文/Hans-Jürgen Bittermann

在藥品生產(chǎn)中該如何優(yōu)化核心流程以實(shí)現(xiàn)“卓越運(yùn)營(yíng)”（OPEX）——當(dāng)前行業(yè)公認(rèn)的解決方案便是不斷優(yōu)化其生產(chǎn)效率，但這通常需要使用實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)監(jiān)控來提高流程的自動(dòng)化程度。在這方面，Hermes Pharma 公司進(jìn)行了一次成功的嘗試，他們通過采用“Tempris” PAT（過程分析技術(shù)）工具實(shí)現(xiàn)了對(duì)粉末制粒機(jī)的實(shí)時(shí)溫度監(jiān)測(cè)。

Hermes Pharma 公司的總部位于德國(guó)，主營(yíng)藥物和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的研發(fā)與訂單生產(chǎn)

雖然流程工業(yè)領(lǐng)域在數(shù)字化轉(zhuǎn)型方面已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步（工業(yè) 4.0），但 “制藥4.0”的步伐仍非常緩慢。原因顯而易見：制藥行業(yè)不僅需要實(shí)施工業(yè)4.0 解決方案，而且還必須根據(jù)相關(guān)規(guī)定單獨(dú)證明過程的可靠性。

為此，制藥行業(yè)與ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）開展了合作，主要致力于與全球各地政府一起制定指導(dǎo)方針，促進(jìn)制藥4.0 的進(jìn)一步發(fā)展。從儀器和設(shè)備制造的角度來看，當(dāng)前最重要的其實(shí)是“進(jìn)一步發(fā)展”。目前，鑒于全球競(jìng)爭(zhēng)壓力的逐步增加，制藥行業(yè)不僅需要不斷優(yōu)化其生產(chǎn)效率，并且還要面對(duì)新的要求和期望，如生產(chǎn)生命周期較短的個(gè)性化藥品。這并非易事，因?yàn)檫@意味著要對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行干預(yù)，這會(huì)改變?cè)O(shè)備、流程以及最終的產(chǎn)品，由此便需要根據(jù)GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的要求進(jìn)行重新認(rèn)證，這使得制藥企業(yè)通常不太愿意采用新技術(shù)。

盡管如此，數(shù)字化系統(tǒng)能帶來的眾多優(yōu)勢(shì)依然在推進(jìn)制藥4.0 的發(fā)展。數(shù)字化系統(tǒng)能為流程和產(chǎn)品數(shù)據(jù)的采集與評(píng)估提供實(shí)時(shí)、有價(jià)值的信息，可用來優(yōu)化生產(chǎn)，能夠使藥品更快上市，使藥品生產(chǎn)的產(chǎn)量更高、靈活性更大。

傳感器在過程控制中的重要性

“不能測(cè)量的東西就無法控制”，現(xiàn)代管理學(xué)之父彼得·德魯克的這句話完美詮釋了傳感器對(duì)于過程控制的重要性。對(duì)于生產(chǎn)的智能控制來說，傳感器不可或缺。目前幾乎沒有一個(gè)工業(yè)過程不使用傳感器和測(cè)量技術(shù)來進(jìn)行電子檢測(cè)、監(jiān)控或自動(dòng)化，因此人們對(duì)于傳感器的堅(jiān)固性、準(zhǔn)確性、可支配性和使用壽命的要求也相應(yīng)較高。

NAMUR（國(guó)際過程工業(yè)自動(dòng)化用戶協(xié)會(huì)）在最新的技術(shù)路線圖“過程傳感器 2027+”中也談到了這一點(diǎn)——它總結(jié)了過程傳感器制造商和研究機(jī)構(gòu)的技術(shù)以及用戶和市場(chǎng)的觀點(diǎn)；其中有一個(gè)核心觀點(diǎn)就是，傳感器技術(shù)可以為節(jié)約資源與提高能源效率做出重大貢獻(xiàn)。同時(shí)，它也提出了一些值得期待的技術(shù)：與普通傳感器相比，采用人工智能(AI)技術(shù)可以獲得更多的信息，包括過程本身和系統(tǒng)組件的信息。

Tempris 溫度傳感器

溫度傳感器的作用非常重要：在眾多科學(xué)技術(shù)研究領(lǐng)域以及幾乎所有的工業(yè)流程中，高質(zhì)量和可重復(fù)的結(jié)果都取決于對(duì)溫度的精準(zhǔn)掌控，有時(shí)還取決于溫度的調(diào)節(jié)和穩(wěn)定。

傳統(tǒng)的溫度傳感器主要通過電信號(hào)進(jìn)行溫度的測(cè)量，使用振蕩石英作為測(cè)量元件的溫度傳感器則以完全不同的方式工作：振蕩石英的諧振頻率會(huì)根據(jù)溫度而變化，能夠非常精確地進(jìn)行無線測(cè)量，不需要接電源線或安裝電池。Tempris 系統(tǒng)（溫度遠(yuǎn)程詢問系統(tǒng)）便以此作為工作基礎(chǔ)：安裝在生產(chǎn)車間內(nèi)的傳感器與安裝在室外的應(yīng)答單元一樣，配有用于無線通信的天線，應(yīng)答單元以2.4 GHz的頻率周期性地發(fā)送信號(hào)，傳感器的天線會(huì)接收該信號(hào)并根據(jù)振蕩石英的諧振頻率呈現(xiàn)特定頻率的脈動(dòng)，傳感器的響應(yīng)與載波信號(hào)的疊加會(huì)導(dǎo)致頻移（在進(jìn)行相應(yīng)校準(zhǔn)后），最終借助集成的電子設(shè)備便能推導(dǎo)出產(chǎn)品的溫度。計(jì)算出的溫度數(shù)據(jù)會(huì)通過LAN 連接傳輸至相連電腦上的Tempris 特定數(shù)據(jù)服務(wù)器軟件中，操作員可通過該軟件查看數(shù)據(jù)記錄，也可以選擇用PLC（可編程控制器件）或SCADA（數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制）系統(tǒng)進(jìn)一步處理這些實(shí)時(shí)測(cè)量數(shù)據(jù)。Tempris 溫度傳感器可測(cè)量的溫度范圍為-60℃～60℃，測(cè)量精度為±0.7 K?？梢钥闯?，這種傳感器比傳統(tǒng)的測(cè)壓溫度計(jì)和熱電偶測(cè)量更為精確。

不僅如此，Tempris 溫度傳感器從無線電場(chǎng)中便可獲取能量，無需安裝電池，這意味著不會(huì)有熱量傳遞到產(chǎn)品。與其他系統(tǒng)相比，沒有電池可提高生產(chǎn)設(shè)備的安全性和壽命。同時(shí)，也有助于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品溫度的實(shí)時(shí)傳輸，提供系統(tǒng)控制所需的數(shù)據(jù)。

對(duì)于用戶來說，這項(xiàng)技術(shù)還有著許多其他優(yōu)勢(shì)：這種傳感器可以直接加裝在現(xiàn)有的系統(tǒng)和機(jī)器中，用以監(jiān)測(cè)生物技術(shù)過程和制藥過程（如冷凍干燥、滅菌、制粒和泡罩包裝）中的產(chǎn)品溫度；它不需要制藥企業(yè)添加任何額外的基礎(chǔ)設(shè)施，無線連接可以幫助員工測(cè)量難以進(jìn)入或相距很遠(yuǎn)的地方的溫度。另外，該系統(tǒng)可以滅菌，堅(jiān)固且可重復(fù)使用，同時(shí)符合FDA 21 Part 11 和 GAMP 5/cGMP的要求；FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）也已接受Tempris 作為完整的PAT 工具。

Tempris 傳感器可固定安裝在混合組件的葉片上。該系統(tǒng)是由歐洲和美國(guó)的制藥公司與大學(xué)合作開發(fā)的，傳感器既可用于實(shí)驗(yàn)室，也可用于符合cGMP 標(biāo)準(zhǔn)的中試和生產(chǎn)設(shè)備

Tempris 在Hermes Pharma公司的實(shí)際應(yīng)用

Hermes Pharma 公司是一家總部位于德國(guó)的服務(wù)提供商，主營(yíng)藥物和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的研發(fā)與訂單生產(chǎn)，該公司在德國(guó)Wolfratshausen 市的生產(chǎn)基地專門生產(chǎn)口服劑，如泡騰片、咀嚼片、錠劑和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑NutriCaps。該公司采用了擁有專利的造粒技術(shù)——Topo 的“一鍋法制?！保涸谥屏C(jī)中加入顆粒，根據(jù)工藝要求加熱容器壁中的水，并對(duì)反應(yīng)進(jìn)行計(jì)時(shí)與控制。該工藝規(guī)定了達(dá)到目標(biāo)溫度所需的時(shí)間和水套溫度，因此到達(dá)規(guī)定的時(shí)間時(shí)，就必須對(duì)產(chǎn)品的溫度進(jìn)行測(cè)量。

Topo 制粒機(jī)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)

之前Hermes Pharma 公司一直使用RTD 傳感器進(jìn)行溫度的測(cè)量，測(cè)量溫度時(shí)需要停止計(jì)時(shí)，并通過在手孔插入溫度棒（即探頭傳感器）來測(cè)量產(chǎn)品溫度。該操作中規(guī)中矩，但也存在兩個(gè)缺點(diǎn)：一是采用這種方式需要先中斷造粒過程來測(cè)量Topo 造粒機(jī)中不同位置的溫度，如果在測(cè)量時(shí)產(chǎn)品未達(dá)到目標(biāo)溫度，則必須按照工藝規(guī)定繼續(xù)加熱（例如，如果下部溫度為 2℃，則必須繼續(xù)加熱 5 min），之后再進(jìn)行重新測(cè)量，這樣便會(huì)出現(xiàn)偏差，引發(fā)故障信號(hào)；二是當(dāng)產(chǎn)品溫度低于目標(biāo)溫度時(shí)，如果操作員直接在容器壁上測(cè)量產(chǎn)品溫度，導(dǎo)致得到的溫度較低，那么后續(xù)加熱必定會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品溫度過高，該批次就必須丟棄。

Tempris 傳感器則提供了一種可在產(chǎn)品旋轉(zhuǎn)期間對(duì)溫度進(jìn)行非接觸式測(cè)量的解決方案，這樣就無需中斷制粒過程，從而能夠持續(xù)控制工藝過程。Tempris 傳感器也是在到達(dá)工藝規(guī)定的時(shí)間時(shí)才對(duì)產(chǎn)品溫度進(jìn)行測(cè)量，如果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品尚未達(dá)到目標(biāo)溫度，制粒機(jī)也會(huì)進(jìn)行再加熱，只不過憑借這一傳感器可以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)控，不必?fù)?dān)心產(chǎn)品溫度過高。作為一種PAT 工具，Tempris 傳感器可以幫助制藥企業(yè)進(jìn)行過程控制，在相同的顆粒測(cè)量范圍內(nèi)，數(shù)據(jù)會(huì)實(shí)時(shí)不斷地傳送到PLC，由此排除了人為錯(cuò)誤。

Hermes Pharma 公司的電氣生產(chǎn)工程經(jīng)理 Hubert Franke 總結(jié)道：“使用 Tempris 傳感器時(shí)，整個(gè)工藝流程都是自動(dòng)控制的，無需中斷。與以前使用探頭傳感器進(jìn)行手動(dòng)測(cè)量相比，Tempris 的技術(shù)為我們提供了更高的再現(xiàn)精準(zhǔn)度。通過進(jìn)行穩(wěn)定的溫度測(cè)量，我們可以記錄和評(píng)估所有與產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)，具體來說，我們能夠收到關(guān)于成品的綜合批次報(bào)告?！弊?016 年以來，Hermes Pharma 公司便一直使用 Tempris傳感器，現(xiàn)在它所有的制粒機(jī)都配備了該系統(tǒng)。

Hubert Franke 總結(jié)道：“使用 Tempris 傳感器時(shí)，整個(gè)工藝流程都是自動(dòng)控制的，無需中斷?！?/p>

結(jié)語(yǔ)

藥品生產(chǎn)中的數(shù)字化（制藥4.0）首先意味著為設(shè)備配備傳感器并將其聯(lián)網(wǎng)，以便監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量并優(yōu)化流程。歸根結(jié)底，數(shù)字化的目標(biāo)是“卓越運(yùn)營(yíng)”：對(duì)整個(gè)流程的質(zhì)量和效率進(jìn)行穩(wěn)定管理，保證系統(tǒng)的可支配性和靈活性。現(xiàn)在，在Tempris 傳感器解決方案的支持下，Hermes Pharma 公司已經(jīng)步入了制藥4.0 的正軌。