孫彩紅，孔東生，劉若愚，劉 方，趙 愷，趙珺燕

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科醫(yī)學(xué)部，北京 100853

成人彌漫性膠質(zhì)瘤包括星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[1]。根據(jù)2021年WHO更新的第5版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南，成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷在基于細(xì)胞形態(tài)學(xué)的傳統(tǒng)病理基礎(chǔ)上，加入包含基因和蛋白信息的分子病理，形成了更具臨床應(yīng)用價(jià)值的綜合診斷[2]。WHOⅡ級(jí)的腦膠質(zhì)瘤被認(rèn)為預(yù)后相對(duì)較好，好發(fā)于20 ～ 60歲青中年，生存期最長可超過15年[3]。目前，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子病理、生物學(xué)特性及預(yù)后是否有差異還有待進(jìn)一步研究。自2006年起，低級(jí)別膠質(zhì)瘤的術(shù)后治療一直使用Stupp方案，即放療后接受替莫唑胺(temozolomide，TMZ)周期性化療，可有效延長患者生存期[4-6]。然而替莫唑胺具有一些不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、嘔吐反應(yīng)、肝腎功能損害等。本文通過對(duì)解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科2016年1月- 2021年6月收治的少突膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞瘤患者進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，分析少突膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞瘤的侵襲部位、分子病理結(jié)果、替莫唑胺治療后不良反應(yīng)和預(yù)后，同時(shí)比較兩組患者替莫唑胺化療不良反應(yīng)發(fā)生率。

資料與方法

1 資料搜集 2016年1月- 2021年6月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心治療的WHOⅡ級(jí)膠質(zhì)瘤的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤部位累及1個(gè)及以上腦葉，且進(jìn)行了腫瘤的全切除；腫瘤病理結(jié)果為WHOⅡ級(jí)，進(jìn)行了分子病理檢測(cè)；術(shù)后行單純放療+替莫唑胺化療方案至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后綜合病理診斷證實(shí)為其他級(jí)別膠質(zhì)瘤；術(shù)后未進(jìn)行放療或替莫唑胺化療；術(shù)后參加臨床試驗(yàn)，應(yīng)用替莫唑胺以外的其他化療藥物或靶向藥物。

2 研究方法 回顧性分析60例患者的臨床資料，并進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2021年6月30日。資料的收集主要通過門診復(fù)查和電話隨訪，腫瘤的復(fù)發(fā)進(jìn)展以復(fù)查患者的頭顱磁共振結(jié)果為準(zhǔn)。按照綜合病理診斷結(jié)果分為星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤組和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤組。1)比較兩組患者腫瘤的發(fā)生部位和累及腦葉數(shù)量(累及1個(gè)腦葉或侵襲2個(gè)以上腦葉)；2)比較兩組替莫唑胺不良反應(yīng)發(fā)生率的差異；3)比較兩組無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示。率的比較采用兩獨(dú)立樣本χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線，生存期的比較采用log-rank法檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床資料比較 本研究共納入WHOⅡ級(jí)膠質(zhì)瘤病例60例，其中包括男性35例，女性25例；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤37例，平均年齡(42.08±11.27)歲，星形細(xì)胞瘤23例，平均年齡(42.13±12.90)歲。兩組的性別及年齡構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有29例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤僅侵襲1個(gè)腦葉，有8例侵襲2個(gè)以上腦葉；同時(shí)星形細(xì)胞瘤侵襲1個(gè)腦葉的僅有10例，侵襲2個(gè)以上腦葉多達(dá)13例(表1)。從分布上來看，星形細(xì)胞瘤更易侵襲多個(gè)腦葉。

2 兩組腫瘤分子病理比較 甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞中MGMT基因表達(dá)降低，這被視為患者對(duì)TMZ治療敏感的標(biāo)志。MGMT啟動(dòng)子甲基化與接受TMZ治療的膠質(zhì)瘤患者更好的預(yù)后、更長的PFS和OS相關(guān)。本研究中有43例患者存在MGMT啟動(dòng)子甲基化，37例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中有多達(dá)30例(81.08%)存在MGMT啟動(dòng)子甲基化；同時(shí)20例星形細(xì)胞瘤患者中僅有13例(56.52%)存在MGMT啟動(dòng)子甲基化，兩組患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)(表1)。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤更易出現(xiàn)MGMT啟動(dòng)子甲基化，這也與其在綜合治療后表現(xiàn)出更好的預(yù)后相符。

表1 兩組膠質(zhì)瘤患者臨床特征(n, %)Tab. 1 Clinical characteristics of patients with glioma in the two groups (n, %)

3 兩組TMZ治療不良反應(yīng)比較 在接受TMZ化療后，共有41例患者表現(xiàn)出了不同程度的不良反應(yīng)，其中以惡心嘔吐表現(xiàn)最為明顯，共18例(43.90%)；性質(zhì)最嚴(yán)重的骨髓抑制僅有7例(17.07%)。雖然少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤具有不同的生物學(xué)特性和不同的放化療敏感度，但本研究中未在兩組患者間發(fā)現(xiàn)TMZ化療后不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤出現(xiàn)惡心嘔吐12例，骨髓抑制4例，乏力6例，其他4例；星形細(xì)胞瘤出現(xiàn)惡心嘔吐6例，骨髓抑制3例，乏力4例，其他2例。兩組患者各類型不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤患者對(duì)TMZ都有較好的耐受度，TMZ是兩種膠質(zhì)瘤患者安全、有效的化療藥物。

表2 兩組患者替莫唑胺不良反應(yīng)(n, %)Tab. 2 Adverse reactions to temozolomide in the two groups (n, %)

4 兩組生存分析比較 膠質(zhì)瘤作為最常見的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，PFS和OS是評(píng)價(jià)預(yù)后及治療效果的核心指標(biāo)。本研究中截至隨訪結(jié)束，共42例患者未到達(dá)終點(diǎn)。應(yīng)用Cox回歸模型比較兩組患者生存曲線，考察不同性質(zhì)腫瘤患者預(yù)后差異，我們發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤組相比星形細(xì)胞瘤組具有更長的PFS和OS(P=0.034、0.028)(圖1)，提示少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤整體預(yù)后更好。

圖1 兩組患者PFS和OS的生存曲線比較Fig.1 Comparison of survival curves between PFS and OS in the two groups

討 論

本研究回顧性分析比較了少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的臨床特征及預(yù)后。二者同屬于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，治療策略相似，篩選的病例都為手術(shù)全切除+術(shù)后規(guī)律放化療的患者。有研究表明，術(shù)后的放療和化療會(huì)使低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者獲益，延長生存期[7-9]。2016年起的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分型中強(qiáng)調(diào)了分子病理對(duì)膠質(zhì)瘤診治的意義[10-11]。2021年最新版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分型中更進(jìn)一步明確了分子病理不可或缺的地位。本研究回顧分析少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的分子病理結(jié)果，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比找出規(guī)律。

在侵襲性方面，兩組侵犯腦葉的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低級(jí)別膠質(zhì)瘤多發(fā)生于額顳葉，腫瘤侵襲單一腦葉占多數(shù)，分別為78.38%和43.48%，且兩組總數(shù)據(jù)中腫瘤侵犯單一腦葉占65.00%，侵犯2個(gè)以上腦葉占35.00%，說明了低級(jí)別膠質(zhì)瘤好發(fā)于額葉，可能起源于額葉[12]，臨床預(yù)后更好。

IDH-1突變與較長的PFS有關(guān)，1p/19q的聯(lián)合缺失預(yù)示著良好的生物學(xué)特性和放化療敏感度，具有IDH-1突變及1p/19q聯(lián)合缺失的膠質(zhì)瘤患者具有更好的臨床預(yù)后。MGMT可以有效修復(fù)DNA損傷，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化可以導(dǎo)致基因沉默，抑制MGMT蛋白合成，阻礙DNA的修復(fù)。因此TMZ化療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷，具有MGMT啟動(dòng)子甲基化的腫瘤修復(fù)能力更差，對(duì)化療更為敏感[13-14]。本研究中，兩組患者均有較高的MGMT啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率(少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為81.08%，星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤為56.52%)，說明兩組患者均對(duì)TMZ化療較敏感，且少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者敏感度更高，術(shù)后化療使患者受益更多。

在生存分析方面，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的PFS和OS較星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤更長(P=0.034、0.028)。結(jié)合少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤存在1p/19q聯(lián)合缺失的特性，考慮1p/19q聯(lián)合缺失與生存期獲益相關(guān)。同時(shí)經(jīng)過早期手術(shù)全切除和術(shù)后積極的放化療，可以使少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者獲得更大的收益和更長的生存時(shí)間，這也是目前已達(dá)成共識(shí)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療方法[15-16]。另外少突和星形膠質(zhì)瘤患者術(shù)后可獲得超過10年的生存期[17]，論文中回顧性研究隨訪時(shí)間為4年6個(gè)月，相對(duì)較短，若延長隨訪時(shí)間，兩組生存期比較將更有價(jià)值。

替莫唑胺治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤需要長周期服用，不良反應(yīng)是患者停藥的重要因素，其中惡心嘔吐、乏力影響最大。兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力以及其他不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者對(duì)TMZ的耐受程度相似。患者術(shù)后可依靠替莫唑胺進(jìn)行長期化療，改善預(yù)后。

綜上所述，雖然同屬于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤較星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤具有更好的生物學(xué)特性和臨床預(yù)后。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤具有更高的MGMT啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率，結(jié)合其1p/19q聯(lián)合缺失的特性，可能是其具有更長PFS和OS的原因。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的MGMT啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率均在50%以上，說明二者都對(duì)TMZ有較高的敏感度，且少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤敏感度更高，這也是術(shù)后TMZ化療必要性的佐證。兩組患者治療策略目前仍以手術(shù)早期切除和術(shù)后放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者TMZ不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持替莫唑胺作為低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的長期化療方案。