張?jiān)聥龋瑥堅(jiān)圃?，韋紫君，曹孟欣

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是因腦部血液供應(yīng)突然障礙所導(dǎo)致的局限性腦組織缺血性壞死，是腦血管疾病中最常見的一種類型，約占全部腦卒中的80%[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)急性腦梗死的方式主要包括溶栓、抗血小板、他汀類藥物、腦保護(hù)、介入治療等[2]，但急性腦梗死的致殘率、致死率及復(fù)發(fā)率依然很高，且長期應(yīng)用西藥具有一定的毒副作用，嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量和生活質(zhì)量。急性腦梗死歸屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)認(rèn)為，中風(fēng)屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其發(fā)病之本為肝腎陰虛，致病之標(biāo)為風(fēng)、火、痰、瘀，主要病機(jī)為氣血失調(diào)，因臟腑功能失和、氣血逆亂、肝陽暴張、痰濁瘀血阻滯腦絡(luò)所致[3]。養(yǎng)血清腦顆粒具有養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)的功效，總體符合中風(fēng)的病機(jī)特點(diǎn)。研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒治療腦梗死療效顯著，具有改善血液流變學(xué)指標(biāo)、改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)等作用[4-6]。本研究通過系統(tǒng)評價(jià)養(yǎng)血清腦顆粒治療急性腦梗死的臨床隨機(jī)對照研究，以期為急性腦梗死的臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、重慶維普數(shù)據(jù)庫(VIP)等數(shù)據(jù)庫，搜集養(yǎng)血清腦顆粒治療急性腦梗死的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，檢索時(shí)限為建庫至2020年9月。采用主題詞方法檢索，中文檢索詞包括“養(yǎng)血清腦顆?！薄凹毙阅X梗死”“急性缺血性腦卒中”“急性中風(fēng)”“急性缺血性中風(fēng)”“臨床觀察”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”；英文檢索詞包括“Yangxue Qingnao Granule”“acute cerebral infarction”“acute ischemic stroke” “acute stroke”“acute ischemic stroke”“clinical observation”“randomized controlled trial”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 養(yǎng)血清腦顆粒治療急性腦梗死的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.2 研究對象 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]中急性腦梗死的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、地域、合并疾病等不限。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組采用指南推薦的常規(guī)治療或加用某種西藥治療；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效；②神經(jīng)功能缺損評分[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分]；③日常生活活動(dòng)能力[Barthel 指數(shù)(BI)]；④血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原)；⑤不良反應(yīng)或不良事件。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；偽隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)；診斷不明確、研究設(shè)計(jì)不合理；干預(yù)措施中存在其他中藥湯劑、中成藥、針灸等中醫(yī)治療手段；不包括結(jié)局指標(biāo)中的任意1種等。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 2名研究員嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，初步篩選后通過閱讀全文后再次進(jìn)行評估，并交叉核對。當(dāng)對某文獻(xiàn)發(fā)生分歧時(shí)，則由第3方仲裁決定，最終對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取。

1.5 質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane評價(jià)手冊標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，質(zhì)量評價(jià)的判定分3個(gè)等級：低風(fēng)險(xiǎn)(low risk)、高風(fēng)險(xiǎn)(high risk)、不清楚(unclear risk)，根據(jù)隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚來源相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行評定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析。二分類變量以相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)表示，連續(xù)性變量以均數(shù)差(mean difference，MD)表示，兩者均以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。若異質(zhì)性較小(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型分析；若異質(zhì)性較大(P≤0.1，I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用亞組分析或敏感性分析。某一結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇，則采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。采用TSA 0.9.5.10 Beta軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析(TSA)。

為進(jìn)一步解決民用建筑地基和樁基礎(chǔ)施工技術(shù)中存在的各種問題，加強(qiáng)對施工技術(shù)的規(guī)范非常重要。在規(guī)范施工技術(shù)的過程中，應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)的規(guī)范進(jìn)行施工。同時(shí)，還應(yīng)充分掌握相應(yīng)的操作規(guī)程，以便在實(shí)際施工中，按照操作規(guī)范熟練施工，減少因施工工藝出現(xiàn)的質(zhì)量問題，并提高施工效率。為此，可通過制定適宜的管理制度等方式，規(guī)范施工操作技術(shù)。例如，在了解地基和樁基施工技術(shù)的控制要點(diǎn)后，可建立與施工要求相符的管理機(jī)制，如責(zé)權(quán)機(jī)制、獎(jiǎng)懲機(jī)制的建立和完善等。最后，對相關(guān)人員進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)，以促使其更好地掌握操作技術(shù)規(guī)范，進(jìn)而在實(shí)際作業(yè)中，嚴(yán)格依據(jù)操作規(guī)范進(jìn)行操作，以保障施工技術(shù)的水平。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得213篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入 NoteExpress 3.2.0軟件，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得148篇文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后剩余45篇，通過進(jìn)一步通讀全文、排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入11項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。檢索流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入11篇文獻(xiàn)[8-18]，總樣本量1 180例，其中試驗(yàn)組591例，對照組589例。所有納入文獻(xiàn)的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表 1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入的文獻(xiàn)采用 Cochrane評價(jià)手冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，共納入11篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，其中4項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表法分組[9-10，14-15]，其余7項(xiàng)均提及采用隨機(jī)方法分組而未描述具體方法。納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、對受試者和結(jié)果評價(jià)者的施盲情況，所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)保留完整，納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見表 2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖 2。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 11項(xiàng)研究[8-18]均報(bào)道了臨床療效，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.29，I2=16%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，P<0.000 01]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥在改善病人臨床癥狀方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見圖3。漏斗圖顯示不完全對稱，說明存在發(fā)表偏倚的可能性。詳見圖4。

圖3 兩組臨床療效比較的Meta分析

圖4 臨床療效漏斗圖

2.4.2 NIHSS評分 6項(xiàng)研究[8-10，13，15-16]報(bào)道了NIHSS評分，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.51，95%CI(-6.55，-2.46)，P<0.000 1]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥在改善急性腦梗死病人NIHSS評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖5。

圖5 兩組治療后NIHSS評分比較的Meta分析

2.4.3 BI評分 5項(xiàng)研究[8，10，13，15-16]報(bào)道了BI評分，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后BI評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=11.97，95%CI(8.33，15.60)，P<0.000 01]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥在提高急性腦梗死病人BI評分方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖6。

圖6 兩組治療后BI評分比較的Meta分析

2.4.4.1 血漿黏度 6項(xiàng)研究[8-9，13-16]報(bào)道了血漿黏度，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后血漿黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.45，95%CI(-0.74，-0.17)，P=0.002]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥在降低急性腦梗死病人血漿黏度方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖7。

圖7 兩組治療后血漿黏度比較的Meta分析

2.4.4.2 全血高切黏度 4項(xiàng)研究[8，13-14，16]報(bào)道了全血高切黏度，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=93%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后全血高切黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.14，95%CI(-1.60，-0.68)，P<0.000 01]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥在降低急性腦梗死病人全血高切黏度方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖8。

圖8 兩組治療后全血高切黏度比較的Meta分析

2.4.4.3 全血低切黏度 4項(xiàng)研究[8，13-14，16]報(bào)道了全血低切黏度，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療后全血低切黏度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.26，95%CI(-3.32，0.80)，P=0.23]。詳見圖9。

圖9 兩組治療后全血低切黏度比較的Meta分析

2.4.4.4 纖維蛋白原 4項(xiàng)研究[9-10，13-14]報(bào)道了纖維蛋白原，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在高度異質(zhì)性(P=0.000 2，I2=85%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后纖維蛋白原水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.65，95%CI(-0.99，-0.32)，P=0.000 1]，表明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥在降低急性腦梗死病人纖維蛋白原方面優(yōu)于常規(guī)西藥。詳見圖10。

圖10 兩組治療后纖維蛋白原水平比較的Meta分析

2.4.5 不良反應(yīng) 6項(xiàng)研究[8-9，11，14，17-18]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中1項(xiàng)研究中試驗(yàn)組出現(xiàn)惡心、嘔吐1例，胃腸道出血1例，對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，胃腸道出血1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他5項(xiàng)研究均報(bào)道未發(fā)生不良反應(yīng)，說明養(yǎng)血清腦顆粒不良反應(yīng)少，安全性較好。

2.5 敏感性分析 Meta分析結(jié)果顯示，各研究組間NIHSS評分、BI評分、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原均具有高度異質(zhì)性，對上述結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)后再次分析，未找到異質(zhì)性來源，考慮與服藥療程、合并病或病人常規(guī)用藥差異等因素有關(guān)。對所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明整體結(jié)果敏感性較低，具有一定可信性。

2.6 試驗(yàn)序貫分析 對臨床療效總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，11項(xiàng)研究報(bào)道了臨床療效總有效率，Ⅰ類錯(cuò)誤定義為5%，信息軸設(shè)定為累積樣本量，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能為80%，以樣本量為期望信息值(RIS)。結(jié)果顯示：累計(jì)Z值穿過傳統(tǒng)界值但未超過試驗(yàn)序貫分析界值，提示需要更多的試驗(yàn)來確認(rèn)療效，詳見圖11。懲罰后的曲線超過了傳統(tǒng)界值Z=1.96，提示Meta分析可能顯示假陽性結(jié)果。詳見圖12。

圖11 總有效率的試驗(yàn)序貫分析

圖12 懲罰統(tǒng)計(jì)量分析

3 討 論

急性腦梗死發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要表現(xiàn)為血液流變學(xué)異常，血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致局部血栓形成、腦血管堵塞，引起局部腦組織缺血缺氧甚至壞死，神經(jīng)功能受損等[19-20]。因此，盡早開通閉塞血管，降低血液黏度，恢復(fù)缺血區(qū)血流灌注，加速神經(jīng)功能恢復(fù)是目前治療急性腦梗死的關(guān)鍵[21]。中醫(yī)認(rèn)為，中風(fēng)病的發(fā)生多在內(nèi)傷積損的基礎(chǔ)上，因飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度等引起氣血逆亂，肝陽暴張，痰瘀阻滯經(jīng)絡(luò)所致[22]，故臨證多以益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)為主。養(yǎng)血清腦顆粒是多種中藥所組成的中藥顆粒制劑，其功效是養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)，可有效針對中風(fēng)的病機(jī)特點(diǎn)進(jìn)行論治。藥理研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒以酚酸類、蒽醌類、苯酞內(nèi)酯類等為主要成分，具有抗炎、抗動(dòng)脈硬化、調(diào)脂、抗腦缺血、保護(hù)神經(jīng)元等作用[23]。基礎(chǔ)研究表明，養(yǎng)血清腦顆?？赏ㄟ^促進(jìn)堿性成纖維生長因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)以發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用，并可縮小腦梗死體積，促進(jìn)損傷后神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化等[24-25]。因此，進(jìn)一步評價(jià)養(yǎng)血清腦顆粒對急性腦梗死病人臨床效果的影響，可擴(kuò)大養(yǎng)血清腦顆粒的適用范圍，并在補(bǔ)充單純西藥治療的不足，減少并發(fā)癥，改善病人的遠(yuǎn)期預(yù)后等方面發(fā)揮著重要作用。

本Meta分析結(jié)果顯示，養(yǎng)血清腦顆粒治療急性腦梗死有效，可改善神經(jīng)功能缺損評分，提高日常生活活動(dòng)能力，降低血漿黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原水平，安全性較好，但在降低全血低切黏度方面的作用與常規(guī)西藥相當(dāng)，考慮與以下幾種因素有關(guān)：①養(yǎng)血清腦顆粒在降低急性腦梗死病人全血低切黏度方面的作用與常規(guī)西藥無明顯差異；②納入的文獻(xiàn)過少，樣本量不足，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)誤差；③納入的文獻(xiàn)質(zhì)量過低，影響研究結(jié)果；④病人個(gè)體差異因素(如合并癥、合并用藥不同)等。試驗(yàn)序貫分析顯示，傳統(tǒng)Meta分析可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果，考慮與納入研究數(shù)量少、樣本量不足有關(guān)，因此，需要更多的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效。

本研究具有以下局限性：①納入的文獻(xiàn)雖說明采用隨機(jī)方法，但只有4項(xiàng)研究說明采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究均未說明具體隨機(jī)方法，均未說明分配隱藏、盲法的設(shè)計(jì)及實(shí)施方法；②納入的文獻(xiàn)未提及樣本量的估算，未記錄常規(guī)西藥的具體使用情況，未對病人進(jìn)行長期的隨訪；③納入的文獻(xiàn)均為單中心，樣本量較??；④納入文獻(xiàn)的數(shù)量少，文獻(xiàn)質(zhì)量相對較低。因此，今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)盡可能地完善方法學(xué)設(shè)計(jì)，明確具體的實(shí)施步驟，保證結(jié)果的完整性，同時(shí)盡可能開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，增強(qiáng)研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。

綜上所述，養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死，可提高臨床療效，改善神經(jīng)功能缺損評分，提高日常生活活動(dòng)能力評分，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，且安全性較好。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量有限，降低了總體證據(jù)力度，故仍需開展高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效及安全性，以期為臨床提供更可靠的用藥依據(jù)。