項岑，李耀勇，姜小琴

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的發(fā)展使癌癥治療發(fā)生了革命性的變化，目前已成為多種惡性腫瘤治療模式的一部分，深刻改變了惡性腫瘤的治療策略。尤其是程序性細胞死亡受體-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）的研究最深、最廣[1]。盡管ICIs 具有顯著的臨床獲益，但其也表現(xiàn)出與傳統(tǒng)化療常見毒性如惡心和嘔吐、黏膜炎和脫發(fā)等不同的不良反應，免疫相關(guān)不良反應（irAEs）與ICIs 特殊的自身免疫副作用相關(guān)。ICIs 治療中活化T 細胞可導致多個不同器官/部位的健康組織發(fā)生自身免疫性破壞[2]。這些irAEs如果管理不當，可能會導致治療延遲和治療中斷。早期識別和頻繁監(jiān)測這些毒性對于患者繼續(xù)接受這種免疫療法至關(guān)重要[3]。臨床藥師可以為ICIs 藥物臨床應用提供藥學監(jiān)護，在irAEs 管理方面發(fā)揮重要作用。本文介紹5例惡性腫瘤患者使用PD-1抑制劑后出現(xiàn)irAEs的討論及用藥監(jiān)護過程，總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗，以期為臨床藥師及醫(yī)護人員處理irAEs 提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年12月至2021年8月浙江省江山市人民醫(yī)院臨床藥師參與診治過程的接受免疫治療后發(fā)生藥物不良反應的5例患者，其中肺癌3例（1例小細胞肺癌，2例肺鱗癌），肝癌2例（肝內(nèi)膽管腺癌1例，肝細胞癌1例），所有患者均為腫瘤晚期，且既往經(jīng)過至少一線化療，ECOG 評分0～2 分，無相關(guān)免疫治療禁忌證。5例患者的臨床資料見表1。

表1 5例患者的臨床資料

1.2 治療方法例1 為晚期肝內(nèi)膽管腺癌患者，既往曾行局部手術(shù)治療，后因病灶復發(fā)轉(zhuǎn)移行SOX 方案化療4個周期，后因病灶增大開始行信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療，因排水樣便20 余次/天來本院就診，少許鮮血排出，考慮免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，臨床藥師參考《CSCO免疫檢查點抑制劑毒性毒性管理指南》，屬于3 級不良反應，予停用PD-1 抑制劑，甲潑尼松40 mg 靜脈滴注抗炎，蒙脫石散及洛哌丁胺口服止瀉等治療。例2 為晚期肝癌患者，在卡瑞利珠單抗靜滴聯(lián)合侖伐替尼口服20 d 后出現(xiàn)活動后四肢無力癥狀，磷酸肌酸激酶（CK）升高，心電圖提示ST-T改變，考慮免疫性心肌炎，心肌毒性分級G2，臨床藥師、心內(nèi)科專家參與討論建議予停用PD-1 抑制劑，甲潑尼松80 mg 靜脈滴注，控制輸液速度、輸液量，曲美他嗪片口服，定期復查心肌酶譜及肌鈣蛋白等標志物，后逐漸減少激素使用量，并加用厄貝沙坦氫氯噻嗪片降壓、比索洛爾逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。例3 為EGFR（－）晚期肺癌患者，行白蛋白紫杉醇+卡鉑一線化療3 周期后評估病灶進展，開始二線帕博利珠單抗免疫治療，4 周期免疫治療后入院復查血生化相關(guān)指標提示患者血糖明顯升高，尿酮體陰性，糖尿病相關(guān)抗體陰性，無明顯多飲多尿口干等癥狀，臨床藥師參與病例討論，考慮免疫介導糖尿病，及時停用帕博利珠單抗，并予阿卡波糖聯(lián)合胰島素控制血糖。例4 患者為晚期肺鱗癌，既往曾行紫杉醇+卡鉑化療4 次，后續(xù)參與臨床試驗予卡瑞利珠單抗（SHR-1210）免疫治療12 次，治療期間出現(xiàn)皮膚白斑及肌酐升高。2020年12月患者因乏力，活動后胸悶氣促入院，查胸部HRCT 示兩肺間質(zhì)性炎性病灶，兩側(cè)胸腔積液。考慮患者為免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎，不良反應分級G3，患者使用卡瑞利珠單抗多次后發(fā)生肺炎，時間相對較晚，臨床藥師建議永久停用ICI 治療，予甲潑尼松靜脈滴注及潑尼松片口服治療，因不能完全排除感染，加用美羅培南抗感染治療，行無創(chuàng)呼吸機輔助通氣。例5 患者為小細胞肺癌，既往行EP方案化療及放療治療。后因病灶進展改用EP方案化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗免疫治療，在第7 次卡瑞利珠單抗免疫治療后3 h左右，出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶氣淺，無瘙癢、僵硬、低血壓、血管性水腫等癥狀，查血常規(guī)、降鈣素原、血培養(yǎng)均正常，經(jīng)臨床藥師、腫瘤科專家討論后考慮為ICIs 輸注反應，不良反應分級為G2，予吸氧、物理降溫、糖皮質(zhì)激素及氨茶堿等處理。

2 結(jié)果

5例接受免疫治療的患者中，其中2例患者為免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物應用，3例患者為免疫治療單藥治療，結(jié)合臨床檢查及既往治療經(jīng)驗，排除了其他藥物不良反應，考慮該5例患者均為免疫相關(guān)不良反應。不良反應類型及級別：1例Ⅲ級免疫性結(jié)腸炎，1例Ⅱ級免疫性心肌炎，1例Ⅲ級免疫相關(guān)糖尿病，1例Ⅲ級免疫性肺炎，1例Ⅱ級免疫藥物輸液反應。前4例患者予停用免疫治療，予以積極對癥支持治療的同時，給予激素治療，并根據(jù)患者情況調(diào)整激素用量，患者癥狀均逐漸緩解，考慮不良反應較重，后續(xù)均未再給予免疫治療。病例5 中在對癥處理后癥狀緩解，繼續(xù)予ICIs 治療。

3 討論

回顧診療過程并查閱相關(guān)文獻，本文結(jié)腸炎病例發(fā)生在末次使用ICI后3個月左右，與國外相關(guān)文獻數(shù)據(jù)相符合[4]。該患者遺憾之處在于未進行結(jié)腸鏡病理活檢以明確臨床診斷，并進一步與炎癥性腸病相鑒別。目前病理組織活檢在irAEs診斷中的價值尚不確切，臨床中通常在發(fā)生嚴重的器質(zhì)性損害不良反應時，為明確病因，醫(yī)生才會選擇組織活檢來明確病變性質(zhì)。現(xiàn)階段irAEs 的診斷主要基于臨床癥狀、化驗及影像學檢查，因此，臨床上明確診斷irAEs具有滯后性，且確診時不良反應級別多為Ⅱ級以上，目前仍缺乏簡單高效的irAEs 早期診斷標準。最終患者通過積極激素及補液等治療癥狀得到緩解，如在激素逐漸減量過程中復發(fā)，臨床藥師應充分做好治療預案，必要時再次增加皮質(zhì)類固醇劑量。如患者在使用大劑量激素3 ～5d內(nèi)癥狀沒有改善，那么應予抗腫瘤壞死因子 抑制劑英夫利昔單抗治療，直到癥狀緩解[5-6]。

心肌炎病例其不良反應發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果均與既往報道相一致[7]，ICIs 相關(guān)免疫性心肌炎是免疫治療相關(guān)心臟毒性最常見也是預后最差的類型，在各種irAEs 中也是最致命的，其死亡率達到27%～46%[8]。ICIs 相關(guān)的心臟毒性機制尚不完全清楚。在臨床前模型中已表明，ICIs可通過釋放T細胞對腫瘤的抑制作用，也可以調(diào)動心肌細胞對腫瘤的抑制作用，導致心臟T 細胞過度激活。隨后，T 細胞過度激活可能導致ICIs 相關(guān)的心臟毒性，如心肌炎和心肌纖維化增加，甚至導致心力衰竭[9]。本例患者聯(lián)用侖伐替尼可能會增加ICI 心臟毒性的風險[10]。

免疫介導的糖尿病是較罕見的內(nèi)分泌irAEs之一，在ICIs中帕博利珠單抗較常見，而病例3 即發(fā)生在使用帕博利珠單抗后，無多尿、煩躁、體質(zhì)量減輕和嘔吐等癥狀使得臨床醫(yī)生對此類可疑糖尿病的篩查難度有所增加。與其他常見的irAEs不同，ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應通常不可逆[11]。根據(jù)美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南建議在基線和12周內(nèi)的每個治療周期中測量血糖水平，然后每3 ～6 周監(jiān)測一次。對于ICIs 所致3 級或更高級別高血糖（定義為空腹血糖＞250 mg/dL）和嚴重癥狀（具有醫(yī)學意義或危及生命的后果）的患者，在實現(xiàn)血糖控制之前，暫予停用ICIs。規(guī)范血糖監(jiān)測至關(guān)重要，因該患者沒有酮癥證據(jù)或T1DM 血清學證據(jù)，考慮可實時繼續(xù)進行ICIs 治療。

免疫相關(guān)性肺炎較其他irAEs 罕見，但卻是有致命威脅的嚴重不良事件，在PD-1/PD-L1 抑制劑相關(guān)死亡事件中約占35%[8]。相對其他irAEs，免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生時間相對較晚，但NSCLC 發(fā)生肺炎的時間通常早于惡性黑色素瘤等其他惡性腫瘤[12]。本文患者為鱗癌、既往有慢性阻塞性肺病史，屬免疫性相關(guān)肺炎的高危人群?；颊呦群蠼邮芊⒖颠?、美羅培南抗感染，甲潑尼松抗炎等治療，癥狀好轉(zhuǎn)后激素減量。該病例激素使用時間較長，臨床藥師告知患者長期激素使用風險：胃腸道出血、骨質(zhì)疏松、增加感染風險、誘發(fā)糖尿病等[13]，囑患者定期口服H2 受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑、補充維生素D 及鈣片，定期復查血糖。隨訪患者預后良好，未出現(xiàn)激素相關(guān)不良反應。

接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，輸液相關(guān)反應發(fā)生率為0.9%，免疫聯(lián)合治療可能增加輸液反應的復雜性，比如在KEYNOTE-407 研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組3 ～4 級輸注反應發(fā)生率分別為2.4%和0.6%[14]。

綜上所述，ICIs治療為各種惡性腫瘤帶來臨床獲益的同時，越來越多的患者正在經(jīng)歷免疫治療帶來的不良反應。臨床藥師需配合臨床醫(yī)生處理免疫檢查點抑制劑不良反應，早期識別高危人群，監(jiān)測生物標志物、動態(tài)復查相關(guān)檢查及并識別其前驅(qū)癥狀，對高危人群實施藥學監(jiān)護，根據(jù)相關(guān)指南和臨床經(jīng)驗做出妥善處理，才能夠更好地指導患者和醫(yī)護人員進行免疫檢查點抑制劑治療。目前國內(nèi)外雖然有多項免疫治療藥物臨床研究，并發(fā)布了免疫治療不良反應處理指南，但臨床上仍有一些問題尚待解決，臨床藥師要及時更新知識，指導臨床用藥，為接受免疫治療的惡性腫瘤患者帶來最大獲益。