井 淼，蔡文涵，溫佳新，高 杰，吳重重，薛志強

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 胸外科，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 病理科，北京 100853；4 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 放射診斷科，北京 100853

在胸腺上皮腫瘤的治療中，外科手術(shù)居于首要地位，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為正中胸骨劈開-全胸腺切除術(shù)[1-2]。但隨著臨床研究的不斷深入，對于早期(臨床Masaoka-koga分期為Ⅰ和Ⅱ期)非重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)患者，究竟何種手術(shù)策略才是最適宜的，出現(xiàn)了一些新的觀點，爭論的主要內(nèi)容包括手術(shù)方式和切除范圍[3-9]。胸腺瘤發(fā)病率低，生長緩慢，已有的研究證據(jù)尚有不足。本研究擬探討早期非MG胸腺瘤治療中，不同切除范圍在臨床療效、預(yù)后等方面的差異，為臨床研究和治療提供參考。

資料與方法

1 資料概述 本研究為回顧性病例對照研究，選取2010年1月- 2019年12月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心胸外科接受手術(shù)治療的胸腺瘤患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)接受手術(shù)治療的胸腺腫瘤患者；2)不并發(fā)MG；3)Masaoka-koga分期為Ⅰ期和Ⅱ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)同期合并進(jìn)行胸部其他手術(shù)；2)術(shù)后病理診斷為胸腺囊腫、胸腺癌、胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。

2 手術(shù)方式和切除范圍 1)開放手術(shù)：采用全身麻醉，縱劈胸骨手術(shù)、經(jīng)頸部切口手術(shù)采取平臥位，側(cè)開胸手術(shù)多采取健側(cè)臥位折刀位，視情況可稍向后傾，雙上肢屈曲抱枕。打開胸腔后，使用胸廓牽開器暴露術(shù)野，電刀和超聲刀結(jié)合，分離需切除組織，注意保護(hù)縱隔內(nèi)組織器官，特別是相鄰的大血管和神經(jīng)。2)微創(chuàng)手術(shù)：本研究中微創(chuàng)手術(shù)(minimally invasive surgery，MIS)僅包含胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)和機器人手術(shù)(robot-assisted thoracoscopic surgery，RATS)。采用全身麻醉，雙腔氣管插管健側(cè)單肺通氣。體位一般選擇健側(cè)臥位折刀位，視情況可稍向后傾，雙上肢屈曲抱枕。VATS根據(jù)病變位置和主刀習(xí)慣，于腋中線或腋后線第7或第8肋間取1 cm左右切口置入鏡頭，于腋前線或稍偏向腋中線位置的合適肋間，取4 cm左右切口為操作孔，根據(jù)需要可于腋后線或肩胛下線做輔助操作孔。當(dāng)采用人工氣胸方式建立手術(shù)空間時，操作孔改為12 mm切口置入Trocar，前述輔助操作孔改為第二操作孔置入Trocar。RATS一般采用一個鏡頭臂+兩個操作臂的“三臂法”，根據(jù)病變位置和主刀習(xí)慣調(diào)整機械臂的位置，主要原則是面向腫瘤，三角分布打孔，盡量避免機械臂互相干擾，有需要時可于合適位置加做輔助操作孔。手術(shù)以雙極電凝嵌、電凝鉤、超聲刀結(jié)合，將需切除組織完整切除，自輔助操作孔或操作臂孔取出標(biāo)本。3)切除范圍：①全胸腺切除，術(shù)中除完整切除腫瘤外，還要切除全部胸腺組織，部分病例進(jìn)一步清掃心包前、兩側(cè)迷走神經(jīng)間的所有前縱隔脂肪組織；②胸腺瘤切除，當(dāng)術(shù)野和操作空間狹小，特別是在微創(chuàng)手術(shù)條件下，無法保證完整切除胸腺組織，或患者因基礎(chǔ)狀況較差等原因應(yīng)盡量縮短手術(shù)時間以降低手術(shù)風(fēng)險時，則行胸腺瘤切除，腫瘤裸露部分，沿包膜外脂肪組織進(jìn)行分離切除，與胸腺組織相延續(xù)部分，沿包膜外與腫瘤相毗鄰胸腺組織進(jìn)行分離切除，完整切除腫瘤。

3 分組設(shè)計 按切除范圍分為全胸腺切除組205例、胸腺瘤切除組116例。兩組基線資料差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)?；谀挲g、性別、手術(shù)方式、腫瘤大小、WHO分型[10]、臨床分期和輔助治療進(jìn)行1∶1傾向評分匹配，匹配容差為0.05。匹配后，每組分別有101例患者納入研究。

4 觀察指標(biāo) 1)手術(shù)時間，術(shù)中出血量，術(shù)后引流管留置時間、住院時間、并發(fā)癥；2)結(jié)局指標(biāo)包括10年無病生存(disease-free survival，DFS)，截止至胸腺瘤復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳觯?0年無復(fù)發(fā)生存(freedom from recurrence，F(xiàn)FR)，截止至首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)[11]。隨訪時間截止至2021年10月。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS23.00軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。正態(tài)分布連續(xù)變量以± s表示，使用t檢驗或校正t檢驗；非正態(tài)分布連續(xù)變量以Md(IQR)表示，使用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗；分類變量以例數(shù)和百分比表示，使用χ2檢驗或校正χ2檢驗。并進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析。采用log-rank法進(jìn)行兩組生存率比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，全胸腺切除組205例、胸腺瘤切除組116例，兩組在年齡、性別、Masaoka-Koga分期、R0切除率和術(shù)后輔助治療方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但胸腺切除組腫瘤長徑更小(5.5 cmvs6.5 cm，P＜0.001)、縱劈胸骨術(shù)式比例更高(26.3%vs12.9%，P=0.017)、WHO B2/B3型胸腺瘤比例更高，而胸腺瘤切除組患者WHO A/AB/B1型胸腺瘤比例相對較高。進(jìn)行傾向評分匹配后，兩組各有101例患者納入分析，匹配后兩組基線資料和病理資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 胸腺瘤切除組與胸腺切除組臨床資料比較(n, %)Tab. 1 Comparison of general and clinical characteristics between the thymomectomy group and the thymectomy group before and after matching (n, %)

2 兩組圍術(shù)期指標(biāo)比較 兩組術(shù)中出血量、胸腔引流時間、術(shù)后住院時間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但胸腺瘤切除組的手術(shù)時間明顯較短(97 minvs120 min，P＜0.001)。胸腺瘤切除組的術(shù)后并發(fā)癥包括肌無力危象1例、下肢靜脈血栓形成1例；胸腺切除組術(shù)后并發(fā)癥包括乳糜胸1例 、肺炎1例、肌無力危象1例。術(shù)后病理證實胸腺瘤切除組均實現(xiàn)R0切除，胸腺切除組有2例R1切除。見表2。

表2 胸腺瘤切除組與胸腺切除組圍術(shù)期指標(biāo)比較Tab. 2 Comparison of perioperative outcomes between the thymomectomy group and the thymectomy group

3 兩組隨訪及生存情況比較 全組病例中位隨訪時間為61 (1 ～ 140)個月，隨訪周期內(nèi)共8例死亡，其中與胸腺瘤相關(guān)的死亡，胸腺瘤切除組1例(0.86%)、胸腺切除組2例(0.97%)。全組共10例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，胸腺瘤切除組4例，其中3例為局部復(fù)發(fā)，1例為遠(yuǎn)隔復(fù)發(fā)；胸腺切除組6例，其中4例為局部復(fù)發(fā)，2例為遠(yuǎn)隔復(fù)發(fā)。胸腺瘤切除組10年FFR為97.7%，胸腺切除組為96.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.451)(圖1A)；胸腺瘤切除組10年DFS為96.1%，胸腺切除組為91.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.833)(圖1B)。兩組間FFR、DFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

圖1 胸腺瘤切除組與胸腺切除組FFR、DFS比較 (Tmm: thymomectomy; Tm: thymectomy)Fig.1 Comparison of disease-free survival (A) and freedom from survival (B) rates between the thymomectomy group and the thymectomy group (Tmm: thymomectomy; Tm, thymectomy)

討 論

胸腺上皮腫瘤是最常見的前縱隔腫瘤，在中國的發(fā)病率為4.09/1 000 000[1]。手術(shù)切除是其主要治療方式，但手術(shù)策略的選擇目前存在一些爭議。正中胸骨劈開-全胸腺切除是治療胸腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)方式[1-2]。之前也有案例采取的是肋間切口的胸腺瘤切除術(shù)，患者同樣有良好的獲益[7]。

近些年也報道了將RATS應(yīng)用于胸腺瘤治療的研究[6,9]，且分析了縱劈胸骨手術(shù)與VATS治療胸腺瘤在臨床結(jié)果和預(yù)后方面的差異，圍術(shù)期結(jié)果方面VATS有著顯著優(yōu)勢[12-13]。相比于縱劈胸骨手術(shù)，MIS有優(yōu)勢也有劣勢，局限性之一就是視野的暴露。盡管已經(jīng)報道了多種MIS入路以力爭獲得更好的視野[14-15]，但在全胸腺切除的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)下，依然受到一定的限制，這就對相對局限的胸腺瘤切除的可靠性評價提出了要求。日本胸腺研究會的回顧性研究認(rèn)為，對于非MG的早期胸腺瘤患者，縱劈胸骨手術(shù)方式下的胸腺瘤切除可帶來與標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除相當(dāng)?shù)?年OS和DFS(胸腺瘤切除組為97.3%和93.8%，胸腺切除組為96.9%和94.7%)[7]。但該研究并未對MIS方式進(jìn)行評價。Narm等[16]的回顧性研究納入了所有手術(shù)方式的病例，胸腺瘤切除組的OS較胸腺切除組短，10年OS分別為88.3%和99.2%(P=0.01)，10年FFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為89.7%和85.0%，P=0.86)。但OS受到更多疾病無關(guān)因素的影響。

本研究的結(jié)論表明，對于非MG的早期胸腺瘤患者，胸腺瘤切除與胸腺切除可以獲得相當(dāng)?shù)哪[瘤學(xué)結(jié)果。在進(jìn)行傾向評分匹配之前，胸腺瘤切除組有著更大的腫瘤長徑，腫瘤越大，整個胸腺組織和縱隔脂肪與周圍組織器官的關(guān)系也會更密切，會對手術(shù)的視野和操作提出更高的要求，這可能是影響切除范圍選擇的重要因素。同時胸腺瘤切除組的MIS比例明顯更高，這可能與VATS、RATS等微創(chuàng)腔鏡手術(shù)是在相對局限視野下完成有關(guān)。進(jìn)行傾向評分匹配前后，兩組5年/10年FFR、DFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，胸腺瘤切除似乎能達(dá)到與胸腺切除相近的腫瘤學(xué)結(jié)果。

已有大量研究證實了相較于縱劈胸骨手術(shù)，MIS有著顯著優(yōu)勢[17-18]。Tseng等[19]的研究結(jié)果表明相較于胸腺切除，胸腺瘤切除手術(shù)時間更短，術(shù)中出血量更少，術(shù)后引流時間更短，住院時間更短，并發(fā)癥發(fā)生率更低。但該研究未行傾向評分匹配，兩組在手術(shù)方式上差異較大。本研究表明，在傾向評分匹配前后，均衡了協(xié)變量差異，胸腺瘤切除的手術(shù)時間仍然更短，縮短手術(shù)時間能在一定程度上降低手術(shù)和麻醉給患者帶來的風(fēng)險。

從本研究結(jié)果來看，胸腺瘤切除或許是治療早期非MG患者的可行方式。但還有一些關(guān)于這一治療方式的其他爭議。首先是可能存在術(shù)前、術(shù)中未被發(fā)現(xiàn)的多發(fā)胸腺瘤灶。但微觀病灶不僅可能存在于正常胸腺組織內(nèi)，同時也可能散發(fā)于縱隔脂肪內(nèi)。因此，為了達(dá)到清除潛在多發(fā)病灶的目的強制行全胸腺切除，不僅無法保證目標(biāo)的實現(xiàn)，還可能會導(dǎo)致過度治療。基于對潛在遺留病灶的擔(dān)心，還有另外兩點爭論：1)胸腺瘤切除可能會增加病灶不完全切除的風(fēng)險，從而增加原位復(fù)發(fā)的概率。日本胸腺研究會的研究結(jié)果表明胸腺瘤切除組不完全切除率為2.2%，胸腺切除組為0.7%，兩組的區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為1.4%和1.1%，原位復(fù)發(fā)率分別為2.2%和0.4%(P=0.06)[7]。Rusidanmu等[20]的研究結(jié)果表明75例接受胸腺瘤切除的患者全部實現(xiàn)了完整切除，只有2例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。本研究中胸腺瘤切除組與胸腺切除組的FFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，所有胸腺瘤切除病例的切緣均為陰性，反而是胸腺切除組有2例R1切除，其中1例在較長的53個月隨訪周期中，并沒有出現(xiàn)腫瘤影像學(xué)復(fù)發(fā)及其他疾病相關(guān)進(jìn)展。2)術(shù)后MG的發(fā)生。有研究表明，全胸腺切除后的MG發(fā)生率也達(dá)到了3% ～ 5%，且胸腺瘤切除與胸腺切除術(shù)后MG發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[20-21]。本研究中除了2例術(shù)后肌無力危象患者治療后癥狀消失外，只有1例接受全胸腺切除治療的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)期的術(shù)后MG，且進(jìn)行了縱隔脂肪組織的徹底清掃和術(shù)后輔助治療?？梢娦g(shù)后MG的發(fā)生，并不一定都來源于術(shù)中殘留的胸腺組織。

本研究為單中心回顧性病例對照研究，且由于胸腺瘤發(fā)病率較低，本研究納入病例時間跨度較長，各手術(shù)方式的質(zhì)量控制可能存在差異。下一步可開展多中心前瞻性隨機對照研究，以進(jìn)行更加嚴(yán)格的質(zhì)控。在預(yù)后研究中，由于使用指南推薦的10年生存指標(biāo)[1]，導(dǎo)致刪失數(shù)據(jù)較多，僅此有待進(jìn)行更長周期的隨訪研究。

綜上所述，胸腺瘤切除相比于胸腺切除是一種創(chuàng)傷更小的手術(shù)策略，對于早期非MG胸腺瘤，在預(yù)后上也沒有表現(xiàn)出明顯的劣勢。對于單純胸腺瘤切除會增加原位復(fù)發(fā)、術(shù)后MG、遺漏多發(fā)病灶等風(fēng)險的擔(dān)憂，也沒有足夠的證據(jù)支持。擴大切除范圍，可能并不是獲得良好遠(yuǎn)期結(jié)果的必要手段。胸腺瘤切除是早期非MG胸腺瘤的可行切除范圍。