文/Anke Geipel-Kern

藥物研發(fā)對(duì)于原研藥制造商來說是一場(chǎng)大規(guī)模的金錢博弈——更快地完成研發(fā)、更早地投放市場(chǎng)以及享受更長時(shí)間的專利保護(hù)，這是所有原研藥制造商的目標(biāo)所在。原研藥的成功上市需要采用系統(tǒng)化的方法，放大生產(chǎn)是其中極為重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。

原研藥的成功上市需要采用系統(tǒng)化的方法，放大生產(chǎn)是其中極為重要的一個(gè)環(huán)節(jié)

提起“放大生產(chǎn)”，即便是未曾實(shí)際經(jīng)歷過這一過程的工藝工程師，也可能會(huì)略感不安。這是由于在醫(yī)藥生產(chǎn)失敗原因的清單上，放大生產(chǎn)過程名列前茅。許多制藥公司中都流傳著由于在放大生產(chǎn)過程中的某些方案中途夭折，不僅使公司蒙受了巨大的資金損失，而且還讓項(xiàng)目經(jīng)理丟了工作這樣的傳聞。一旦放大生產(chǎn)過程不順利，制藥公司便會(huì)面臨過程控制方面的難題，其最后極易導(dǎo)致產(chǎn)品品質(zhì)的下降。有大量文獻(xiàn)專門討論了這一問題，而且每家設(shè)備制造商在設(shè)計(jì)時(shí)，都極其重視設(shè)備的可放大生產(chǎn)性，以上這些都證明了放大生產(chǎn)過程在醫(yī)藥生產(chǎn)中的重要性。

Norbert P?llinger 是一位擁有博士學(xué)位的藥劑師，在 Glatt 制藥服務(wù)部擔(dān)任經(jīng)理一職已有 20 多年，有著非常豐富的放大生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)?！澳悴槐?fù)?dān)心放大生產(chǎn)?！边@句是Norbert P?llinger 的名言，已在多年的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。關(guān)于如何成功進(jìn)行放大生產(chǎn)，Norbert P?llinger 已了然于胸。多年以來，Glatt 制藥服務(wù)部一直從事著固體藥物劑型的開發(fā)和生產(chǎn)，為臨床研究和外部客戶的市場(chǎng)供應(yīng)提供服務(wù)。當(dāng)然，其中也包括為客戶實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)規(guī)模的無縫放大生產(chǎn)。

Norbert P?llinger 是一位擁有博士學(xué)位的藥劑師，在 Glatt 制藥服務(wù)部擔(dān)任經(jīng)理一職已有 20 多年，有著非常豐富的放大生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)

工藝開發(fā)，試錯(cuò)方案不可取

“一些制藥公司想要將新藥從實(shí)驗(yàn)室快速地投入生產(chǎn)，為此采取了一系列的試錯(cuò)方案，但這并不能幫助他們實(shí)現(xiàn)最終目標(biāo)?！盢orbert P?llinger 表示。根據(jù)他的經(jīng)驗(yàn)，大多數(shù)錯(cuò)誤之所以發(fā)生，是因?yàn)橹扑幑驹谶M(jìn)行放大生產(chǎn)時(shí)忽視了方案本身隱藏的風(fēng)險(xiǎn)，并縮減了實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的次數(shù)。相信“沒有風(fēng)險(xiǎn)就沒有樂趣”的人，最好還是在運(yùn)動(dòng)中實(shí)踐這句話，而放大生產(chǎn)過程需要的是進(jìn)行細(xì)致入微的試驗(yàn)，盡管這會(huì)消耗大量的腦力。在實(shí)驗(yàn)室中為配方開發(fā)所做的準(zhǔn)備工作越多，之后向市場(chǎng)供應(yīng)的過渡就會(huì)越安全、越順暢。在這背后蘊(yùn)含的理念被稱為質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD)，已在制藥行業(yè)廣為人知。近 20 年來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）一直在推廣這種方案，并專門就放大生產(chǎn)這一主題給出了4 份指南，對(duì)藥品制造商在藥品獲批后應(yīng)如何啟動(dòng)生產(chǎn)作出了規(guī)定。在2014 年的 FDA 最終指南中，明確鼓勵(lì)藥品制造商在放大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更過程 (SUPAC) 期間，進(jìn)行評(píng)估設(shè)備變更時(shí)采用能盡量規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的方案。

熟知流程，方能提高質(zhì)量

然而并非所有的制藥公司都遵循這一建議，以及采取基于合理科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的系統(tǒng)性方案?！癚bD 特別注重對(duì)產(chǎn)品、過程的理解以及過程控制。”Norbert P?llinger 強(qiáng)調(diào)道。因此Glatt 醫(yī)藥服務(wù)部非常贊成 FDA 的建議，并致力于與重要客戶（原研藥制造商）在這方面達(dá)成一致?！拔覀?cè)趯?shí)驗(yàn)室中為配方開發(fā)投入了大量工作。”Norbert P?llinger 表示，他還提供了一個(gè)例子對(duì)這一做法加以說明：在開發(fā)時(shí)間緊迫的暢銷藥工藝時(shí)，Glatt 的制藥師們以 4 kg的規(guī)模進(jìn)行了 26 次小型試驗(yàn)，才將規(guī)模放大到 80 kg，之后又按這一規(guī)模進(jìn)行了 8 次試驗(yàn)；采用這種循序漸進(jìn)的方法，在批次規(guī)模達(dá)到 300 kg 時(shí)，便僅需進(jìn)行3 次試驗(yàn)；在最后規(guī)模放大到 600 kg 時(shí)，就只需進(jìn)行2 次試驗(yàn)。Glatt 的制藥師們通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)支持試驗(yàn)，在試驗(yàn)過程中掌握關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)，并利用了幾個(gè)有效成分批次來研究生產(chǎn)對(duì)有效成分質(zhì)量的影響。Norbert P?llinger 是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行試驗(yàn)的忠實(shí)支持者，因?yàn)樵摲椒ㄆ仁谷藗兘⒛Ｐ?，以研究哪些過程參數(shù)較為重要、關(guān)鍵。“工藝開發(fā)就是要思考可能會(huì)面臨哪些困難，怎樣才能避免出現(xiàn)問題?！彼忉尩?。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，投入便會(huì)有回報(bào)

Norbert P?llinger 表示，目前很多制藥公司都回避了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE），僅經(jīng)過一兩次小規(guī)模的試驗(yàn)，就直接投入了大規(guī)模生產(chǎn)，但在大規(guī)模生產(chǎn)中錯(cuò)誤更難以糾正，試錯(cuò)成本極高。實(shí)施 QbD 的一大優(yōu)勢(shì)便是，一旦過程得到驗(yàn)證，并獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，制藥公司就可以在設(shè)計(jì)空間內(nèi)靈活運(yùn)用參數(shù)，而不必再向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告每一項(xiàng)變更。因此對(duì)于一個(gè)希望迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，并以安全的市場(chǎng)供應(yīng)為目標(biāo)的制藥公司而言，計(jì)劃周詳?shù)姆椒ǜ扇?。其回?bào)是能更快地使藥品上市、實(shí)現(xiàn)穩(wěn)健的流程和更少的錯(cuò)誤批次。如此一來，一些人一聽到放大生產(chǎn)這個(gè)詞便會(huì)感到不安的情況，就會(huì)成為過去時(shí)。