文◎美國羅格斯大學講座教授、上海交通大學特聘教授 趙立平

有關通過調節(jié)腸道菌群治療肥胖癥的報道傳開后，不少朋友問我：“這些說法有沒有科學依據？”“腸道細菌到底是如何讓人肥胖的？”

我們先來看一個重度肥胖患者通過營養(yǎng)干預改變腸道菌群而減肥的案例：

這是一個26 歲的年輕人，體重達到了174.9 千克，同時伴有糖尿病、高血壓、高血脂等幾乎所有代謝綜合征的癥狀。按照我們設計的調整菌群的營養(yǎng)干預方案堅持23 周以后，他的體重下降了51.4 千克，血糖、血脂、血壓全部回到正常范圍。值得注意的是，這個過程中并沒有運動方案，他在家靜靜休養(yǎng)了23 周，實現了減重和恢復代謝健康的目標。這樣的效果跟腸道菌群有關系嗎？回答是肯定的。我們的研究表明，腸道菌群不但與肥胖有關系，而且是那種像病菌引起傳染病一樣的“因果關系”。

內毒素誘發(fā)炎癥促進肥胖

首先，我們分析了這個年輕人的腸道菌群在23 周減重過程中的變化。先用一種叫PCR-DGGE 的DNA 指紋圖技術，對減重過程中主要細菌種類的變化進行了快速分析。這一技術可以把腸道里主要細菌的DNA 變成不同的條帶展示出來。每個樣品里的主要細菌種類會變成一組位置和粗細不同的條碼，這就是“DNA 條形碼技術”。在膳食干預前，他的糞便樣品的DNA 指紋圖里，最下面有3 個條帶是很粗的，代表了一些優(yōu)勢細菌。我們通過挖膠、測序，發(fā)現這些細菌是腸桿菌屬的細菌。進一步用一種叫克隆文庫的技術進行定量測定，也發(fā)現這個屬的細菌可以占到腸道細菌總量的30%左右。

這類細菌是革蘭氏陰性的機會性致病菌，它們的細胞表面有一種脂多糖分子，進入血液可以刺激白細胞，啟動炎癥反應，嚴重的時候會導致高燒和多器官衰竭，引起死亡，因此也叫內毒素。

我們對干預前、干預9 周后和23周后的3 個時間點的樣品，進行了全面的基因測序，也就是所謂的“元基因組測序”。結果發(fā)現，細菌合成內毒素需要的30 個基因，大部分在膳食干預后都降低了豐度。

這些研究結果告訴我們，這個年輕人在營養(yǎng)干預前，腸道里面的內毒素產生菌占到了總細菌數的30%，干預開始后，很快就下降到檢測不出的水平。他血液里的內毒素減少，炎癥減輕，各種代謝指標開始恢復正常。

內毒素通過誘發(fā)炎癥促進肥胖是一個重要話題。2007年，以喀尼為代表的歐洲科學家，發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文。他們發(fā)現，給小鼠持續(xù)注射低劑量的提純內毒素，誘發(fā)慢性炎癥后，盡管小鼠吃的是低熱量的飼料，本不應該肥胖的，結果還是發(fā)展成肥胖和胰島素抵抗的小鼠。但是，他們一直沒有找到能夠引起肥胖的內毒素產生菌。

國際上第一例“肥胖細菌”

根據這些證據，我們推測，這個年輕人腸道里占絕對優(yōu)勢的腸桿菌屬的病菌，可能是造成他肥胖的重要原因。為了證實這個推測，我們需要把這種病菌從志愿者的腸道里分離出來，然后想辦法在動物模型里驗證它能引起肥胖。這樣一種研究策略是建立“傳染病的病菌學說”的德國醫(yī)生科赫建立的，是確認一種傳染病的病原菌時需要遵循的研究規(guī)則，叫做“科赫法則”。

我們把分離的幾百個細菌和志愿者干預前的DNA 指紋圖放在一起對比，能和最下面3 條帶對得上的，就認為是我們想分離的細菌。最后，終于把這個細菌分離出來并驗明正身，原來它屬于“陰溝腸桿菌”這個種里的一個新菌株，編號為B29。

如何證明“陰溝腸桿菌B29”可以引起肥胖呢？

我們使用了無菌動物模型。無菌動物渾身上下、里里外外沒有任何微生物。美國戈登實驗室發(fā)表多篇論文，發(fā)現無菌動物吃高熱量的飼料是不會肥胖的。我們把“陰溝腸桿菌B29”接種到無菌動物的腸道里，發(fā)現可以很好地定植，只要種進去100 個細胞，很快就會長到1 萬億以上，而且可以一直保持這么高的種群水平，不用再次接種了。

令人振奮的發(fā)現是，無菌小鼠吃高脂飼料和正常飼料都不會肥胖，而腸道里定植了“陰溝腸桿菌B29”的無菌小鼠，如果吃的是正常飼料，也不會肥胖；但如果吃的是高脂飼料，經過15 周左右，就會變成肥胖小鼠，而且會有脂肪肝、胰島素抵抗、炎癥等典型的疾病癥狀。

對于脂肪代謝基因被“綁架”的人來說，要想有效減肥，首先必須調整腸道菌群，必須讓“肥胖細菌”的數量降低，才能把自己的“fiaf基因”解放出來。

至此，我們就像尋找一個傳染病的病因一樣，完成了尋找和證明能引起肥胖的細菌的全過程，找到了國際上第一例“肥胖細菌”。

找到肥胖的“開關基因”

大家可能很好奇：這株細菌到底是如何引起肥胖的呢？

要回答這個問題，先來看看美國戈登實驗室的一個重要發(fā)現。

戈登實驗室發(fā)現，無菌動物吃高熱量的飼料不會肥胖，但有了菌群后，吃同樣飼料的動物就開始肥胖了。為什么會這樣？原來，動物腸道里有一個“饑餓誘導表達的脂肪因子基因”，簡稱“fiaf”，是一個重要的“開關基因”。這個基因如果打開了，動物就只能燃燒脂肪，不能積累脂肪。無菌動物腸道里的“fiaf 基因”是一直自動在高水平表達，因此，它們只能燒脂肪，不能存脂肪，于是，它們吃得再多也不會肥胖。胡吃海喝可以不用擔心肥胖，這是很多人的夢想?？梢獙崿F這個夢想，你恐怕得讓自己變成無菌人才行。

因為，如果把菌群重新接回到無菌動物腸道里，“fiaf 基因”就關閉了。這個時候，要想燒脂肪，就需要適當的饑餓感刺激，“fiaf 基因”才能打開，才能開始燒脂肪。我們那種“餓過頭就不餓”的感覺，就可能和饑餓感把“fiaf基因”打開，人體開始燃燒脂肪臨時補充能量有關系。

所以說，腸道菌群通過關閉燃燒脂肪所需要的基因，讓燃燒脂肪變得更加困難，存脂肪變得更加容易。更為神奇的是，戈登實驗室還發(fā)現，菌群在關閉腸道里“fiaf 基因”的同時，還可以把肝臟里以葡萄糖為原料合成新脂肪的幾個關鍵基因的表達活性上調，這樣就加快了脂肪合成的速度。因此，本來“胡吃海喝”可以毫不擔心肥胖問題的無菌小鼠，在有了菌群后，燃燒脂肪需要的基因被關閉，合成和存儲脂肪需要的基因被提高活性，盡管“自愿”減少了進食量，還是悲催地開始積累脂肪，走向肥胖了。

脂肪代謝基因被“綁架”后

能引起肥胖的“陰溝腸桿菌B29”能不能通過關閉燃燒脂肪需要的基因、激活合成脂肪需要的基因，來促進動物過度積累脂肪呢？

我們測定了“陰溝腸桿菌B29”引起肥胖的無菌小鼠腸道里的“fiaf基因”，結果發(fā)現它的表達活性果然是最低的。我們又測定了這些小鼠肝臟里將葡萄糖合成脂肪的幾個基因的活性，結果發(fā)現，“陰溝腸桿菌B29”能夠讓這些基因的活性大大提高。

這說明，我們找到的“陰溝腸桿菌B29”，可以代替整個菌群，關閉燃燒脂肪需要的基因、激活合成脂肪需要的基因，從而把動物變成一個高效積累脂肪的機器。

可以想象一下，當你的脂肪代謝基因被這種可怕的細菌“綁架”以后，你會進入一種什么樣的狀態(tài)：“餓過頭就不餓”的感覺開始消失，不管餓多久，饑餓感都不能消失，只有吃東西才能緩解?？墒?，新吃進去的食物，又會被高效地變成脂肪，于是減重非常困難，增重非常容易，減肥成為一場永無休止的拉鋸戰(zhàn)。

很顯然，對于脂肪代謝基因被“綁架”的人來說，要想有效減肥，首先必須調整腸道菌群，必須讓“肥胖細菌”的數量降低，才能把自己的“fiaf基因”解放出來。這樣，通過適當的饑餓感刺激，打開“fiaf 基因”，開始燃燒脂肪，然后饑餓感消失，只要靜靜休息，就能達到減重的目的。我們的研究還發(fā)現，菌群結構恢復正常后，不僅產生內毒素引起肥胖的細菌減少了，代謝健康也可以逐步恢復，而且，產生致癌物質等有害毒素的各種病菌都會減少。

所以，要想減肥，還是從“養(yǎng)好菌群”開始吧。