侯維維，郭良敏，巫文麗

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中ST段水平不高于等電位線稱為非ST段抬高型ACS(non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)。NSTE-ACS是目前高發(fā)的心血管疾病，病人冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂引起血栓，冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)完全或不完全閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致心肌急性缺血或壞死是NSTE-ACS的主要病因[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)因能有效解除血管狹窄或堵塞、改善心肌的血流灌注，是目前治療NSTE-ACS的主要手術(shù)方式[2]，但PCI也會(huì)使血管內(nèi)皮受損，引發(fā)內(nèi)皮下基質(zhì)暴露在血液中，促使血小板的黏附與聚集，從而產(chǎn)生血栓，導(dǎo)致血管管腔再度狹窄[3]，介入治療之后仍有較高血栓再度形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此抗血小板聚集對(duì)于治療NSTE-ACS十分重要。根據(jù)ATLAS ACS-2TIMI 51項(xiàng)研究結(jié)果顯示，歐洲藥品局將口服利伐沙班推薦用于ACS急性期后抗凝治療，利伐沙班片作為臨床上經(jīng)典的口服抗凝藥，能通過對(duì)游離Xa因子和抑制凝血酶原復(fù)合物(PCC)的選擇性抑制，避免凝血酶的形成，從而達(dá)到抗凝目的[4]。李慶勇等[5]研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班聯(lián)合達(dá)比加群酯治療心房顫動(dòng)合并ACS病人能降低出血風(fēng)險(xiǎn)，縮短病人住院時(shí)間；張國(guó)福等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ACS病人發(fā)病4～14 d采用利伐沙班抗凝治療，能夠減少和預(yù)防再次缺血及出血。為避免合并基礎(chǔ)疾病、貧血、腎臟功能欠佳的病人出現(xiàn)嚴(yán)重出血，利伐沙班在臨床用藥時(shí)比較慎重，若用量太小又難以發(fā)揮藥效，因此單獨(dú)使用的效果不佳[7]。已有研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒具有抗炎、活血化瘀、阻止血小板聚集、有效緩解心肌缺血的作用[8]，同時(shí)穩(wěn)心顆粒中的三七還具有保肝的作用。本研究觀察穩(wěn)心顆粒聯(lián)合利伐沙班片治療NSTE-ACS的有效性及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月—2020年11月在我院就診的112例NSTE-ACS病人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[9]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)(冠狀動(dòng)脈雖嚴(yán)重狹窄但常常存在富含血小板性不完全阻礙，病人常有一過性或短暫ST段壓低或T波倒置、壓低或“偽正?；保部蔁o心電圖改變)；②年齡55～70歲；③病人知情同意并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙；②嚴(yán)重肝腎功能損害；③近1個(gè)月內(nèi)行外科手術(shù)、有消化道出血者；④患有精神疾病。將112例病人按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組56例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均進(jìn)行常規(guī)治療，包括給予阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療，阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090979)300 mg/d，分3次服用，3 d后改為100 mg/d；氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083)300 mg/d，3 d后改為75 mg/d。PCI治療后接受低分子肝素抗凝治療至少48 h，高危病人在48 h后繼續(xù)監(jiān)測(cè)全血凝固時(shí)間(ATC)，維持ACT在180～200 s。無β-受體阻滯劑禁忌證的病人，在發(fā)病后24 h內(nèi)常規(guī)口服β-受體阻滯劑，并長(zhǎng)期服用。對(duì)照組口服利伐沙班片(Bayer Pharma AG生產(chǎn)，進(jìn)國(guó)藥準(zhǔn)字J20180075，規(guī)格：每片10 mg)每次1片，每日1次，持續(xù)服用2周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服穩(wěn)心顆粒(山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950026，規(guī)格：每袋9 g)每次1袋，每日3次，持續(xù)服用2周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法 比較兩組治療前及治療2周后心功能、心力衰竭標(biāo)志物指標(biāo)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性指標(biāo)、炎性因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，并記錄兩組病人在治療期間的藥物不良反應(yīng)情況。

于治療前及治療2周后，通過超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)；兩組病人檢測(cè)前1 d 23：00之后禁水、禁食，次日08：00～09：00采集右手肘靜脈全血4 mL，3 000 r/min高速離心處理10 min，分離提取血清，保存在-80 ℃超低溫冰箱待測(cè)。心房利鈉肽(ANP)、心室腦鈉肽(BNP)采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)；腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)采用放射免疫法檢測(cè)；白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-1(IL-6)采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定；C反應(yīng)蛋白(CRP)水平采用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定；內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平采用全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑盒完成。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療后，兩組病人LVEF水平均較治療前明顯提高(P<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組病人LVEDD、LVESD水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

2.2 兩組治療前后心力衰竭標(biāo)志物指標(biāo)比較 治療后，兩組血漿ANP、BNP水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心力衰竭標(biāo)志物指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)(RAAS)活性指標(biāo)比較 治療后，觀察組PRA及AngⅡ水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后RAAS活性指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后炎性因子比較 治療后，兩組IL-1、IL-6、CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后炎性因子比較

2.5 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后，兩組ET-1水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組ET-1水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組NO水平較治療前明顯提高(P<0.05)，且觀察組NO水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.6 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療2周，兩組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

目前NSTE-ACS的治療主要分為兩方面：一方面，通過改善血流有效灌注，挽救受損心??；另一方面，干預(yù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊使其穩(wěn)定甚至消退[10]。因此，在PCI介入治療重建血運(yùn)并解除血管狹窄或堵塞之后，抗血小板聚集，避免血凝塊再次形成對(duì)于治療尤為重要?，F(xiàn)階段NSTE-ACS主要采用β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物等常規(guī)治療[11]，但治療周期長(zhǎng)，效果不明顯。利伐沙班作為Ⅹa因子抑制劑，能夠?qū)CC、游離Ⅹa因子進(jìn)行選擇性抑制，避免凝血酶原形成凝血酶，近年來逐步用于治療冠狀動(dòng)脈綜合征病人以達(dá)到抗凝目的[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與依諾肝素相比，利伐沙班可以更好地減少病人心絞痛發(fā)生頻率[13]。

穩(wěn)心顆粒主要由黨參、三七、琥珀、黃精、甘松組成，三七活血化瘀，黃精協(xié)同黨參生血養(yǎng)氣，琥珀散瘀利水，甘松疏肝解郁，全方具有改善心肌代謝的作用[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后LVEF、LVEDD、LVESD明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明利伐沙班片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒能明顯改善NSTE-ACS病人心功能。究其原因，血小板聚集現(xiàn)象早期表現(xiàn)為血小板黏附，纖維連接蛋白作為血小板黏附的主要蛋白受體，在血小板的黏附中發(fā)揮著重要的作用，初步推斷穩(wěn)心顆粒可通過降低纖維蛋白-纖維連接蛋白的含量而改善血小板的黏附與聚集。早期研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可明顯降低纖維連接蛋白含量[15]，三七可有效抑制星形細(xì)胞增殖，促進(jìn)原蛋白降解，可不同程度抑制纖維連接蛋白合成，減少血小板黏附[16]，進(jìn)而改善早期粥樣硬化，抑制血栓形成，提高心功能。郭偉偉等[17]發(fā)現(xiàn)三七能緩解冠心病大鼠心肌損傷。

ANP、BNP常用于預(yù)測(cè)ACS嚴(yán)重程度，是判斷心臟容量是否負(fù)荷過重、心肌功能是否健全的重要指標(biāo)。已有研究表明，隨著心房負(fù)荷增加，ANP表達(dá)量會(huì)對(duì)機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)變化迅速作出反應(yīng)，而BNP濃度在24 h達(dá)最高值，較心房負(fù)荷之前明顯上升[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ANP、BNP降低幅度明顯大于對(duì)照組，這表明利伐沙班片聯(lián)合穩(wěn)心顆?？捎行p輕NSTE-ACS病人心肌損傷程度，推測(cè)其原因：利伐沙班通過Ⅹa抑制因子能有效阻斷內(nèi)外凝血途徑、減少血栓形成，從而達(dá)到保護(hù)心肌的目的。穩(wěn)心顆粒中黨參富含多糖，能提升心肌糖原含量，使心肌葡萄糖得到充分利用，心肌能量代謝得到明顯改善[19]，減少其肌力負(fù)荷，從而對(duì)心肌缺血損傷恢復(fù)可產(chǎn)生積極影響，故而觀察組心力衰竭標(biāo)志物指標(biāo)改善更為明顯，與彭杰成等[20]研究結(jié)果一致。RAAS與冠狀動(dòng)脈硬化斑塊形成直接相關(guān)[21]，能激活各種信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、纖維增生、氧化應(yīng)激的過程，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO；促使心肌中收縮蛋白的合成；引起血管中平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而導(dǎo)致管腔變窄[22]。這一系列過程加劇ACS的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PRA及AngⅡ水平明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步說明利伐沙班片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒能明顯抑制RAAS活性。推測(cè)其原因，心肌重構(gòu)會(huì)加速PRA及AngⅡ的釋放。相關(guān)藥理研究顯示，甘松的主要成分是擷草酮和甘松酮，能有效抑制心肌細(xì)胞膜鈉通道電流、延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程、改善心律失常，進(jìn)而改善因心肌缺血而引發(fā)的心肌重構(gòu)[23]；黃精多糖能夠改善心肌損傷，減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)缺血心肌[24]。推測(cè)可能是穩(wěn)心顆粒中甘松、黃精、黨參等成分發(fā)揮改善作用。

ACS斑塊的發(fā)生情況與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)，IL-1是一種敏感特異的炎癥指標(biāo)，ASC病人體內(nèi)IL-1水平明顯高于正常人[25]，IL-6細(xì)胞因子參與炎癥免疫的過程，升高的IL-6會(huì)引起平滑肌細(xì)胞凋亡，造成動(dòng)脈硬化或形成血栓[26]，CRP可以與脂蛋白結(jié)合，使動(dòng)脈產(chǎn)生內(nèi)膜反應(yīng)，CRP水平升高會(huì)加劇動(dòng)脈粥樣硬化[27]。ACS發(fā)生過程中，各類炎性因子之間形成不同的調(diào)控機(jī)制，與ACS病情密切關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IL-1、IL-6、CRP水平明顯低于對(duì)照組，結(jié)果表明利伐沙班片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒能明顯抑制NSTE-ACS病人炎癥反應(yīng)。推測(cè)其原因，可能與穩(wěn)心顆粒中三七、黃精、黨參成分密切相關(guān)。三七富含的三七總皂苷活性成分可以抑制機(jī)體氧化應(yīng)激，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生；三七總皂苷能改善缺氧條件下對(duì)心肌細(xì)胞的破壞，產(chǎn)生明顯抗炎效果[28]；而黃精中黃精多糖可有效減少氧自由基的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，同樣可以抑制炎癥反應(yīng)[29]；黨參中多糖組分均具有一定的抗炎活性，通過抑制炎性介質(zhì)的合成，阻遏炎癥信號(hào)通路來減輕炎癥反應(yīng)[30]。

ET-1和NO可反映心血管內(nèi)皮功能[31-32]，其中ET-1對(duì)心血管功能的調(diào)節(jié)起重要的作用[33]，其含量過高會(huì)引起冠狀動(dòng)脈收縮，加速冠狀動(dòng)脈硬化；而NO可有效抑制血小板活性，避免其黏附在血管內(nèi)皮組織中。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后NO水平高于對(duì)照組，ET-1水平明顯低于對(duì)照組，因此，NSTE-ACS病人治療后血管內(nèi)皮功能得到明顯改善。推測(cè)其原因，三七總皂苷能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過表達(dá)，避免血管內(nèi)皮細(xì)胞過早凋亡，進(jìn)而削弱人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)。而黃精多糖具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功效[34]，能有效減少對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[35]。此外，治療2周內(nèi)，兩組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明利伐沙班片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒未見增加不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，利伐沙班片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療NSTE-ACS，可明顯減輕心肌損傷程度，抑制RAAS活性與炎癥反應(yīng)，改善其血管內(nèi)皮功能，安全性良好。但本研究指標(biāo)暫未進(jìn)行長(zhǎng)期檢測(cè)，選取樣本量較小，下一步需延長(zhǎng)觀察時(shí)間、擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究穩(wěn)心顆粒的相關(guān)作用機(jī)制。