文/Nicolai Denzel Stefan Prothmann

藥品和醫(yī)療器械關(guān)乎著人們的健康與生命安全——所以它們從研發(fā)到交付的全流程都必須保證萬無一失。對(duì)此，Testo 的數(shù)據(jù)記錄器和不同報(bào)警級(jí)別的系統(tǒng)可以識(shí)別出生產(chǎn)環(huán)境的異常，為制藥企業(yè)保證藥品質(zhì)量提供幫助。

與許多其他種類的產(chǎn)品相比，醫(yī)藥產(chǎn)品的部分效果受限甚至完全失效并不會(huì)立即引起人們的注意。因此“取出-打開-檢查-無法使用-送回”這個(gè)原則對(duì)于藥品以及部分醫(yī)療器械來說是行不通的。

所以與其他產(chǎn)品相比，藥品和醫(yī)療器械生產(chǎn)商必須從研發(fā)到制造，再到儲(chǔ)存，直至物流的整個(gè)過程中更多地融入質(zhì)量管理。這些產(chǎn)品的整個(gè)生命周期都必須持續(xù)受到監(jiān)控。在此過程中任何的處理不當(dāng)都可能會(huì)降低產(chǎn)品的有效性，并嚴(yán)重影響患者的治療。

在制藥行業(yè)，有一個(gè)長期沒有得到人們足夠重視的敏感因素——儲(chǔ)存環(huán)境。然而幾乎無一例外，藥品對(duì)于溫度和濕度極為敏感。這是具有較大分子結(jié)構(gòu)的生物藥物的一大特點(diǎn)。

過高的溫度會(huì)促進(jìn)細(xì)菌的繁殖，過低的溫度則會(huì)降低含有蛋白質(zhì)的藥物的有效性；在最壞的情況下，甚至還會(huì)形成有毒的降解產(chǎn)物。不僅如此，不穩(wěn)定的溫度還會(huì)損壞容器，以致儲(chǔ)存的物質(zhì)無法處于無菌狀態(tài)。此外，還需要注意氫化反應(yīng)，它會(huì)導(dǎo)致顆粒簇的形成。

已有一系列實(shí)際案例表明以上這些情況會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。制藥企業(yè)對(duì)氣候環(huán)境監(jiān)測(cè)的不正確或不完整，最終會(huì)導(dǎo)致安裝在倉庫中的冷卻設(shè)備變得無法使用。這樣一來，在該區(qū)域正在進(jìn)行的研究就不得不重新來過。此外，由于產(chǎn)品存在缺陷，送回樣品儲(chǔ)存過程中記錄的數(shù)據(jù)又無法用于檢驗(yàn)長期穩(wěn)定性，該藥物的獲批便岌岌可危。

關(guān)鍵的監(jiān)測(cè)點(diǎn)

對(duì)整個(gè)藥品加工鏈進(jìn)行全程的環(huán)境監(jiān)測(cè)至關(guān)重要?，F(xiàn)在我們可以在全球范圍內(nèi)的各種指導(dǎo)文獻(xiàn)中找到相應(yīng)的要求。例如，在非營利組織USP（美國藥典委員會(huì)）和FDA（美國國家食品藥品監(jiān)督管理局）出品的手冊(cè)、歐盟委員會(huì)的相關(guān)指南中，都有相應(yīng)的描述。

所有這些法律或規(guī)定最終都參照了GMP (藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范) 里提到的原則。GMP 涵蓋了整個(gè)工藝鏈而不僅僅是生產(chǎn)（Manufacturing，“M”）。隨著時(shí)間的推移，它還被來自安全測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（“良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范”，GLP）、銷售和物流（“良好分銷規(guī)范”，GDP）以及文檔（“良好文檔規(guī)范”，GDocP）領(lǐng)域的子指南不斷擴(kuò)展。這些指南可以統(tǒng)稱為“GxP”,其中變量“x”通常用來表征不同領(lǐng)域。

要想符合GxP 對(duì)監(jiān)控的要求，一方面需要具有高數(shù)據(jù)安全性的可靠測(cè)量技術(shù)，另一方面是需要在關(guān)鍵測(cè)量點(diǎn)放置足夠數(shù)量的測(cè)量傳感器和現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)處理器。

倉庫中所有容易受環(huán)境條件變化影響出現(xiàn)溫度波動(dòng)的點(diǎn)都必須被監(jiān)控。具體來說，關(guān)鍵點(diǎn)及其需要被監(jiān)測(cè)的原因有以下幾種：地板上的空氣較冷，高貨架上靠近天花板的空氣較暖，這兩者之間通常會(huì)存在溫度梯度；狹窄過道和角落的空氣流通可能不足；外部空氣通過貨艙口快速且頻繁地涌入；風(fēng)扇加熱器、燈和風(fēng)扇附近會(huì)產(chǎn)生冷空氣或熱空氣的積聚；靠近屋頂、窗戶以及外墻的室內(nèi)空氣會(huì)受外界溫度的影響。圖1 展示了這些關(guān)鍵監(jiān)測(cè)區(qū)域。

除了需要對(duì)溫度波動(dòng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)之外，在各種溫度水平（正常的環(huán)境溫度約為25℃，冷藏的溫度約為-18℃，冷凍的溫度則約為-80℃）下進(jìn)行濕度監(jiān)測(cè)也很重要。因?yàn)闈穸鹊牟▌?dòng)也會(huì)對(duì)藥品的儲(chǔ)存造成影響。例如，濕度會(huì)影響露點(diǎn)，使水汽發(fā)生冷凝，導(dǎo)致藥品的質(zhì)量大幅下降，甚至完全無法使用。

相關(guān)的指導(dǎo)方針、規(guī)定、法令

現(xiàn)在，制藥企業(yè)可以通過進(jìn)行溫度和濕度分布分析（“測(cè)繪”）來識(shí)別出這些冰箱、儲(chǔ)藏室、盒子或容器中的關(guān)鍵監(jiān)測(cè)點(diǎn)，并為它們配備帶有集成傳感器（數(shù)據(jù)記錄器）的數(shù)據(jù)采集設(shè)備。對(duì)此，歐盟 GDP 指南第3.2.1 章和WHO在2015 年5 月發(fā)布的題為“儲(chǔ)存區(qū)溫度測(cè)繪：對(duì) WHO 技術(shù)報(bào)告系列的技術(shù)補(bǔ)充，第 961 號(hào)，2011”（“Temperature Mapping of Storage Areas:Technical supplement to WHO Technical Report Series,No 961,2011”，以下簡稱“儲(chǔ)存區(qū)溫度測(cè)繪文件”）的文件都給出了相應(yīng)的指導(dǎo)方針。

對(duì)這些容易出事的環(huán)節(jié)，即“關(guān)鍵控制點(diǎn)”（CCP）進(jìn)行有效的識(shí)別將是制藥企業(yè)進(jìn)行長期監(jiān)控和成功通過審計(jì)的基礎(chǔ)。

不過，指導(dǎo)方針只有在被相應(yīng)的法律法規(guī)采納時(shí)，才具有法律約束力。例如，GMP 指南就被納入到了藥品和活性物質(zhì)的法律條例中，因此它對(duì)藥劑師（“居住在德國的藥品生產(chǎn)許可證持有人”）具有法律約束力。根據(jù)《藥品貿(mào)易條例》§1a 章的規(guī)定，批發(fā)商和藥品中間商也必須遵守歐盟 GDP 指南。

但無論其是否已被納入法律范疇，將 GxP 指南視為法規(guī)對(duì)制藥企業(yè)來說都是有利的。通過遵守該指南，制藥企業(yè)可以確保處理方式對(duì)客戶和患者有利，同時(shí)始終遵守著更高級(jí)別的法律。

測(cè)繪設(shè)計(jì)的余量

在溫度分布分析方面，指南僅提供了定性說明，為定制化的設(shè)計(jì)留下了一些余地。但制藥企業(yè)也必須對(duì)其加以重視，以保證在儲(chǔ)存和運(yùn)輸藥品的過程中不損害藥品的質(zhì)量。

指南為個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也留下了足夠的余地。例如，就環(huán)境條件而言，對(duì)頭痛藥的要求遠(yuǎn)不如對(duì)疫苗的那么嚴(yán)苛。指南要求疫苗要持續(xù)穩(wěn)定地儲(chǔ)存在-80℃，否則它便是違規(guī)的。

指南為測(cè)繪設(shè)計(jì)留有余地也是合理的。因?yàn)槊考移髽I(yè)的儲(chǔ)藏室和運(yùn)輸容器都不盡相同，每個(gè)空間都有自己的布置和要求。因此，各種指南僅規(guī)定了測(cè)量點(diǎn)的數(shù)量和布置方式要足以檢測(cè)房間內(nèi)的溫差和濕度值，并規(guī)定了所采取的檢測(cè)措施必須是可重復(fù)使用的，且必須記錄在案。

由于冷卻室和儲(chǔ)藏室的大小不同，放置的數(shù)據(jù)記錄器的數(shù)量和間距也會(huì)有所不同。通常是將數(shù)據(jù)記錄器放置成一個(gè)等間隔的三維網(wǎng)格。相隔的長度和傳感器的數(shù)量取決于空間大小。尤其重要的是還要考慮各個(gè)空間的實(shí)際情況。在空間內(nèi)的敏感點(diǎn)（狹窄的過道、貨艙口、由電氣設(shè)備引起的熱空氣或冷空氣積聚處等）必須放置額外的傳感器。抽象點(diǎn)說，就是傳感器要根據(jù)空氣濃度均勻分布。傳感器的布置要考慮由于空間的特殊性而產(chǎn)生的測(cè)量偏差和存儲(chǔ)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素。

WHO 發(fā)布的儲(chǔ)存區(qū)溫度測(cè)繪文件還對(duì)測(cè)量點(diǎn)間的距離進(jìn)行了描述，即各個(gè)數(shù)據(jù)記錄器之間的距離應(yīng)為“5～10 m 之間”；在較大的倉庫中這一距離也可以維持在“20～30 m 之間”。但是由于仍存在爭議，這些最終只是作為示例而不是硬性規(guī)范。

測(cè)繪服務(wù)供應(yīng)商

如果現(xiàn)有的數(shù)據(jù)記錄器不足，可以選擇對(duì)溫度和濕度的分布逐步進(jìn)行檢測(cè)。然而，采用這種方式會(huì)導(dǎo)致整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)度延遲，為此制藥企業(yè)要付出許多額外的時(shí)間成本。

因此只有帶有集成傳感器的電子數(shù)據(jù)記錄器才真正適用于溫度和濕度的測(cè)繪。它的測(cè)量和存儲(chǔ)容量能夠覆蓋整個(gè)測(cè)繪長度。

由于進(jìn)行符合標(biāo)準(zhǔn)、高效且可靠的測(cè)繪需要水平較高的校準(zhǔn)測(cè)量技術(shù)、合適的記錄格式以及大量的專業(yè)知識(shí)和時(shí)間。所以制藥企業(yè)也可以將其外包給專門提供測(cè)繪服務(wù)的公司。他們了解最新的標(biāo)準(zhǔn)以及法律法規(guī)的總體情況。

在大多數(shù)情況下，與服務(wù)供應(yīng)商合作可以節(jié)省額外的支出，這主要是因?yàn)樗?jié)省了企業(yè)投資的成本。例如，如果企業(yè)想要一張高架倉庫內(nèi)部容量的測(cè)繪圖，就不僅需要聘請(qǐng)訓(xùn)練有素的專家，還需要對(duì)數(shù)據(jù)記錄器進(jìn)行投資。

從測(cè)繪到長期氣候監(jiān)測(cè)

人們對(duì)測(cè)繪的需求和長期經(jīng)驗(yàn)的累積為經(jīng)過驗(yàn)證的氣候監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的誕生提供了條件。例如，Testo 就推出了專業(yè)數(shù)據(jù)記錄儀 Testo 175 T1（如圖2 所示）和Testo 175 H1，它們的測(cè)量精度為±0.5℃或±2 % RH，其內(nèi)存高達(dá)100 萬個(gè)讀數(shù)。它符合相關(guān)指南的要求，非常適合用于對(duì)倉庫溫度和濕度進(jìn)行長期監(jiān)測(cè)。

圖2 Testo 175 T1 數(shù)據(jù)記錄器，測(cè)量精度為±0.5℃或 ±2 % RH

這兩款設(shè)備都配有一個(gè)非易失性存儲(chǔ)器，保證了在電池完全沒電的情況下仍然可以讀取數(shù)據(jù)，防止了數(shù)據(jù)丟失。為記錄器進(jìn)行設(shè)置并分析其生成的數(shù)據(jù)軟件也已經(jīng)更新了一個(gè)新版本，這一版本符合FDA 21 CFR Part 11 的特殊要求。

面向未來的環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不僅應(yīng)該提供數(shù)據(jù)記錄器，而且應(yīng)該能無縫且經(jīng)濟(jì)高效地從短期測(cè)繪過渡到長期監(jiān)測(cè)，還應(yīng)該具有自動(dòng)識(shí)別突然發(fā)生的超過閾值情況，并立即發(fā)出適當(dāng)警報(bào)消息的自動(dòng)化功能。這些系統(tǒng)，如 Testo Saveris（如圖3 所示）具有不同的警報(bào)級(jí)別，以固定時(shí)間間隔對(duì)超出范圍的數(shù)據(jù)作出反應(yīng)。根據(jù)系統(tǒng)配置，它們既可以通過聲音和視覺信號(hào)發(fā)出警報(bào)，也可以通過SMS（短信息服務(wù)）或電子郵件發(fā)出警報(bào)。

圖3 使用 Testo Saveris 可對(duì)環(huán)境參數(shù)進(jìn)行集中監(jiān)控

WHO 要求對(duì)測(cè)繪報(bào)告進(jìn)行審計(jì)

儲(chǔ)存區(qū)溫度測(cè)繪文件中的規(guī)范、建議和示范性信息都清楚地表明，WHO 專家非常重視所使用的數(shù)據(jù)記錄器在進(jìn)行測(cè)繪時(shí)具備的質(zhì)量和精確性。例如，他們對(duì)于校準(zhǔn)規(guī)范給出了很低的允許誤差值。他們認(rèn)為精確地記錄測(cè)繪方法、測(cè)繪研究的過程和結(jié)果都非常重要。

此外，儲(chǔ)存區(qū)溫度測(cè)繪文件還指出測(cè)繪報(bào)告應(yīng)由獨(dú)立、具備專業(yè)能力的人員來進(jìn)行檢查。該文件明確規(guī)定：“審計(jì)者應(yīng)確認(rèn)、批準(zhǔn)和簽署測(cè)試結(jié)果和由此給出的建議。如果報(bào)告由合格的第三方編寫，則應(yīng)得到委托研究人員的批準(zhǔn)?！盬HO 的這一要求突出了藥品生產(chǎn)中測(cè)繪的重要性。由此看來，制藥企業(yè)非常有必要采用長期的氣候監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。