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        應用基因多態(tài)性探討吉林地區(qū)人群華法林穩(wěn)定劑量

        2019-03-21 06:28:34吳超君郝亞光徐麗君
        中國衛(wèi)生標準管理 2019年4期
        關鍵詞:華法林吉林多態(tài)性

        吳超君 郝亞光 徐麗君

        華法林(warfarin)在臨床上被廣泛應用于抗凝治療。薈萃分析顯示,華法林能使非瓣膜病房顫卒中的相對危險度降低64%,全因死亡風險降低26%[1-3]。其有效治療劑量范圍狹窄,且不良反應嚴重,比如血栓和出血等并發(fā)癥;而且其個體差異大,不同個體間達到相同抗凝效果的劑量差異可達20倍[4-5]本文通過對吉林地區(qū)華法林使用人群研究探討吉林地區(qū)人群華法林日穩(wěn)定劑量公式,期待為指導臨床用藥提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象

        選擇2016年6月—2018年7月于吉林省人民醫(yī)院住院并長期(>1年)服用華法林抗凝吉林地區(qū)漢族190例患者作為研究對象。以3∶1比例,按入組順序依次分為建模組和驗證組。兩組患者的一般臨床資料,見表1。兩組患者一般資料數(shù)據(jù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

        1.1.1 納入標準 (1)年齡18~70歲,漢族;(2)國際標準化比值(international normalized ratio,INR)已達到2.0~3.0且已服用華法林1年以上;(3)3個月后隨訪INR值仍穩(wěn)定在2.0~3.0;(4)在吉林省各社區(qū)累計居住6個月以上;(5)知情同意。

        1.1.2 排除標準 (1)重癥感染;(2)有酗酒和吸毒史;(3)同時服用其他抗凝藥物;(4)不能按時隨訪者;(5)嚴重肝、腎功能代謝障礙;(6)孕婦或近期有生育要求者;(7)特殊飲食習慣患者。

        1.2 信息收集

        篩選INR值達標并且服用華法林已1年的患者,通過醫(yī)院信息系統(tǒng)、門診隨訪和電話隨訪收集相關信息。

        1.3 基因型檢測

        具體檢測操作由專業(yè)檢驗科醫(yī)師操作。

        1.4 統(tǒng)計學分析

        應用EpiData 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫,采用雙人雙盲錄入方式,進行數(shù)據(jù)錄入。數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。對計量資料采用(均數(shù)±標準差)進行統(tǒng)計描述,計數(shù)資料采用率和構成比(%)進行統(tǒng)計描述。計量變量采用t檢驗,計數(shù)變量采用χ2檢驗用于檢查基因型頻率是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。以治療窗為INR2.0-3.0時建模組的實際用藥量為因變量,采用多元線性回歸建立華法林穩(wěn)定劑量的預測模型,并用該模型對驗證組進行華法林劑量的預測。采用配對樣本t檢驗進行驗證組華法林實際劑量與預測劑量的比較。計算組內(nèi)相關系數(shù)檢驗預測劑量和實際劑量的一致性。以P<0.05為有統(tǒng)計學差異的界值。

        2 結果

        2.1 CY92C9*3和VKORC1-1639s基因頻率和等位基因頻率分布

        基因型頻率符合Hardy-Weinberg平衡[6](P>0.05),表明研究人群具有代表性,見表2。

        2.2 日穩(wěn)定劑量預測模型的建立

        將劑量開方轉化后再進行后續(xù)的統(tǒng)計分析。在建模組的143例患者中,把可能影響到劑量差異的因素進行多元線性回歸,得出吉林地區(qū)人群劑量預測模型。日穩(wěn)定劑量:D(mg/day)=[1.369-0.003×(Age,in year)+0.241(BSA,m2)-0.254×CYP2C9*3(*1*1=0,*1/*3=1)+0.066*VKORC1-1639A>G(AA=0,AG=1)]2。該方程可以解釋69.5%的個體差異。方程系數(shù)見表3。

        2.3 預測劑量與實際劑量對比

        采用配對樣本t檢驗的方法比較患者的實際劑量與本研究建立的模型、IWPC模型[8-10]預測的劑量,結果顯示,華法林的實際劑量為(2.72±0.29)mg,建立的模型預測劑量為(2.73±0.38)mg,與實際劑量比較,差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05),IWPC模型預測劑量為(2.57±0.47)mg,實際劑量與IWPC模型比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

        3 討論

        3.1 建立吉林地區(qū)華法林的基因模型的必要性

        有研究[7]發(fā)現(xiàn)攜帶VKORC1(-1639GG+GA)的患者華法林日平均劑量[(3.32±1.02)mg/d]高于-1639AA[(1.76±0.57)mg/d]。對不同個體VKORC1基因的多態(tài)性對華法林的日穩(wěn)定劑量的影響可達27%[8]。有研究[9]對CYP2C9基因與劑量關系進行了meta分析,CYP2C9*3突變能降低37%劑量。CYP2C9基因多態(tài)性可解釋約12%的華法林劑量差異。國際上已用IWPC公式對患者進行初始劑量的預測。國內(nèi)不同民族間CYP2C9、VKORC1存在明顯的基因多態(tài)性,當前國內(nèi)建立的模型并不能完全滿足臨床需要[10]。

        3.2 本研究建立模型的可行性

        計入模型計算的基因位點為CYP2C9*3和VKORC1-1639位點。所納入的190例患者中,CYP2C9*3位點的*1和*3等位基因頻率分別為96.32%、3.68%;VKORC1-1693位A和G等位基因頻率分別為91.05%、8.95%。說明吉林地區(qū)的漢族患者群體中,突變率不高,其中190例患者中CYP2C9*3*3患者數(shù)量為0,VKORC1-1693位GG型患者數(shù)量為0,明顯低于維吾爾族人群和高加索人群[11-12]。本研究能解釋大概69.5%華法林日穩(wěn)定劑量的個體差異,可能會優(yōu)于其他相關研究,但不排除變量收集少,樣本量少,人群單一的問題。

        表1 兩組患者一般資料比較

        表2 總體患者基因頻率分布

        表3 多元線性回歸結果

        驗證組47例患者的預測的劑量與患者服用的實際劑量比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究對象多為心臟疾病,深靜脈血栓患者,沒有納入其他病理狀態(tài)的患者。因沒有發(fā)現(xiàn)突變型,所以沒有納入CYP2C9*1/*2以及VKORC1-1639 GG的患者,影響模型使用。藥品體積小,臨床為方便服用,采用半片,一片等劑量調整,影響了數(shù)據(jù)的準確性。合并用藥主要選擇可能影響劑量的藥物,但患者服用的一些中成藥,比如含有丹參的沒有計入統(tǒng)計。綜上所述,該研究所得公式可以用于臨床用藥,但需逐步改進。

        綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)華法林的日穩(wěn)定劑量與年齡,體表面積,遺傳因素(基因多態(tài)性)密切相關。

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