文巍，李朝星，葉芳秀，李靜烽，郭其祥

西南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，重慶 400715

1 引言

手性是自然界的基本屬性之一，手性化合物對(duì)于人類健康和社會(huì)生活更是具有重要的意義。目前世界上使用的藥物中手性藥物超過(guò)50%，而手性藥物的不同對(duì)映異構(gòu)體，在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程及毒性往往存在顯著的差異。如治療妊娠嘔吐的藥物沙利度胺，只有(R)-異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜作用，而(S)-異構(gòu)體則具有致畸作用；又比如除草劑吡氟禾草靈，只有(R)-異構(gòu)體是有效的。因此，具有單一手性構(gòu)型化合物的獲取是有機(jī)合成化學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容。

“手性”和“對(duì)映異構(gòu)”是有機(jī)化學(xué)中的基本概念，也是本科有機(jī)化學(xué)教學(xué)中的重點(diǎn)和難點(diǎn)內(nèi)容[1,2]。但在教學(xué)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該部分涉及到化合物的空間結(jié)構(gòu)，需要有較強(qiáng)的空間想象力，所以學(xué)生往往感到該部分內(nèi)容抽象，不易掌握。有機(jī)化學(xué)是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，因此我們?cè)O(shè)想從實(shí)驗(yàn)教學(xué)的角度出發(fā)，通過(guò)學(xué)生的親身實(shí)踐，在實(shí)驗(yàn)中形成對(duì)于“手性”直觀的認(rèn)識(shí)，建立手性分子清晰的空間立體概念，加深對(duì)相關(guān)知識(shí)的理解。但在現(xiàn)有有機(jī)實(shí)驗(yàn)教材中，關(guān)于手性化合物合成的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容非常少見(jiàn)[3]。

不對(duì)稱催化是繼底物誘導(dǎo)、輔基控制、手性試劑控制之后的第四代不對(duì)稱合成手段[4]。它只需在催化量手性化合物的作用下即可實(shí)現(xiàn)大量光學(xué)活性產(chǎn)物的制備，具有重要的研究?jī)r(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就授予了在不對(duì)稱催化氫化和不對(duì)稱催化氧化方面做出突出貢獻(xiàn)的William S.Knowles、野依良治和K.Barry Sharpless三位化學(xué)家。將不對(duì)稱催化合成實(shí)驗(yàn)融入到本科教學(xué)中是有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)。當(dāng)前有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材中關(guān)于不對(duì)稱催化合成的實(shí)驗(yàn)教學(xué)案例還非常少見(jiàn)。因此，開(kāi)發(fā)適合于本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)的不對(duì)稱催化合成案例是一項(xiàng)極其重要的工作。

不對(duì)稱有機(jī)催化是21世紀(jì)初才發(fā)展起來(lái)的不對(duì)稱催化合成新概念，并于近二十年得到了蓬勃的發(fā)展。與其他催化手段相比，它具有催化劑結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、催化活化機(jī)制較為明確、立體控制模型易于理解、催化條件溫和、環(huán)境友好等特點(diǎn)。手性有機(jī)小分子催化是非手性有機(jī)分子催化在立體選擇性控制上的升級(jí)，鑒于非手性有機(jī)分子催化的化學(xué)反應(yīng)在現(xiàn)有本科實(shí)驗(yàn)教材中已有較多的案例，將不對(duì)稱有機(jī)催化的化學(xué)反應(yīng)設(shè)計(jì)為教學(xué)實(shí)驗(yàn)是最為合適的，它不僅能與現(xiàn)有教學(xué)案例良好銜接，還能為學(xué)生將來(lái)進(jìn)一步的深造打下基礎(chǔ)。

2015年，Organic Letters上報(bào)道了一例手性布朗斯特酸催化合成α-氨基酮的三組分不對(duì)稱還原胺化反應(yīng)[5]。我們認(rèn)為，這一科研成果具有成為本科教學(xué)實(shí)驗(yàn)的潛力，其原因在于：(1) 使用手性酸作為催化劑。非手性酸催化的化學(xué)反應(yīng)在現(xiàn)有教學(xué)案例中已有較多的體現(xiàn)，如酸催化合成酯、合成醚等。已有的實(shí)驗(yàn)認(rèn)知可以讓學(xué)生們很好地認(rèn)識(shí)手性酸催化的催化機(jī)制；(2) 反應(yīng)過(guò)程包括酸催化酮與胺縮合生成亞胺以及亞胺被還原成胺，在理論教學(xué)中有詳細(xì)講解，學(xué)生很容易理解相應(yīng)的反應(yīng)歷程；(3) 手性α-氨基酮是有機(jī)合成中重要的合成子，可以進(jìn)一步培養(yǎng)學(xué)生們“學(xué)以致用”的觀念；(4) 該反應(yīng)涉及的反應(yīng)物廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)設(shè)備常規(guī)，具備了好的普及前景；(5) 從現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)案例常見(jiàn)的兩組分反應(yīng)、非手性合成升級(jí)為三組分反應(yīng)、手性合成，具備了復(fù)雜性、挑戰(zhàn)性和高階性等特征。

基于以上考慮，我們選擇將上述手性酸催化合成α-氨基酮的不對(duì)稱三組分還原胺化反應(yīng)開(kāi)發(fā)為本科教學(xué)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)同小組學(xué)生使用手性構(gòu)型不同、取代基不同的催化劑來(lái)催化該反應(yīng)，探究催化劑結(jié)構(gòu)對(duì)對(duì)映選擇性控制結(jié)果的影響，并引入多種現(xiàn)代表征手段對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和相關(guān)物理性質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。該實(shí)驗(yàn)的實(shí)施有利于學(xué)生學(xué)習(xí)復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)操作、理解復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)歷程、分析立體選擇性控制影響因素以及培養(yǎng)學(xué)生進(jìn)行創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)研究的能力。這是圍繞“增長(zhǎng)知識(shí)見(jiàn)識(shí)、增強(qiáng)綜合素質(zhì)”的育人目標(biāo)，將前沿科學(xué)知識(shí)和科學(xué)研究方法融入到教育教學(xué)活動(dòng)中，引導(dǎo)學(xué)生在科研環(huán)境中參與研究性學(xué)習(xí)，激發(fā)學(xué)生科學(xué)精神和創(chuàng)新意識(shí)的教學(xué)新舉措。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h3>

(1) 掌握手性酸催化三組分不對(duì)稱還原胺化反應(yīng)制備α-氨基酮的方法；

(2) 掌握無(wú)水無(wú)氧操作，鞏固過(guò)濾、柱層析等基本實(shí)驗(yàn)操作；

(3) 理解手性磷酸催化亞胺還原的立體控制模型；

(4) 了解不對(duì)稱合成的實(shí)現(xiàn)方式及手性化合物的表征手段。

2.2 實(shí)驗(yàn)原理

本綜合實(shí)驗(yàn)所選取的不對(duì)稱催化三組分還原胺化反應(yīng)如圖1所示：丁二酮1、苯胺2和2-萘基苯并噻唑啉3在不同手性構(gòu)型的布朗斯特酸(R)-4a或(S)-4b的催化下，得到手性α-氨基酮化合物5，同時(shí)苯并噻唑啉3轉(zhuǎn)化為苯并噻唑6[5]。

圖1 布朗斯特酸催化的三組分還原胺化反應(yīng)

以手性酸(R)-4a催化該反應(yīng)為例來(lái)說(shuō)明其具體的反應(yīng)歷程(圖2)：在手性酸(R)-4a作用下，丁二酮與苯胺脫水縮合形成α-亞胺酮中間體I (int-I)，然后與氫源3經(jīng)過(guò)過(guò)渡態(tài)I (TS I)發(fā)生轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)生成手性α-氨基酮5。從反應(yīng)的可能過(guò)渡態(tài)TS I可以看出：(1) 催化劑(R)-4a的酸性位點(diǎn)(質(zhì)子)通過(guò)與亞胺氮原子形成氫鍵來(lái)增強(qiáng)亞胺的親電性，堿性位點(diǎn)(P＝O)提供氧原子與苯并噻唑啉的胺基形成氫鍵來(lái)增強(qiáng)化合物3的親核性，并通過(guò)催化劑自身的手性，誘導(dǎo)氫原子從亞胺的Si面進(jìn)攻，獲得R構(gòu)型的手性α-氨基酮化合物5[6]；(2) 催化劑分子靠近苯并二氫噻唑一端的Ar基團(tuán)處于紙面外側(cè)，為了減小相互作用時(shí)的位阻效應(yīng)，苯并二氫噻唑的苯環(huán)處于紙面內(nèi)側(cè)(作用a)；同理，催化劑分子靠近亞胺中間體一端的Ar基團(tuán)處于紙面內(nèi)側(cè)，亞胺氮原子上的苯環(huán)以及體積較大的甲基酮基團(tuán)均處于紙面外側(cè)才能有效降低過(guò)渡態(tài)的能量(作用b)。因此，位阻效應(yīng)是導(dǎo)致亞胺中間體的Si面被進(jìn)攻而生成R-5的主要因素，催化劑分子Ar基團(tuán)體積的大小將在一定程度上影響產(chǎn)物的對(duì)映選擇性。催化劑(S)-4b催化該反應(yīng)的可能過(guò)渡態(tài)可由(R)-4a類推得出。

圖2 三組分還原胺化反應(yīng)歷程及可能過(guò)渡態(tài)

氫源2-萘基苯并噻唑啉3的合成是以鄰氨基苯硫酚和2-萘甲醛作為原料，在室溫下縮合得到[7](圖3)。

圖3 2-萘基苯并噻唑啉的合成

2.3 試劑或材料

本實(shí)驗(yàn)中使用到的主要實(shí)驗(yàn)試劑如表1所示。催化劑(R)-4a、(S)-4b可直接購(gòu)買，也可由實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備教師從聯(lián)二萘酚出發(fā)，參考文獻(xiàn)[5]報(bào)道的路線經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)制備得到，并用2 mol·L-1HCl酸化后提供給學(xué)生使用。

表1 實(shí)驗(yàn)試劑

2.4 儀器和表征方法

本實(shí)驗(yàn)中使用到的主要儀器如表2所示。

表2 主要儀器

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)核磁共振氫譜(1H NMR)和碳譜(13C NMR)表征了所合成α-氨基酮5的結(jié)構(gòu)；使用旋光儀測(cè)定了手性α-氨基酮5的比旋光度；通過(guò)手性高效液相色譜(HPLC)測(cè)定了所合成的手性α-氨基酮5的對(duì)映體過(guò)量(ee)。具體測(cè)試條件如下：

核磁共振儀測(cè)定α-氨基酮的1H NMR和13C NMR：以CDCl3作為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)。

旋光儀測(cè)定手性α-氨基酮5的比旋光度：測(cè)定溫度為25 °C，使用鈉光燈，溶劑為CHCl3。

手性HPLC測(cè)定α-氨基酮5對(duì)映體過(guò)量：色譜柱為Daicel Chiralpak OJ手性柱(4.6 mm × 250 mm,5 μm)；流動(dòng)為V(正己烷) :V(異丙醇) = 90 : 10；流速為1 mL·min-1；柱溫為30 °C；檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm；兩個(gè)單一對(duì)映異構(gòu)體的保留時(shí)間分別為t1= 12.897 min，t2= 17.315 min。

2.5 實(shí)驗(yàn)步驟/方法

2.5.1 合成2-萘基苯并噻唑啉3的實(shí)驗(yàn)步驟

在裝有攪拌子的50 mL圓底燒瓶中加入625 mg (5.0 mmol)鄰氨基苯硫酚，并加入20 mL無(wú)水乙醇溶解。在攪拌的情況下，向上述溶液中加入796 mg (5.1 mmol) 2-萘甲醛。在室溫下繼續(xù)反應(yīng)，體系由黃色透明溶液逐漸變得渾濁，最終呈白色懸濁液。薄層色譜(V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1，紫外顯色)監(jiān)測(cè)反應(yīng)，至鄰氨基苯硫酚消耗完全(大約1 h)。抽濾，并用少量無(wú)水乙醇洗滌固體。收集固體，經(jīng)真空干燥，得白色固體2-萘基苯并噻唑啉3 (684 mg，2.6 mmol，52%)。實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象及薄層色譜情況如圖4所示。

圖4 制備2-萘基苯并噻唑啉的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象(a)及薄層色譜(b)

2.5.2 布朗斯特酸催化還原胺化合成α-氨基酮5的實(shí)驗(yàn)步驟

在10 mL干燥的Schlenk反應(yīng)管中加入200 mg預(yù)先高溫活化的5 ? (1 ? = 0.1 nm)分子篩、78.9 mg(0.30 mmol) 2-萘基苯并噻唑啉3以及15.0 mg (R)-4a (0.02 mmol)或11.2 mg (S)-4b (0.02 mmol)。氮?dú)庵脫Q3次，加入1 mL干燥的甲苯，26.2 μL (0.30 mmol) 2,3-丁二酮和18.2 μL (0.2 mmol)苯胺，在30 °C氮?dú)獗Ｗo(hù)下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)。薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)(V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1，茚三酮顯色)，至苯胺完全消失(大約2 h)。

將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至100 mL圓底燒，加入0.5 g硅膠拌樣。干法裝柱(300–400目硅膠10 g)，經(jīng)柱層析(200 mL洗脫劑，V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1)純化，除去生成的2-萘基苯并噻唑和催化劑等。收集含有產(chǎn)物的洗脫液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并用真空干燥，得白色固體狀手性α-氨基酮5 (使用催化劑(R)-4a：31.3 mg，0.192 mmol，96%；(S)-4b：19.9 mg，0.122 mmol，61%)。薄層色譜情況與產(chǎn)品性狀如圖5所示。

圖5 不對(duì)稱催化合成α-氨基酮的薄層色譜(a)及產(chǎn)品性狀(b)

3 結(jié)果與討論

3.1 核磁表征化合物結(jié)構(gòu)

我們應(yīng)用核磁共振對(duì)α-氨基酮化合物5進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征(圖6)，具體1H NMR、13C NMR及其歸屬情況如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)：δ7.17 (t,J= 7.9 Hz, 2H, Ar-H)，6.72 (t,J= 7.3 Hz, 1H, Ar―H)，6.56 (d,J= 7.9 Hz, 2H, Ar―H)，4.36 (br s, 1H, N―H)，4.06 (q,J= 7.0 Hz, 1H, CH), 2.20 (s, 3H,CH3)，1.41 (d,J= 7.0 Hz, 3H, CH3)；13C NMR (150 MHz, CDCl3)：210.0 (C＝O)，146.5 (C, Ar)，129.4(CH, Ar)，118.0 (CH, Ar)，113.0 (CH, Ar)，58.6 (CH)，25.8 (CH3)，18.0 (CH3)。

圖6 α-氨基酮5的1H NMR和13C NMR譜圖

3.2 比旋光度的測(cè)定及手性構(gòu)型的確定

旋光性是手性物質(zhì)的特征屬性，通過(guò)比旋光度的測(cè)定能夠表征手性化合物使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)的角度大小和偏轉(zhuǎn)方向。若一個(gè)手性化合物使偏振光向右偏轉(zhuǎn)(用“+”表示)，則它的對(duì)映異構(gòu)體必然使偏振光向左偏轉(zhuǎn)(用“-”表示)。我們對(duì)所合成的α-氨基酮5進(jìn)行了比旋光度的測(cè)定，結(jié)果如表3所示。

表3 化合物5的比旋光度及絕對(duì)構(gòu)型

經(jīng)測(cè)定，催化劑(R)-4a得到的手性α-氨基酮5與文獻(xiàn)對(duì)比具有相反的旋光特性，因此所合成的手性α-氨基酮5的對(duì)映體是以R構(gòu)型為主；而催化劑(S)-4b得到的手性α-氨基酮5與文獻(xiàn)報(bào)道的旋光特性相同，因此其對(duì)映體是以S構(gòu)型為主。

3.3 手性高效液相色譜分析

手性高效液相色譜(HPLC)是目前測(cè)定對(duì)映體組成最有效和使用最廣泛的方法。我們首先用手性HPLC對(duì)所合成的外消旋體(±)-5進(jìn)行分離，得到了兩個(gè)單一對(duì)映體的保留時(shí)間分別為12.897 min和17.315 min。再在相同的液相條件下分別對(duì)由催化劑(R)-4a和(S)-4b催化得到的α-氨基酮5進(jìn)行分析，通過(guò)峰面積的比例可以計(jì)算出所合成的手性α-氨基酮5對(duì)映異構(gòu)體的比例分別為R:S= 89.6 : 10.4 (即ee為79.2%)和R:S= 30.7 : 69.3(即ee為38.6%) (圖7)。

圖7 α-氨基酮5的手性HPLC譜圖

3.4 學(xué)時(shí)說(shuō)明及思考題

3.4.1 學(xué)時(shí)說(shuō)明

本綜合實(shí)驗(yàn)中，2-萘基苯并噻唑啉3的合成大約需要3 h；不對(duì)稱催化合成手性α-氨基酮5的實(shí)驗(yàn)大約需要5 h；使用核磁共振、旋光儀和手性高效液相色譜等對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征、比旋光度測(cè)定以及對(duì)映異構(gòu)體比例測(cè)定等儀器分析實(shí)驗(yàn)，一共大約需要3 h。教學(xué)過(guò)程中，可根據(jù)實(shí)際課時(shí)選擇部分實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，也可將該綜合實(shí)驗(yàn)分為多個(gè)部分，多次完成。

3.4.2 實(shí)驗(yàn)實(shí)施方案

參與實(shí)驗(yàn)的學(xué)生2人一組，每人按照標(biāo)準(zhǔn)操作步驟單獨(dú)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。學(xué)生甲使用催化劑(R)-4a，乙使用催化劑(S)-4b，分別催化上述三組分反應(yīng)來(lái)制備目標(biāo)產(chǎn)物。并將產(chǎn)物進(jìn)行核磁共振、旋光和手性高效液相色譜測(cè)試。手性HPLC測(cè)試所需外消旋催化產(chǎn)物由實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備老師提供。結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)思考題進(jìn)行討論。

3.4.3 思考題

(1) 本反應(yīng)中催化劑的手性構(gòu)型和產(chǎn)物的手性構(gòu)型之間存在什么關(guān)系？請(qǐng)進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)了解不對(duì)稱催化反應(yīng)中影響產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型的因素。

(2) 該不對(duì)稱催化反應(yīng)中對(duì)映選擇性的影響因素有哪些？它們是如何影響反應(yīng)的對(duì)映選擇性的？

(3) 該實(shí)驗(yàn)最高僅獲得了79%的對(duì)映選擇性，還有什么手段能夠提高其對(duì)映選擇性？嘗試設(shè)計(jì)一種可能有效提高產(chǎn)物對(duì)映選擇性的策略。

(4) 試推導(dǎo)(S)-4b催化該反應(yīng)的可能過(guò)渡態(tài)模型。

4 結(jié)語(yǔ)

本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了一個(gè)不對(duì)稱催化合成手性α-氨基酮的三組分有機(jī)合成綜合實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)所采用的反應(yīng)原料簡(jiǎn)單易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)設(shè)備常規(guī)，便于推廣。反應(yīng)過(guò)程既有效結(jié)合了現(xiàn)有本科教學(xué)案例，又在反應(yīng)物組分及立體選擇性控制上做了層次提升；既鞏固了已學(xué)過(guò)的過(guò)濾、柱層析等基本操作，又學(xué)習(xí)了無(wú)水無(wú)氧等高級(jí)有機(jī)合成手段；既包含了核磁共振等有機(jī)化合物的常規(guī)表征技術(shù)，又運(yùn)用了手性化合物特有的旋光測(cè)定、手性高效液相色譜等表征方法。本實(shí)驗(yàn)?zāi)苡行г鰪?qiáng)學(xué)生的綜合實(shí)驗(yàn)?zāi)芰?，激發(fā)學(xué)生的科學(xué)精神和創(chuàng)新意識(shí)。

5 創(chuàng)新性/特點(diǎn)/特色聲明

(1) 將不對(duì)稱催化的三組分還原胺化反應(yīng)開(kāi)發(fā)為本科教學(xué)實(shí)驗(yàn)；

(2) 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容豐富，綜合性強(qiáng)，兼具復(fù)雜性、探究性、挑戰(zhàn)性和創(chuàng)新性；

(3) 有效銜接本科階段及未來(lái)研究生階段相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)。