張夢楚，趙倩倩，解天驍，郭睿，王憶勤，燕海霞

上海中醫(yī)藥大學(xué)上海市健康辨識與評估重點實驗室，上海 201203

高血壓是心血管疾病事件公認的危險因素，患者左室工作負荷長期增加可引起左心室肥厚（LVH）、左心房擴大、心律失常等。脈診是辨證論治的重要依據(jù)，在臨床診病中發(fā)揮重要作用。中醫(yī)辨證治療高血壓，在緩解臨床癥狀、減緩靶器官損害進程方面有獨特優(yōu)勢。脈為血府，為氣血運行之所。當(dāng)心臟搏動時，血液得以推動而形成脈搏。心臟有節(jié)律地收縮和舒張時，射入主動脈的血液形成脈搏波，并沿動脈系統(tǒng)傳播。因此，通過脈象信息評估血管及心臟狀態(tài)，分析脈圖特征獲得高血壓病程發(fā)展變化過程信息成為可能?，F(xiàn)代脈學(xué)研究顯示，脈管搏動是由心臟射血活動引起的血液和血管壁的振蕩，這種振蕩受到波的離散、血液和管壁黏滯性的阻尼作用、外周反射波的迭加、動脈管壁彈性模量等因素的影響。脈象變化與心肌健損、收縮力強弱、傳導(dǎo)功能狀態(tài)等有關(guān)；與心臟搏動的速率、節(jié)律、每搏輸出量、有效循環(huán)血容量、血液成分、血凝狀況、血液流速流態(tài)等有關(guān)；與脈管的粗細、彈性，血管壁內(nèi)外的阻力等有關(guān)。LVH是高血壓常見的靶器官損害，是冠心病、心律失常等心血管不良事件的獨立危險因素，早期發(fā)現(xiàn)高血壓患者心室血流動力學(xué)異常，并采取干預(yù)措施，可減輕心臟及其他靶器官損傷。本研究分析原發(fā)性高血壓患者脈圖參數(shù)與LVH的相關(guān)性，探討與原發(fā)性高血壓伴LVH風(fēng)險相關(guān)的脈圖參數(shù)，并構(gòu)建列線圖模型，為高血壓心臟損害的早期預(yù)警、治療提供中醫(yī)診斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020年7月－2021年5月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的原發(fā)性高血壓患者206例，其中男性87例，女性119例。分為原發(fā)性高血壓無LVH組（以下簡稱“無LVH組”）123 例，原發(fā)性高血壓伴LVH 組（以下簡稱“LVH組”）83例。本研究嚴格遵循倫理道德準則。

1.2 診斷標準

1.2.1 高血壓

依據(jù)《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》：未服用降壓藥物情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg者；既往有高血壓史，目前正服用降壓藥，血壓低于140/90 mmHg者。

1.2.2 左心室肥厚

參照2013ESH/ESC高血壓管理指南、2015中國臺灣地區(qū)高血壓管理指南及2014日本高血壓指南推薦診斷LVH 的標準：左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）≥115 g/m（男性）、≥95 g/m（女性）以《臨床心血管病學(xué)》為依據(jù)，將室間隔及左室后壁舒張末期厚度≥12 mm作為診斷LVH的補充指標。

1.3 納入標準

①年齡22～85歲；②符合上述診斷標準；③患者自愿參加本研究并簽訂知情同意書。

1.4 排除標準

①繼發(fā)性高血壓；②伴肥厚型心肌病、心臟淀粉樣變性等所致的LVH；③伴先天性心臟病、瓣膜病、肺源性心臟病、心包積液及胸腔積液；④伴嚴重肝、腎功能異常；⑤妊娠、精神病、惡性腫瘤、癡呆或精神障礙；⑥臨床采集資料不全。

1.5 方法

1.5.1 臨床資料

參考《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》，納入高血壓常見危險因素。收集患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。錄入住院期間的血生化指標（包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清尿酸、血清肌酐、尿素、胱抑素C、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、血清鉀、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、白蛋白、尿微量白蛋白），超聲心動圖指標包括左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、舒張末期間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）。

根據(jù)Devereux校正計算LVMI，LVMI（g/m）＝LVM（g）÷體表面積（m）。目前公認用于LVM的計算方法是M型超聲的立方體法。LVM（g）＝0.8×1.04×[（LVEDD＋IVST＋LVPWT）－LVEDD]＋0.6；體表面積（m）＝0.005 7×身高（cm）＋0.012 1× 體 質(zhì)量 （kg）＋0.088 2（男性）；體表面積（m）＝0.007 3×身高（cm）＋0.0127×體質(zhì)量（kg）－0.2106（女性）。

1.5.2 脈圖參數(shù)采集

采用SMART-Ⅰ型中醫(yī)脈象數(shù)字化分析儀采集患者左手關(guān)部脈圖。患者檢查前端坐或平臥休息5 min以上，取正坐位或仰臥位，左前臂自然伸直，與心臟水平保持一致，手腕伸直，手掌向上，手指微微彎曲，腕關(guān)節(jié)下方墊脈枕，取寸口關(guān)部（此處脈搏搏動最明顯，易于檢測）。使用傳感器垂直螺旋式逐漸加壓，確定最佳壓力的大致范圍，脈象采集時取7個壓力段，最佳壓力段采樣時間60 s，其余壓力段采樣時間10 s，采集頻率720 Hz，選擇最佳壓力段脈圖用于脈圖參數(shù)分析。

1.5.3 脈圖時域參數(shù)

SMART-Ⅰ型中醫(yī)脈象數(shù)字化分析儀自動分析脈圖時域參數(shù)，主要參數(shù)包括T1、T4、T5、T、H3/H1、H4/H1、H5/H1、W1、W2、W1/T、W2/T等，見圖1。H3/H1主要反映血管的順應(yīng)性和外周阻力，H4/H1主要反映外周阻力高低，H5/H1主要反映主動脈順應(yīng)性和主動脈瓣功能情況，W1/T、W2/T主要反映動脈管壁彈性和外周阻力大小，T1/T與心臟的射血功能有關(guān)。

圖1 脈圖時域參數(shù)

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel2010軟件進行數(shù)據(jù)管理，雙人雙遍錄入并核對。采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。①單因素分析及Logistic回歸分析：計量資料不滿足正態(tài)性、方差齊性，以（，）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用Chi-square檢驗。依據(jù)前期研究結(jié)果，將各脈圖參數(shù)按升序排列，均勻分為1、2、3等級，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為多分類變量，對各變量進行單因素Logistic回歸分析，將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析（向前逐步法），得出與原發(fā)性高血壓患者合并LVH風(fēng)險獨立相關(guān)的脈圖參數(shù)。＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。②列線圖模型構(gòu)建與驗證：應(yīng)用R 4.1.1 rms程序包，根據(jù)與原發(fā)性高血壓患者合并LVH風(fēng)險獨立相關(guān)脈圖參數(shù)建立列線圖預(yù)測模型，采用計算機模擬重復(fù)采樣法（Bootstrap法）重復(fù)抽樣1 000次，對列線圖模型進行內(nèi)部驗證。分別采用校正曲線和受試者操作特征（ROC）曲線評估列線圖模型的準確度和區(qū)分度，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗列線圖模型的校準度。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

LVH組與無LVH組患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、尿素、胱抑素C、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血清鉀、超敏C反應(yīng)蛋白、白蛋白、尿微量白蛋白比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。LVH組年齡、女性占比、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸顯著高于無LVH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.01）。見表1。

表1 原發(fā)性高血壓無/有LVH組一般資料比較［M（Q1，Q3）］

2.2 2組脈圖參數(shù)比較

2 組脈圖參數(shù)比較結(jié)果顯示，LVH 組脈圖參數(shù)H3/H1、W1、W2、T5、T、W1/T、W2/T較無LVH組顯著升高（＜0.05，＜0.01），提示原發(fā)性高血壓伴LVH患者血管順應(yīng)性較差。見表2。

表2 原發(fā)性高血壓無/有LVH組脈圖參數(shù)比較［M（Q1，Q3）］

2.3 原發(fā)性高血壓合并左心室肥厚風(fēng)險的獨立相關(guān)脈圖參數(shù)分析

以原發(fā)性高血壓是否伴有LVH為因變量（否為0，是為1），脈圖參數(shù)分類變量作為自變量，分別進行單因素Logistic回歸分析，見表3。

表3 原發(fā)性高血壓合并LVH脈圖參數(shù)的單因素Logistic回歸分析

將有統(tǒng)計學(xué)意義的脈圖參數(shù)H3/H1、W2、T5、T、W1/T分類變量納入多因素Logistic回歸分析（向前逐步法），探討與原發(fā)性高血壓患者LVH風(fēng)險獨立相關(guān)的脈圖參數(shù)。結(jié)果顯示，T、H3/H1、W1/T是原發(fā)性高血壓合并LVH的獨立危險因素，見表4。

表4 原發(fā)性高血壓合并LVH脈圖參數(shù)的多因素Logistic回歸分析

2.4 列線圖模型的建立和評估

根據(jù)多因素Logistic回歸分析確定的獨立預(yù)測因素（T、H3/H1、W1/T）構(gòu)建列線圖模型，見圖2。依據(jù)列線圖模型中各自變量對結(jié)局變量的影響程度，對每個自變量取值水平進行賦分。T：1級＝0分，2級＝42分，3級＝84分；H3/H1：1級＝0分，2級＝32分，3級＝64分；W1/T：1級＝0分，2級＝50分，3級＝100分。每例原發(fā)性高血壓患者各項評分相加得到總分，根據(jù)總分計算患者發(fā)生LVH風(fēng)險的概率。通過ROC曲線評估列線圖模型的區(qū)分度，AUC＝0.923（95%CI為[0.865，0.981]），表明該列線圖模型區(qū)分度良好，具有很高的診斷效能，見圖3。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗表明該列線圖模型具有較好校準度（＝6.359，＝0.607）。采用Bootstrap法對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，通過校正曲線評估列線圖模型的準確度。校正曲線顯示，校正曲線與理想曲線擬合較好，預(yù)測值與實測值基本一致，說明模型具有良好的預(yù)測準確度，見圖4。

圖2 基于脈圖參數(shù)的原發(fā)性高血壓患者LVH發(fā)生風(fēng)險列線圖

圖3 原發(fā)性高血壓患者伴LVH列線圖模型的ROC曲線

圖4 原發(fā)性高血壓患者伴LVH列線圖模型的校準曲線

3 討論

原發(fā)性高血壓作為常見的心血管疾病，其危害不僅在于血壓升高本身，更值得關(guān)注的是長期高血壓引起的靶器官功能損害，導(dǎo)致重要臟器功能減退或喪失，部分無癥狀患者在首次就診時即發(fā)現(xiàn)靶器官損害。長期高血壓導(dǎo)致心臟后負荷增高，心室出現(xiàn)適應(yīng)性代償，心肌重塑，導(dǎo)致LVH、動脈順應(yīng)性降低、心功能損害，形成高血壓性心臟病。LVH是原發(fā)性高血壓常見的亞臨床靶器官損害之一，也是引起心力衰竭、心律失常、腦卒中甚至猝死等不良心腦血管事件的獨立危險因素。血壓長期升高累及心臟，使心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，患者左心房增大，隨著病情惡化，心肌纖維增粗導(dǎo)致左室肥厚，不能進行正常舒張，心肌收縮功能障礙，最終出現(xiàn)心力衰竭。

本研究結(jié)果顯示，LVH組年齡、女性占比、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸顯著高于無LVH組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。年齡是高血壓等心血管疾病的常見危險因素。性別差異顯示女性患LVH的風(fēng)險較高，目前缺乏高血壓患者性別與LVH相關(guān)研究報道，有待進一步研究。尿酸水平與LVH呈正相關(guān)，提示高尿酸水平在原發(fā)性高血壓患者LVH發(fā)生過程中起著重要作用。原發(fā)性高血壓患者血清尿酸水平與血壓水平、左心室重構(gòu)指標密切相關(guān)，其可能參與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展，進一步影響左心室重構(gòu)進程。高尿酸血癥可引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的早期發(fā)展，并先于斑塊的形成，尿酸鹽晶體沉積在血管壁上可引起炎癥反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜，最終激活血小板和凝血系統(tǒng)。張秋伊等研究發(fā)現(xiàn)，尿酸是高血壓發(fā)病風(fēng)險預(yù)測的獨立危險因素。血肌酐升高多提示腎臟受損，能較準確反映腎實質(zhì)受損情況。嚴惠芳等探討腎功能指標肌酐/尿素氮與脈圖參數(shù)的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，W/T、H3/H1與肌酐/尿素氮有相關(guān)性，提示脈圖參數(shù)變化與腎功能變化相關(guān)，脈圖參數(shù)對于高血壓患者靶器官損害評估的價值有待深入探討。本研究結(jié)果提示，LVH組同型半胱氨酸顯著高于無LVH組。同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物，高水平的血同型半胱氨酸是心血管疾病及中風(fēng)的危險因素，可造成血管內(nèi)皮發(fā)生氧化損傷，進一步研究可考慮將血生化指標納入預(yù)測模型。

目前，高血壓發(fā)生LVH的機制尚未完全闡明。血壓增高導(dǎo)致的心臟壓力負荷和容量負荷增加是高血壓發(fā)生LVH的重要因素。然而，臨床上部分高血壓患者LVH程度與血壓水平并不相關(guān)，一些長期血壓控制良好的高血壓患者仍會出現(xiàn)LVH甚至進展。因此，血流動力學(xué)并非導(dǎo)致LVH的唯一因素。目前研究認為，交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、內(nèi)皮細胞功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、細胞內(nèi)鈣超載、遺傳和基因突變等均與LVH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

《素問·五臟生成篇》有“諸血者，皆屬于心”，《素問·脈要精微論篇》有“夫脈者，血之府也”，《靈樞·脹論》有“夫心脹者，煩心短氣，臥不安”。范金茹等將高血壓合并LVH的中醫(yī)病名稱為“心脹”。通過診脈可獲取五臟六腑功能、氣血陰陽盛衰等綜合信息，脈搏波中蘊藏了極其豐富的人體生理病理信息，尤其是血液與血管的狀況。時域分析法是一種較直觀的脈圖分析方法，可對脈圖上能反映生理意義的幅值、時值等進行定量化測量。脈圖典型周期與心臟舒縮活動的一個周期相對應(yīng)，分為主波、重搏前波、降中峽、重搏波4個主要特征點，相對應(yīng)的幅值與時值能反映血管動脈彈性、血管外周阻力、心臟功能等心血管狀態(tài)。

本研究結(jié)果提示，脈圖參數(shù)T、H3/H1、W1/T是原發(fā)性高血壓合并LVH的獨立危險因素，均與高血壓合并LVH風(fēng)險呈正相關(guān)。脈圖參數(shù)T越大表示心率越慢，LVH患者經(jīng)常出現(xiàn)心內(nèi)膜下心肌缺血，導(dǎo)致異位激動的形成，QT間期延長，心臟供血不足或老年退行性變，也會引起的竇房結(jié)功能減退可能引起心率減慢，在一定程度上反映左心收縮功能減弱。但也有研究表明，老年高血壓患者靜息心率加快與LVH密切相關(guān)，可作為LVH的預(yù)測因素。脈圖參數(shù)H3/H1主要反映血管的順應(yīng)性和外周阻力，其數(shù)值增大提示血管順應(yīng)性差，外周阻力增大。本研究結(jié)果提示，LVH組患者的脈圖參數(shù)H3/H1較無LVH組顯著增大，脈圖表現(xiàn)為重搏前波抬高、出現(xiàn)更早，說明隨著高血壓患者血管順應(yīng)性降低、外周阻力增大，其發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險增高，臨床上表現(xiàn)為患者的血管彈性下降，血管壁硬化更為嚴重。脈圖參數(shù)H3/H1的變化與血管緊張度相關(guān)，其數(shù)值升高常表現(xiàn)為弦脈，弦脈是高血壓患者的常見脈象，以管壁堅挺、緊張度增高為指感特征。在切診過程中，指下所感覺到的弦脈特征為“端直以長”“如按琴弦”?！端貑枴て饺藲庀笳撈氛撌鲚p度弦脈為“如揭長竿”，重度者“急益勁，如新張弓弦”。高血壓患者脈象弦硬程度增強，這與血管張力增高、彈性變差、血管硬化、順應(yīng)性降低有關(guān)，如果血管硬化更嚴重，血管增厚越明顯，管壁越狹窄，則外周阻力增大，可致血壓升高。W1對應(yīng)主波上1/3處的脈圖寬度，相當(dāng)于動脈內(nèi)壓力高水平狀態(tài)所維持的時間。W1/T對應(yīng)主動脈壓力升高的持續(xù)時間與脈動周期的比值，與重搏前波的出現(xiàn)時間和外周阻力有關(guān)。動脈彈性差時，重搏前波出現(xiàn)早，與主波接近或疊加，或外周阻力增加，H3增高等均可出現(xiàn)高大主波，使W1/T增高。有研究表明，隨著血壓分級的升高，外周阻力也不斷增高，使血壓不斷升高，互為因果，心臟射血功能減弱，導(dǎo)致心排量下降，心室內(nèi)壓力升高，最終導(dǎo)致心肌肥厚。本研究結(jié)果顯示，W1/T是原發(fā)性高血壓合并LVH的獨立危險因素之一，其數(shù)值升高則心室肥厚風(fēng)險增加，與血管硬化、外周阻力增大的病理變化一致。

目前，列線圖模型已廣泛用于預(yù)測多種心血管疾病的預(yù)后及個體治療決策等方面，可作為直觀、個體化的預(yù)后判斷工具。已有學(xué)者開展列線圖預(yù)測心血管疾病并發(fā)癥的研究，模型中納入的變量多包括血生化指標及生活習(xí)慣等危險因素。本研究旨在建立基于中醫(yī)脈圖參數(shù)的原發(fā)性高血壓患者合并LVH風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，為高血壓心臟損害的早期預(yù)警、治療提供中醫(yī)診斷依據(jù)。下一步研究也可考慮將問診信息、血生化指標等納入模型。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者發(fā)生LVH與年齡、性別、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸和脈圖參數(shù)H3/H1、W1、W2、T5、T、W1/T、W2/T 相關(guān)。脈圖參數(shù)T、H3/H1、W1/T 是原發(fā)性高血壓合并LVH 的獨立危險因素。本研究基于脈圖參數(shù)構(gòu)建的列線圖模型可較準確地預(yù)測原發(fā)性高血壓合并LVH 的發(fā)生風(fēng)險，脈圖參數(shù)檢測可為原發(fā)性高血壓患者LVH 的早期預(yù)防提供簡便有效的客觀依據(jù)。今后將通過大樣本、多中心的前瞻性研究進一步完善模型，為基于脈圖參數(shù)開展高血壓精準分層管理奠定基礎(chǔ)。