李玲，張學(xué)艷，汪小滿，凌劍，史勇

云南大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，昆明 650091

1 引言

有機化學(xué)反應(yīng)常存在三類選擇性：化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性[1]?；瘜W(xué)選擇性指反應(yīng)條件在各官能團之間的選擇性，區(qū)域選擇性指對某一體系或官能團不同位置的選擇性，立體選擇性則指反應(yīng)優(yōu)先生成某一立體異構(gòu)體的選擇性；化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性分別對應(yīng)一個反應(yīng)的Which (哪個官能團參與反應(yīng))、Where (在官能團/體系的哪個位置反應(yīng))和How (如何進行反應(yīng)，產(chǎn)物的立體化學(xué))三個側(cè)面[2]。有機合成中所有重要策略設(shè)計都要求分子能按照所要求的方式結(jié)合，即需要對選擇性進行控制，故選擇性及其控制是有機化學(xué)研究最重要的課題之一。

當前本科有機教學(xué)實驗涉及有機物的性質(zhì)和合成實驗、天然產(chǎn)物提取等內(nèi)容，注重對單個反應(yīng)原理的介紹以及對一些基本操作的培養(yǎng)，雖然不斷有新反應(yīng)、新技術(shù)、新方法和新儀器等體現(xiàn)學(xué)科發(fā)展的內(nèi)容被收入實驗教材，但圍繞某一核心概念選取多個反應(yīng)組合成一個實驗的做法還比較少[3–5]。我們認為，讓學(xué)生通過對比實驗切身體會一些已在理論課上學(xué)過的概念會是一種極有意義的教學(xué)嘗試，因此設(shè)計了組合左旋香芹酮的兩個環(huán)氧化反應(yīng)以體現(xiàn)化學(xué)選擇性與立體選擇性的創(chuàng)新實驗。

如圖1所示，本實驗以兩種氧化體系實現(xiàn)對香芹酮雙鍵的選擇性環(huán)氧化[6–9]。以間氯過氧苯甲酸(mCPBA)對香芹酮富電子的碳碳雙鍵進行環(huán)氧化，反應(yīng)無立體選擇性，所得產(chǎn)物為一對異構(gòu)體混合物；再以雙氧水/氫氧化鈉對香芹酮缺電子的碳碳雙鍵進行環(huán)氧化，反應(yīng)具有高立體選擇性，產(chǎn)物為單一的立體異構(gòu)體。

圖1 香芹酮的兩種環(huán)氧化反應(yīng)

2 實驗部分

2.1 實驗原理

香芹酮有兩個烯烴單元，一個是側(cè)鏈異丙烯基的雙鍵，一個是α,β-不飽和酮的雙鍵。前者為電子云密度較高的1,1-二烷基取代雙鍵，后者與羰基共軛，為缺電子雙鍵，故前者與親電試劑反應(yīng)活性較高，后者易與親核試劑反應(yīng)。利用兩個烯烴單元化學(xué)性質(zhì)的差異，即可對其進行選擇性環(huán)氧化：使用親電型氧化劑(間氯過氧苯甲酸)可選擇性氧化富電子碳碳雙鍵，給出環(huán)氧化合物2；使用親核型環(huán)氧化條件(雙氧水/氫氧化鈉)則選擇性氧化缺電子碳碳雙鍵，給出環(huán)氧化合物3。反應(yīng)機理見圖2。

圖2 兩種環(huán)氧化反應(yīng)的機理

此外，香芹酮中與環(huán)系相連的異丙烯單元由于連接的碳碳單鍵可自由旋轉(zhuǎn)，雙鍵的兩面缺乏區(qū)分性因素，發(fā)生環(huán)氧化機會均等，反應(yīng)沒有立體選擇性，產(chǎn)物為一對不可分的立體異構(gòu)體混合物。而處于環(huán)中的缺電子雙鍵因上下兩面位阻相差較大，環(huán)氧化優(yōu)先從位阻較小的一面發(fā)生，展示出很好的立體選擇性，產(chǎn)物為單一的立體異構(gòu)體。

2.2 實驗試劑和儀器

試劑：左旋香芹酮(分析純)、間氯過氧苯甲酸(85%)、30%雙氧水、氫氧化鈉(分析純)、碳酸氫鈉(分析純)、硫代硫酸鈉(分析純)、無水硫酸鈉(分析純)、二氯甲烷(分析純)、甲醇(分析純)、乙酸乙酯(分析純)、石油醚(分析純)。

儀器：磁力攪拌器、分析天平、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、水循環(huán)真空泵、玻璃儀器。

2.3 實驗步驟

2.3.1 間氯過氧苯甲酸氧化香芹酮制備環(huán)氧化合物(2)

1) 稱取左旋香芹酮(300 mg，2.0 mmol，1.0 equiv)于50 mL茄形瓶中，加入10 mL二氯甲烷，磁力攪拌下加入間氯過氧苯甲酸(85%，4.781 g，23.5 mmol，1.2 equiv)固體，室溫下攪拌反應(yīng)。

2) TLC監(jiān)測反應(yīng)進度(展開劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯) = 5/1；顯色劑：紫外、磷鉬酸或高錳酸鉀溶液)，約1.0–1.5 h原料轉(zhuǎn)化完全。

3) 向反應(yīng)瓶中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液5 mL淬滅反應(yīng)，加入20 mL二氯甲烷稀釋，5 min后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至50 mL分液漏斗內(nèi)，靜置分層，分液后下層有機相先后用飽和碳酸氫鈉水溶液10 mL和飽和食鹽水10 mL洗滌，而后轉(zhuǎn)移至100 mL錐形瓶中，加入無水硫酸鈉干燥0.5–1 h。

4) 將干燥后的有機相過濾入100 mL茄形瓶中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮除去二氯甲烷，得無色液體281 mg，收率86%。粗產(chǎn)品純度較好，8課時的教學(xué)實驗可安排柱層析純化，硅膠柱快速柱層析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯) = 5/1淋洗，收率約80%。

2.3.2 雙氧水氧化香芹酮制備環(huán)氧化合物(3)

1) 稱取左旋香芹酮(300 mg，2.0 mmol，1.0 equiv)于50 mL茄形瓶中，加入5 mL甲醇，將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，磁力攪拌下依次加入30%雙氧水(0.50 mL)和氫氧化鈉(80 mg，2.0 mmol，1.0 equiv)，在冰水浴下攪拌反應(yīng)。

2) TLC監(jiān)測反應(yīng)進度(展開劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯) = 5/1；顯色劑：紫外、磷鉬酸或高錳酸鉀溶液)，約1.0–1.5 h原料轉(zhuǎn)化完全。

3) 向反應(yīng)瓶中緩慢加入飽和硫代硫酸鈉水溶液5 mL淬滅反應(yīng)，5 min后加入乙酸乙酯40 mL稀釋并將反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)移至100 mL分液漏斗中，靜置分層，分液后上層有機相用飽和食鹽水10 mL洗滌，轉(zhuǎn)移至100 mL錐形瓶中，加入無水硫酸鈉干燥0.5–1.0 h。

4) 將干燥后的有機相過濾入100 mL茄形瓶中，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮除去乙酸乙酯，得無色液體296 mg，收率90%。粗產(chǎn)品純度較好，8課時的教學(xué)實驗可安排柱層析純化，硅膠柱快速柱層析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯) = 5/1淋洗，收率在80%以上。

2.3.3 注意事項

1) 實驗過程須佩戴手套，避免直接接觸試劑，有條件可在通風(fēng)櫥中進行實驗。

2) 反應(yīng)規(guī)模較大時，氧化劑的加入和淬滅須小心進行，避免反應(yīng)過于劇烈。

3 結(jié)果與討論

3.1 實施建議

經(jīng)反復(fù)驗證，本實驗涉及的兩個反應(yīng)可在0.1–10 g規(guī)模穩(wěn)定進行，綜合考量實驗操作便利性和成本，教學(xué)實驗建議規(guī)模為300 mg (2.0 mmol)?？筛鶕?jù)實際情況安排單人實驗或雙人分組實驗，并根據(jù)課時確定是否安排柱層析純化，經(jīng)實踐，8個學(xué)時的時間可安排進行一次柱層析純化。

3.2 反應(yīng)選擇性的判斷

本實驗重點在于讓學(xué)生看到反應(yīng)結(jié)果如何體現(xiàn)出選擇性這一問題，不同反應(yīng)位點/產(chǎn)物是選擇性最直觀的體現(xiàn)，可通過薄層色譜法或核磁共振氫譜兩種方式來進行分析。

薄層色譜法是有機化學(xué)實驗常用的反應(yīng)監(jiān)測手段，反應(yīng)液中原料點消失可判斷反應(yīng)完全，兩種氧化條件下產(chǎn)物比移值不同，可知反應(yīng)產(chǎn)物不同。本實驗使用紫外和磷鉬酸(或高錳酸鉀)兩種顯色方式，可在監(jiān)測反應(yīng)進程的同時對環(huán)氧化反應(yīng)位點進行簡單判斷。如圖3所示，香芹酮及兩種環(huán)氧化產(chǎn)物都含有碳碳雙鍵，可被磷鉬酸或高錳酸鉀氧化而顯色。mCPBA環(huán)氧化產(chǎn)物2能在紫外光照射下顯色，表明產(chǎn)物仍然存在不飽和酮的共軛體系，反應(yīng)發(fā)生在側(cè)鏈的碳碳雙鍵上；雙氧水環(huán)氧化產(chǎn)物3不能在紫外光照射下顯色，表明共軛體系已被破壞，反應(yīng)發(fā)生在缺電子碳碳雙鍵上。

圖3 產(chǎn)物薄層色譜顯色示意圖

核磁共振氫譜可更明確地對反應(yīng)位點及立體選擇性進行判斷。香芹酮與本實驗相關(guān)的信號主要是兩個碳碳雙鍵的烯氫及相應(yīng)的烯丙位甲基：異丙烯基雙鍵的兩個烯氫化學(xué)位移分別為4.80和4.75，α,β-不飽和酮雙鍵烯氫化學(xué)位移為6.74，兩個烯丙位甲基的化學(xué)位移分別為1.78和1.74。對照原料和產(chǎn)物的核磁信號差別即可判斷出反應(yīng)位點并鑒定出產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。如圖4所示，對比香芹酮與環(huán)氧產(chǎn)物2的核磁氫譜可看出，異丙烯基的碳碳雙鍵烯氫信號消失，在2.60附近出現(xiàn)環(huán)氧信號，原烯丙位甲基的信號也向高場位移至1.30處，該甲基信號本應(yīng)為單峰，而譜圖上出現(xiàn)比例相近的兩個單峰，其他信號也出現(xiàn)一定程度的復(fù)雜化，表明是一對異構(gòu)體混合物，mCPBA可選擇性環(huán)氧化富電子的碳碳雙鍵且氧化反應(yīng)無立體選擇性。同樣，香芹酮經(jīng)過氧化氫/氫氧化鈉氧化后，α,β-不飽和酮的碳碳雙鍵烯氫消失，在3.44處出現(xiàn)環(huán)氧信號，對應(yīng)的烯丙位甲基信號也向高場移動到1.41且為明確的單峰，說明該體系可選擇性環(huán)氧化缺電子碳碳雙鍵且氧化反應(yīng)有較好的立體選擇性。

圖4 香芹酮和環(huán)氧化產(chǎn)物核磁共振氫譜對照圖

3.3 關(guān)于選擇性的進一步思考

一般情況下，三種選擇性所指比較明確，但偶爾會出現(xiàn)模棱兩可的現(xiàn)象，同一個反應(yīng)既能被表述為化學(xué)選擇性，又能被表述為區(qū)域選擇性，靈活性較高，交流時需留意，以免造成誤解。

化學(xué)選擇性出現(xiàn)模糊性源于對定義的不同理解，即化學(xué)選擇性是試劑對兩種還是兩個官能團的區(qū)別性反應(yīng)。按前一種理解，同一種官能團的區(qū)分性反應(yīng)就不能稱為化學(xué)選擇性，例如本實驗底物香芹酮的兩個碳碳雙鍵。按后一種理解，性質(zhì)不同的同種官能團間的區(qū)分性反應(yīng)也可稱為化學(xué)選擇性轉(zhuǎn)化，香芹酮的兩個碳碳雙鍵性質(zhì)有異，環(huán)氧化屬于化學(xué)選擇性轉(zhuǎn)化。

區(qū)域選擇性出現(xiàn)模糊性主要源于對體系的選取，觀察者可根據(jù)不同的語境或視角選取體系，同一轉(zhuǎn)化放在不同體系里可能就是不同的選擇性。例如，講解不飽和醛酮的1,2-加成和1,4-加成時，通常將羰基和烯烴視作一個(官能團)體系，對其中之一進行加成稱之為區(qū)域選擇性加成，但如果把醛酮和烯烴看作獨立的官能團，就該描述為化學(xué)選擇性加成。因此，在本實驗中，如果將不飽和酮看作一個整體，雙氧水/氫氧化鈉對雙鍵的環(huán)氧化就是一個區(qū)域選擇性氧化(酮羰基在類似氧化條件下可發(fā)生Baeyer-Villiger氧化)，二者分開看待則稱為化學(xué)選擇性氧化。同理，如果將分子當做一個整體，那么對其中任意一個雙鍵進行環(huán)氧化也可視作區(qū)域選擇性環(huán)氧化。

總之，描述選擇性具有一定的靈活性，有時并沒有唯一正確答案。就實驗教學(xué)而言，讓學(xué)生切實看到選擇性的存在，乃至引發(fā)一定程度的深入思考就已經(jīng)達到目的。就此目的而言，還可以用香芹酮的選擇性還原(圖5)來達到相同的教學(xué)效果。

圖5 香芹酮選擇性還原反應(yīng)

4 結(jié)語

本實驗使用便宜易得的原料和試劑，通過兩種不同氧化劑對香芹酮進行選擇性環(huán)氧化，實驗操作簡單方便，體系干凈、檢測方便、時間合理(總耗時6–8課時)，轉(zhuǎn)化效率高且易于處理，適合本科生有機化學(xué)實驗教學(xué)。

本實驗具有兩個層面的教學(xué)意義。在操作技能層面，它包含了常規(guī)有機化學(xué)實驗的基本流程，即投料、薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進程、淬滅、后處理和簡單純化等，且在一次實驗中須重復(fù)該流程兩次，有利于加深學(xué)生對流程和各單元操作的熟悉程度，并鍛煉其通過顯色方式和比移值來區(qū)分不同化合物以及通過簡單核磁共振譜來判斷反應(yīng)位點的能力。多個反應(yīng)并行是有機化學(xué)研究的特點之一，要在給定實驗課時內(nèi)完成兩個反應(yīng)，學(xué)生需要合理分配時間同時進行兩個反應(yīng)。更重要的是，兩個反應(yīng)的結(jié)果有對比性，在思維層面拋磚引玉，讓學(xué)生開始看到選擇性在實際反應(yīng)中的表現(xiàn)形式，經(jīng)思考和練習(xí)后，能夠在今后的學(xué)習(xí)中時時注意到選擇性的存在，逐漸掌握并可靈活應(yīng)用這一概念，學(xué)會以有機化學(xué)家的思維模式處理一些有機化學(xué)問題。