田永超 張學(xué)敏，2 牛麗青，2 肖璐 孫宏源

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；2天津中醫(yī)藥大學(xué))

腦卒中相關(guān)性肺炎(SAP)是腦卒中后主要并發(fā)癥之一，可使患者腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡率顯著增加，也是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一〔1〕。王娜等〔2〕研究顯示，急性缺血性腦卒中患者有高達(dá)37.0%的SAP發(fā)生率，提示及早、準(zhǔn)確預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者SAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有利于對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)高效救治，改善其預(yù)后。SAP的概念由Hilker等〔3〕于2003年首次提出，而在2015年歐洲相關(guān)專(zhuān)家聲明中其被定義為腦卒中發(fā)病7 d內(nèi)發(fā)生的下呼吸道感染〔4〕。針對(duì)SAP在缺血性腦卒中患者中較高的發(fā)病率及死亡率，國(guó)內(nèi)外已開(kāi)發(fā)出多種評(píng)分量表用于SAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，如A2DS2、ISAN、AIS-APS、Kwon、PANTHERIS等，但哪種評(píng)分量表更適合作為SAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具尚不明確，也有研究者選取其中多個(gè)評(píng)分進(jìn)行過(guò)比較，但獲得的結(jié)論不一〔2，5～8〕。本研究基于貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法，比較A2DS2、ISAN、AIS-APS對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值并進(jìn)行排序，以達(dá)到早期識(shí)別SAP高風(fēng)險(xiǎn)患者，給予及時(shí)的醫(yī)療干預(yù)，從而改善患者預(yù)后的目的。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性或前瞻性隊(duì)列研究；②年齡≥18歲，診斷為缺血性腦卒中者；③研究比較了A2DS2、ISAN及AIS-APS 3種評(píng)分中任意兩種或以上對(duì)缺血性腦卒中患者SAP發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 出血性或短暫性腦缺血發(fā)作者；②針對(duì)特殊人群的研究(如腫瘤患者、孕產(chǎn)婦、使用免疫抑制劑、肝硬化等患者)；③研究數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的研究；④重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究；⑤個(gè)案報(bào)道、綜述、評(píng)論等。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)率(VIP)、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館(PubMed)、Web of Science和荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(EMbase)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年10月。此外，手動(dòng)檢索相關(guān)的Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)，追蹤納入文獻(xiàn)來(lái)補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。對(duì)數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)嘗試聯(lián)系文章作者，若仍得不到有效數(shù)據(jù)則排除。采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：A2DS2、ISAN、AIS-APS、腦卒中、腦梗塞、腦梗死、肺部感染、肺炎、下呼吸道感染等；英文檢索詞包括：A2DS2、ISAN、AIS-APS、apoplexy、cerebral infarction、pulmonary infection、pneumonia、lower respiratory infection、Stroke-Associated Pneumonia等。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究者對(duì)所檢索文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選、提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉核對(duì)。若出現(xiàn)分歧，則通過(guò)討論或與第三方協(xié)商方式解決。首先通過(guò)閱讀文題排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，然后通過(guò)對(duì)摘要及全文進(jìn)一步閱讀來(lái)確定是否納入文獻(xiàn)。若需要，可發(fā)郵件或電話(huà)聯(lián)系原始研究者來(lái)獲取不確定但對(duì)本研究相當(dāng)重要的資料。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容，①納入研究基本信息：第一作者、研究題目及類(lèi)型、發(fā)表期刊和時(shí)間等；②研究對(duì)象的基線(xiàn)情況和干預(yù)方式；③所需要的結(jié)局指標(biāo)及測(cè)量結(jié)果數(shù)據(jù)；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)所需要的關(guān)鍵要素。

1.4納入文獻(xiàn)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立完成，并進(jìn)行交叉核對(duì)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Review Manager5.4軟件QUADAS-2偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 17.0軟件networkplot命令進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)關(guān)系圖制作，網(wǎng)狀Meta分析采用R4.1.2軟件及其 getmc、rjags 程序包構(gòu)建的貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅框架來(lái)進(jìn)行。合并效應(yīng)指標(biāo)為受試者工作特征曲線(xiàn)下面積(AUROC)及其95%CI。最初均采用固定及隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行擬合，各模型鏈數(shù)均為4，迭代次數(shù)為50 000次，其中前10 000次為退火來(lái)消除初始值的影響，后40 000次用于抽樣，步長(zhǎng)為10。采用偏差信息準(zhǔn)則(DIC)對(duì)模型擬合程度進(jìn)行判斷，以確定最優(yōu)模型來(lái)進(jìn)行后續(xù)分析，得到不同評(píng)分系統(tǒng)的相對(duì)預(yù)測(cè)價(jià)值和排序概率。計(jì)算累積排名曲線(xiàn)下面積(SUCRA)確定不同評(píng)分系統(tǒng)的排序情況。SUCRA的范圍為 0～1，數(shù)值越大其預(yù)測(cè)價(jià)值越高。本研究嚴(yán)格按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)狀Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目進(jìn)行報(bào)告。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲282篇文獻(xiàn)，剔重后獲得文獻(xiàn)120篇，閱讀文題和摘要初篩得120篇，閱讀全文復(fù)篩得85篇，研究對(duì)象不符15篇、數(shù)據(jù)不完整4篇、干預(yù)措施不符47篇。最終納入19篇文獻(xiàn)〔2，5～22〕，共26 208例研究對(duì)象。

2.2納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 Ji等〔7〕研究納入了2個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證隊(duì)列，故將其拆分為兩個(gè)獨(dú)立研究表示，除文獻(xiàn)〔5,7,21〕為前瞻性研究外，其余為回顧性研究。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)QUADAS-2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：其中6篇文獻(xiàn)〔7，8，13，17，20，21〕研究對(duì)象選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)小、臨床適用性較高；12篇文獻(xiàn)〔2，5，6，9，10，11，12，14～16，18，19〕研究對(duì)象選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚；1篇文獻(xiàn)〔22〕研究對(duì)象選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)大、臨床適用性較低。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1網(wǎng)狀關(guān)系圖 納入的3種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)SAP網(wǎng)狀關(guān)系見(jiàn)圖2。線(xiàn)段粗細(xì)代表比較各評(píng)分預(yù)測(cè)方法納入研究數(shù)量，圓形面積代表采用該評(píng)價(jià)系統(tǒng)人群樣本量。結(jié)果顯示納入該評(píng)價(jià)系統(tǒng)人群樣本量A2DS2>AIS-APS>ISAN，納入研究數(shù)量A2DS2 vs AIS-APS>A2DS2 vs ISAN>AIS-APS vs ISAN。

2.3.2模型選擇 初步模型擬合顯示，固定效應(yīng)模型DIC=107.529 96，I2=47%，隨機(jī)效應(yīng)模型DIC=81.921 17，I2=2%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)分析。隨機(jī)效應(yīng)模型收斂診斷圖、軌跡圖和密度圖見(jiàn)圖3和圖4。

圖2 納入研究的網(wǎng)狀關(guān)系

軌跡圖中各條MCMC鏈從起始部已達(dá)穩(wěn)定融合，并在后續(xù)計(jì)算中重疊面積占鏈波動(dòng)范圍大部分，且肉眼不能識(shí)別單條鏈波動(dòng)，模型收斂程度滿(mǎn)意；密度圖中圖形呈正態(tài)分布，Bandwidth值趨向于0并達(dá)穩(wěn)定，結(jié)合軌跡圖證實(shí)模型收斂程度滿(mǎn)意圖3 軌跡和密度

2.3.3不一致性檢驗(yàn) 使用節(jié)點(diǎn)拆分法進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示AIS-APS vs ISAN一致性良好(P=0.917 9)。見(jiàn)圖5。

2.3.4SUCRA結(jié)果排序 3種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)缺血性腦卒中患者SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)劣順序依次為AIS-APS評(píng)分(SUCRA=99.5%)、ISAN評(píng)分(SUCRA=33.2%)、A2DS2評(píng)分(SUCRA=17.3%),見(jiàn)圖6。

規(guī)?？s減因子(PSRF)值趨向于1提示模型收斂程度滿(mǎn)意圖4 收斂診斷

2.4發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 對(duì)19篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，繪制校正漏斗圖。橫坐標(biāo)表示效應(yīng)量，縱坐標(biāo)表示標(biāo)準(zhǔn)誤。研究均勻分布于中線(xiàn)兩側(cè)，但分布不太對(duì)稱(chēng)，部分落在漏斗之外，提示有發(fā)表偏倚及小樣本效應(yīng)可能性存在。見(jiàn)圖7。

圖5 不一致性檢驗(yàn)森林圖

圖6 3種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)價(jià)值的SUCRA曲線(xiàn)

圖7 3種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)住院SAP發(fā)生的校正漏斗圖

3 討 論

目前中國(guó)每年確診腦卒中患者約200萬(wàn)，其中75%～85%為缺血性腦卒中，而因腦卒中死亡者約110余萬(wàn)，SAP是導(dǎo)致這些患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和住院時(shí)間延長(zhǎng)的關(guān)鍵因素〔26,27〕，故SAP的早期篩查、早期治療對(duì)于腦卒中患者的預(yù)后至關(guān)重要。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者建立了多種評(píng)分量表用于SAP的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，A2DS2評(píng)分是由德國(guó)Hoffman等〔28〕基于德國(guó)15 335例缺血性腦卒中病例所制訂的SAP評(píng)分量表，包括年齡、心房顫動(dòng)、吞咽困難、性別、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分5項(xiàng)指標(biāo)；ISAN評(píng)分是由英國(guó)Smith等〔4〕基于23 199例腦卒中病例研究制訂的SAP評(píng)分量表，包括年齡、性別、NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分4項(xiàng)指標(biāo)，并提示對(duì)于缺血性腦卒中SAP的預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確；基于中國(guó)較高缺血性腦卒中發(fā)生率的現(xiàn)狀，Ji等〔7〕于2013年制訂了AIS-APS評(píng)分量表，納入NIHSS評(píng)分、年齡、既往史及腦卒中史等8個(gè)指標(biāo)，也顯示對(duì)缺血性腦卒中SAP預(yù)測(cè)具有較好效度及信度；以上三種評(píng)分量表均是相對(duì)簡(jiǎn)單、有效的評(píng)估工具，但哪種評(píng)分量表更優(yōu)尚存在爭(zhēng)論。本研究結(jié)果提示AIS-APS評(píng)分對(duì)急性缺血性腦卒中患者SAP預(yù)測(cè)能力最優(yōu)，其次為ISAN評(píng)分，最末為A2DS2評(píng)分。

本次Meta分析仍存在一定局限性，①M(fèi)eta分析自身局限性：檢索的文獻(xiàn)欠全面，因檢索范圍僅局限于已發(fā)表研究，檢索語(yǔ)種僅局限于中英文，可能漏檢一些灰色文獻(xiàn)，如會(huì)議論文及未公開(kāi)發(fā)表的研究等無(wú)法獲取，其他語(yǔ)種相關(guān)研究也可能漏檢；②納入研究的局限性：A2DS2、ISAN、AIS-APS評(píng)分量表作為診斷性試驗(yàn)，在病例選擇上應(yīng)避免偏倚，以防止對(duì)診斷準(zhǔn)確性造成影響，應(yīng)納入連續(xù)性且有時(shí)間范圍的病例，但本研究納入的多數(shù)研究?jī)H報(bào)告納入病例的時(shí)間范圍，未報(bào)告病例是否連續(xù)，存在偏倚可能；Siregar等〔22〕研究中對(duì)病例選擇的時(shí)間范圍及是否連續(xù)均未報(bào)道，對(duì)診斷準(zhǔn)確性可能會(huì)造成影響；韓蕾等〔10〕研究中僅選擇了年齡>60歲的老年患者，對(duì)評(píng)分系統(tǒng)診斷的準(zhǔn)確性可能造成影響；③對(duì)納入研究進(jìn)行的發(fā)表偏倚檢測(cè)漏斗圖顯示，所有研究分布于中線(xiàn)兩側(cè)，但分布不太對(duì)稱(chēng)，部分落在漏斗之外，提示有部分發(fā)表偏倚及小樣本效應(yīng)可能性的存在；④納入的大部分研究均未報(bào)道SAP患者死亡率等信息，對(duì)SAP患者的預(yù)后難以判斷，仍需進(jìn)一步包含SAP患者死亡率、住院死亡率、28 d死亡率等的多結(jié)局指標(biāo)研究進(jìn)行驗(yàn)證，從而判斷患者危險(xiǎn)程度及預(yù)后。

綜上，AIS-APS評(píng)分對(duì)急性缺血性腦卒中患者SAP預(yù)測(cè)能力最優(yōu)，然而受研究限制，上述結(jié)論仍需進(jìn)一步多中心、大樣本前瞻性研究予以驗(yàn)證，以從最大程度上來(lái)避免偏倚風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，使最終評(píng)價(jià)結(jié)果能為SAP患者的診斷和治療提供可靠的循證理論依據(jù)，以早期識(shí)別SAP高風(fēng)險(xiǎn)患者，并進(jìn)行及時(shí)的醫(yī)療干預(yù)，改善其預(yù)后。