文/何錫煒

技術(shù)轉(zhuǎn)移在新藥研發(fā)過程中至關(guān)重要——它不是一朝一夕就能完成的，并且需要多個部門的協(xié)同配合。在技術(shù)轉(zhuǎn)移中，制藥企業(yè)常遇到的問題是商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量水平不能達到實驗室研究階段的產(chǎn)品質(zhì)量水平，從而造成人力和財力的巨大浪費。本文以注射劑可見異物檢驗方法的技術(shù)轉(zhuǎn)移為例，分析了過程中所涉及的問題點，并提供了可行的解決方案。

在藥品的研發(fā)階段，制藥企業(yè)需要制定相應(yīng)的藥品檢驗方法。如果該檢驗方法適用于商業(yè)化生產(chǎn)，即可準備檢驗方法的轉(zhuǎn)移，這種情況下技術(shù)轉(zhuǎn)移的工作量和難度會小很多；若不適用，在商業(yè)化生產(chǎn)時，則需開發(fā)新的檢驗方法，這就增加了進行技術(shù)轉(zhuǎn)移所需的時間、工作量以及難度。因此不難看出，制定既適用于研發(fā)階段又適用于商業(yè)化生產(chǎn)的檢驗方法尤為關(guān)鍵。

檢驗方法的法規(guī)要求

而提到制定藥品的檢驗方法，就不得不考慮相應(yīng)的法規(guī)要求。在藥品注冊時，藥品的質(zhì)量標(biāo)準應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典（2020 版）》（以下簡稱《中國藥典》）的通用技術(shù)要求，且不得低于它的規(guī)定。也就是說在藥品的研發(fā)階段就要制定符合法規(guī)的檢驗方法和標(biāo)準?？梢姰愇餀z驗辦法一般可參考《中國藥典》三部中的“0904 可見異物檢查法”章節(jié)：

1.檢驗項目：可見異物（系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50 μm）。

2.檢查法：燈檢法和光散射法，一般常用燈檢法（燈檢法應(yīng)在暗室中進行）；對于燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深（一般深于各標(biāo)準比色液7 號）的品種可選用光散射法。

3.檢查裝置：

（1）光源：采用帶遮光板的日光燈，光照度可在1000～4000 lx范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。對無色注射液或滴眼液進行檢查時的光照度應(yīng)為1000～1500 lx；對透明塑料容器、有色溶液注射液或滴眼液進行檢查時的光照度應(yīng)為2000～3000 lx；對于混懸型注射液和滴眼液，應(yīng)在光照度為4000 lx 的條件下檢查色塊、纖毛等外來污染物。

（2）背景：可將正面不反光的黑色面作為檢查無色或白色異物的背景；將側(cè)面和底面的白色面作為檢查有色異物的背景。

4.檢查人員條件：進行遠距離和近距離視力測驗，兩眼視力均應(yīng)為4.9 及以上（矯正后視力應(yīng)為5.0 及以上）；應(yīng)無色盲。

5.檢驗時長：單次總檢查時限為20 s。

6.檢查操作：除去容器標(biāo)簽，擦凈容器外壁，將供試品置遮光板邊緣處，在明視距離（通常為25 cm），手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器(但應(yīng)避免產(chǎn)生氣泡），使藥液中可能存在的可見異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復(fù)觀察。對于供試品裝量每支(瓶）在10 ml 及10 ml 以下的，每次檢查可手持2 支（瓶）。

7.檢查判定：由受過培訓(xùn)的人員做出接受或拒絕產(chǎn)品質(zhì)量的決定。

如果藥品的目標(biāo)市場為美國和歐洲，則需要參考美國藥典（United States Pharmacopoeia,簡稱USP）和歐洲藥典（European Pharmacopoeia，簡稱EP）。其中UPS 790 章節(jié)對于注射劑可見異物的檢驗方法有詳細的描述，同中國藥典要求大致相同，只是在細節(jié)上稍有區(qū)別，如檢驗時間和推薦的檢驗照明強度等。

實際檢驗過程中面臨的挑戰(zhàn)

基于實驗室的實際空間和中國藥典的要求，在制定檢驗標(biāo)準時，制藥企業(yè)往往會選擇燈檢法。在研發(fā)階段，這種人工檢驗方法對于絕大多數(shù)藥品質(zhì)量控制是行之有效的，它的限制和弊端也很少，因此它也被稱為檢驗的“黃金準則”。然而到了商業(yè)化生產(chǎn)階段，檢驗要求通常會發(fā)生變化，如企業(yè)對燈檢速度的要求會大幅提高，需要改由機器進行全自動燈檢。僅這一項要求的變化就會帶來連鎖反應(yīng)，引發(fā)在研發(fā)階段不會遇到的人員、產(chǎn)能、廠房空間等諸多問題。

由于實驗室采用的是在照明和背景板輔助下進行人工燈檢的方法，由人眼收集信息、人腦進行判定，因此無法將信息全部轉(zhuǎn)移到后續(xù)生產(chǎn)階段所用的全自動燈檢機上，由機器來進行檢驗數(shù)據(jù)的收集、保存和整理。雖然實驗室人員進行了多年的檢驗工作，但除了對可能發(fā)生/發(fā)現(xiàn)的缺陷類別的總結(jié)外，他們的其他努力成果都會因檢驗方法的轉(zhuǎn)移而被清空。不僅如此，全自動燈檢機的配方開發(fā)——檢驗參數(shù)的設(shè)定還須從零開始。眾所周知，一個完善配方（此處特指藥廠需求的檢出率和誤剔率）的開發(fā)需要長時間的優(yōu)化。因此，此時制藥企業(yè)面臨的風(fēng)險有：

1.損失多年研發(fā)中關(guān)于檢驗資源的數(shù)據(jù)資料；

2.商業(yè)化生產(chǎn)中檢驗配方的開發(fā)、調(diào)試和優(yōu)化會帶來較高的時間成本；質(zhì)量控制的風(fēng)險隨之升高，生產(chǎn)成本也將增加（如由于誤剔與人工復(fù)檢帶來的成本）。

再加上企業(yè)對燈檢機操作人員的要求高且招工難，培訓(xùn)成本和培訓(xùn)頻次高，人員的流動性高，人工燈檢的速度難以匹配產(chǎn)線速度……如此諸多問題使得制藥企業(yè)沒有辦法直接將實驗室的檢驗技術(shù)轉(zhuǎn)移至商業(yè)化生產(chǎn)線上。

適用于實驗室的全自動檢驗設(shè)備

如果在制定研發(fā)檢驗方法時就采用適用于實驗室的全自動檢驗設(shè)備，就可為后續(xù)技術(shù)轉(zhuǎn)移提供更好的技術(shù)支持。由柯爾柏最新研發(fā)的EVE 就是這樣一款適用于實驗室測試環(huán)境，且可移動、靈活的檢驗裝置，它能對不同容器的產(chǎn)品進行檢驗。這款設(shè)備與商業(yè)生產(chǎn)線上應(yīng)用的全自動檢驗設(shè)備在檢驗方式及條件方面都極其相似，它對商業(yè)生產(chǎn)設(shè)備的工作方式進行了模擬，擁有14 個不同旋轉(zhuǎn)速度的自動檢測機攝像檢驗工位。其具體的檢驗機制如下：

1.檢查法：全自動檢驗法；基于光散射法，高于藥典對光散色法的要求。

2.檢驗項目：可見異物。

3.檢驗裝置：實驗室裝置EVE

EVE 小巧靈活，適用于實驗室的全自動檢驗

（1）光源：LED 照明，包括多角度線性的面板立式照明，配有偏振光技術(shù)及柯爾柏專利的氣泡識別BUBLE-X技術(shù)進行照明；光照度可按燈檢法進行設(shè)定，亦可高于燈檢法的照明要求，其提供的更強的照明可以增加不同缺陷的檢出率。

（2）背景：可以按檢驗要求及缺陷類別設(shè)置白色、黑色及灰色背景等不同顏色檢驗背景，用于增加可見異物同背景色的對比度，增加檢出率。

4.檢查人員條件：由受過培訓(xùn)的人員決定接受或拒絕產(chǎn)品的質(zhì)量。

5.檢驗時長：單次檢驗時間<1 s。

6.檢查操作：人工將待檢品放入EVE 中，啟動設(shè)備即可進行全自動檢驗。

7.檢查判定：經(jīng)過成像分析，由設(shè)備按設(shè)定的標(biāo)準進行判定。

EVE 可以使制藥企業(yè)在不到1 m2的空間內(nèi)，以全自動燈檢的方式完成新產(chǎn)品的各種測試。這種解決方案同燈檢法相比，不僅提高了缺陷品檢出率，而且還能幫助制藥企業(yè)在藥品研發(fā)過程中利用相機拍攝的缺陷品圖片評估產(chǎn)品缺陷特征，并在早期階段驗證產(chǎn)品和生產(chǎn)環(huán)境的相關(guān)機器參數(shù)，為后續(xù)商業(yè)化檢驗方法的技術(shù)轉(zhuǎn)移提供支持。商業(yè)化生產(chǎn)所需的相關(guān)信息包括：預(yù)旋轉(zhuǎn)時間設(shè)定與驗證、照明強度的設(shè)定與驗證、相機角度的設(shè)定與驗證以及缺陷在檢驗圖片上的成像特征等。對于以上技術(shù)參數(shù)，制藥企業(yè)均可以在藥品研發(fā)階段就通過EVE進行設(shè)定、驗證和確認，從而在執(zhí)行檢驗方法轉(zhuǎn)移時做到游刃有余，后期驗證的工作量由此得到了大幅減少。EVE 還具有另外一個特點：兼容各種容器——無論是安瓿瓶、西林瓶還是卡式瓶或注射器，在EVE 上都能通過簡單的幾個步驟，徒手進行模具更換，從而快速實現(xiàn)不同產(chǎn)品的檢驗。

最重要的是，可以在藥品研發(fā)階段使用EVE 配有的相機采集圖像數(shù)據(jù)，藥品外觀及可見異物缺陷的特征等都可以被存儲。操作員可在此實驗室裝置上直接進行成像配方的設(shè)定，總結(jié)成像檢驗上的優(yōu)點和限制，對于商業(yè)化生產(chǎn)的檢驗結(jié)果和限制有初步的預(yù)期。在后期進行商業(yè)化生產(chǎn)時，檢驗配方可以從EVE 直接導(dǎo)入到生產(chǎn)線的全自動燈檢機，在優(yōu)化和驗證后，就可以達到生產(chǎn)條件，從而快速完成檢驗技術(shù)的轉(zhuǎn)移，節(jié)省藥品上市時間。另外，EVE還可通過深度學(xué)習(xí)訓(xùn)練，不斷優(yōu)化現(xiàn)有檢驗結(jié)果，在提高缺陷檢出率的同時降低產(chǎn)品的誤剔率，為制藥企業(yè)顯著節(jié)約成本。

總結(jié)

制藥企業(yè)在藥品的研發(fā)階段，就應(yīng)考慮和規(guī)劃如何進行更完整的技術(shù)數(shù)據(jù)保存，以便后期進行商業(yè)化生產(chǎn)時能充分利用研發(fā)時的數(shù)據(jù)和方法，快速實現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)移。采用先進的實驗室裝置不僅能大幅提高效率，而且能確保數(shù)據(jù)完整性，成功實現(xiàn)可見異物檢驗方法的技術(shù)轉(zhuǎn)移，達到快速上市、降本增效的目的。