陳冰融，舒文秀，樂靜

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一類好發(fā)于老年人，起源于漿細(xì)胞的惡性腫瘤[1]。其特征是骨髓中惡性漿細(xì)胞的克隆性增殖產(chǎn)生單克隆性免疫球蛋白。癥狀性MM患者會(huì)存在骨質(zhì)破壞、貧血、高鈣血癥、腎損害的“CRAB”癥狀[2]。營養(yǎng)狀態(tài)是影響MM 患者預(yù)后的重要因素。MM患者營養(yǎng)狀態(tài)可通過控制營養(yǎng)狀況評(píng)分（CONUT）或預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）等進(jìn)行評(píng)估，且現(xiàn)已證明，CONUT評(píng)分、PNI指數(shù)與腎臟惡性腫瘤、肺癌、NK/T 細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[3]。然而，目前MM 患者無進(jìn)展生存期（PFS）與PNI 指數(shù)之間的關(guān)系報(bào)道較少；因此，本研究對(duì)PNI指數(shù)與MM 患者臨床病理特征及PFS 關(guān)系進(jìn)行研究，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月至2018年12月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院血液內(nèi)科收治的160例MM 患者的臨床資料，其中男95例，女65例。所有入組患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國際骨髓瘤工作組（IMWG）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。

1.2 隨訪 以電話聯(lián)系、查閱病歷或門診隨訪的形式對(duì)入組患者進(jìn)行隨訪，每月隨訪1 次，隨訪開始時(shí)間為患者確診時(shí)間，末次隨訪時(shí)間為2021年12月。采用PNI對(duì)患者全身營養(yǎng)狀況和炎癥指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估，PNI=血清白蛋白水平+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[4]，PNI ＜43.4 為營養(yǎng)不良。

1.3 觀察指標(biāo) （1）患者臨床病理特征：性別、年齡、是否合并高血壓/糖尿病、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血紅蛋白、血肌酐、血乳酸脫氫酶、血清鈣、外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（ALC）、外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）、外周血血小板絕對(duì)值（PLT）、血清白蛋白、血清球蛋白、血清總膽固醇、2-微球蛋白、M 蛋白亞型及ISS 分期等。（2）患者無進(jìn)展生存情況：隨訪例數(shù)、隨訪時(shí)間、無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。（3）影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素：性別、年齡、是否合并高血壓／糖尿病、血紅蛋白、血肌酐、血乳酸脫氫酶、血清鈣、BMI、是否伴有骨質(zhì)破壞、骨髓漿細(xì)胞比例、M 蛋白亞型、2-微球蛋白、ISS分期、PNI指數(shù)、是否接受以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的化療、是否接受以免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的化療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；采用Kaplan-Meier法行影響患者PFS的單因素分析，組間比較采用log-rank 檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PNI 與MM 患者臨床病理特征的關(guān)系 PNI 的最佳截?cái)嘀禐?3.4。以此為截點(diǎn)分為高PNI組（PNI≥43.4，n=68）和低PNI 組（PNI ＜43.4，n=92）。兩組年齡、BMI、血紅蛋白、ALC、PLT、血清白蛋白、總膽固醇及ISS 分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表1。

2.2 不同PNI 患者生存情況比較 所有患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為18（12，31）個(gè)月。低PNI 組和高PNI 組患者初診后1、2、3年累計(jì)PFS 率分別分68.5%、27.2%、8.7%和83.8%、50.0%、25.0%。PFS 分別為16（10，25）、24（14，35）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=11.587，P ＜0.05）。見圖1。

圖1 低PNI 組與高PNI 組MM 患者PFS 曲線

2.3 影響初診MM 患者PFS 的單因素分析年齡、存在高血壓/糖尿病、血紅蛋白、血乳酸脫氫酶、2-微球蛋白、ISS分期、PNI指數(shù)、是否接受以蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）為基礎(chǔ)的化療是影響患者PFS 的相關(guān)危險(xiǎn)因素（均P ＜0.05）。見表2。

表2 影響MM 患者PFS 的單因素分析

2.4 影響初診MM 患者PFS 的多因素分析 PNI 指數(shù)、是否接受以蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）為基礎(chǔ)的化療是影響MM 患者PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 影響初診MM 患者PFS 的多因素分析

2.5 不同ISS 分期PNI 患者生存情況比較 ISS I 期患者中，低PNI 組和高PNI組患者確診后1、2、3年累計(jì)PFS率分別為66.7%、22.2%、11.1%和86.7%、43.3%、26.7%。PFS 分別為16（10，24）、19（14，39）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.316，P ＜0.05）。ISS II 期患者中，低PNI 組和高PNI 組患者初診后1、2、3年累計(jì)PFS 率分別為73.0%、45.9%、16.2%和83.3%、50.0%、22.2%。PFS 分別為22（11，33）、24（19，35）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.324，P ＞0.05）。ISS III 期患者中，低PNI 組和高PNI 組患者初診后1、2、3年累計(jì)PFS 率分別為65.2%、13.0%、6.5%和85%、55%、15%。PFS 分別為14（11，20）、24（13，34）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.451，P ＜0.05）。見圖2。

圖2 低PNI 組與高PNI 組初診MM 患者無進(jìn)展生存曲線

3 討論

MM 好發(fā)于老年患者，目前國際上多使用R-ISS分期、DS 分期等對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)程度分層，但仍存在局限性，故尋找新型預(yù)后指標(biāo)尤其重要。近年來，PNI指數(shù)作為一種簡(jiǎn)單、客觀的免疫營養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分逐漸引起臨床醫(yī)生的重視[5-6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，低PNI 組和高PNI 組的血紅蛋白、年齡、血清白蛋白、血清膽固醇等營養(yǎng)性指標(biāo)存在顯著差異。一項(xiàng)貧血與肺部惡性腫瘤關(guān)系的研究表明，在肺癌患者中，貧血的嚴(yán)重程度與PNI指數(shù)呈正相關(guān)，且患者較差的營養(yǎng)狀況可促進(jìn)貧血的發(fā)生[7]。有研究顯示血紅蛋白水平的高低會(huì)對(duì)CONUT評(píng)分產(chǎn)生一定的影響[8]。本研究中血紅蛋白亦對(duì)PNI 指數(shù)產(chǎn)生影響。

本研究顯示年齡、存在高血壓/糖尿病、血紅蛋白、血乳酸脫氫酶、2-微球蛋白、ISS 分期、蛋白酶體抑制劑的使用及PNI 指數(shù)是癥狀性MM 患者PFS 的相關(guān)危險(xiǎn)因素。蛋白酶體抑制劑通過降解蛋白質(zhì)20S 亞單位蛋白酶的活性，既可以抗破骨細(xì)胞的活性，又可以提高骨髓瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[9]。有研究表明以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的化療方案（如VCD 方案），起效迅速，且多數(shù)患者可通過2個(gè)療程化療后達(dá)到最佳療效[10]。貧血是MM 患者常見的臨床表現(xiàn)，骨髓瘤細(xì)胞浸潤骨髓導(dǎo)致原始紅細(xì)胞直接破壞、骨髓微環(huán)境的改變等均會(huì)抑制外周血血紅蛋白。一項(xiàng)對(duì)1027例MM 患者的回顧性研究中，血紅蛋白＜100 g/L 對(duì)PFS/OS 有預(yù)測(cè)作用[11]。本研究中，血鈣與PFS無相關(guān)性，可能是入組患者中血鈣異常者較少，僅10例（6.25%）。國內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道MM 患者高鈣血癥發(fā)病率較低，僅為8%～10.8%[12-13]，遠(yuǎn)低于國外發(fā)病率[14]，這可能與我國老年人普遍缺鈣有關(guān)。多因素分析表明，PNI指數(shù)、是否接受以蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）為基礎(chǔ)的化療是癥狀性MM 患者PFS 的獨(dú)立影響因素。既往研究表明年齡是MM 患者PFS 的獨(dú)立影響因素。該差異可能是由于樣本存在偏倚或本研究納入樣本量較少的緣故。本研究進(jìn)一步探討了PNI 指數(shù)在不同亞組中的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于ISS I 期、ISS III 期患者，高PNI 組患者比低PNI 組患者具有更長的PFS，在癥狀性MM治療新階段，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者的臨床病理特征及營養(yǎng)指標(biāo)結(jié)合，才能對(duì)患者的PFS 進(jìn)行更準(zhǔn)確的判斷。

總之，PNI 指數(shù)所提示的免疫營養(yǎng)狀態(tài)不佳是癥狀性MM 患者PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。PNI 指數(shù)所提供的信息可以作為額外的預(yù)后影響因子來完善MM患者的預(yù)后分類，在對(duì)患者化療前先行營養(yǎng)狀況的改善。