fā)生，特別是早期輕度認(rèn)知功能損傷時(shí)，做好預(yù)防，防止梗死復(fù)發(fā)，能夠有效減緩認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。在識(shí)別血管性癡呆方面，MMSE量表因其簡(jiǎn)單易行，是識(shí)別和診斷血管性癡呆的重要手段[14]，而MoCA 量表因其具有高敏感度、特異度及易于臨床操作的特點(diǎn)，常作為發(fā)現(xiàn)早期血管性癡呆病人的篩查工具[15]。此外，ADL和TCMSS量表也常作為認(rèn)知功能損害病人的評(píng)價(jià)工具[16-17]。因此，本研究采用上述量表作為血管性癡呆病人的評(píng)價(jià)。

海馬益智散秉承中醫(yī)藥整體觀念，以取象比類思想指導(dǎo)，以海馬、益智仁、肉蓯蓉、遠(yuǎn)志、菖蒲等藥組方，具有補(bǔ)腎填髓、祛瘀開竅之功效。方中海馬補(bǔ)腎壯陽(yáng)、填精益髓，益智仁增智安神、暖腎固精，兩藥合用可使腎之陽(yáng)氣得充，髓海之神靈得養(yǎng)，脾之氣血得補(bǔ)。肉蓯蓉補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血，鹿角霜益腎助陽(yáng)，龜板膠滋陰潛陽(yáng)、益腎健骨，使得陰陽(yáng)互補(bǔ)，溫而不熱，暖而不燥。郁金活血行氣、開竅寧神，川芎祛瘀活血通絡(luò)，兩藥合用使得氣機(jī)調(diào)達(dá)、血脈通暢，菖蒲醒神開竅益智，遠(yuǎn)志化痰開竅瀉濁，四味藥合用剛?cè)嵯酀?jì)，相得益彰。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，海馬益智散中海馬、肉蓯蓉、益智仁、遠(yuǎn)志和菖蒲等均具有改善記憶的作用[18-20]，從中西醫(yī)兩方面論證了海馬益智散改善認(rèn)知的作用。

本研究表明：海馬益智散治療血管性癡呆具有良好的臨床效果。但由于受到病例來源、時(shí)間和經(jīng)費(fèi)等客觀條件的限制，海馬益智散在改善腦卒中后輕度認(rèn)知功能的安全性和有效性評(píng)價(jià)研究方面還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，海馬益智散發(fā)揮作用的分子機(jī)制、藥物相互作用等還未明確，這些也有待進(jìn)一步研究。