陸鑫 鐘冊俊 葉慧 呂曉菊

(四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，成都 610041)

細(xì)菌對抗菌藥物耐藥(antimicrobial resistance,A MR)已構(gòu)成全球公共衛(wèi)生安全的重大威脅。其中，多重耐藥革蘭陰性菌的分離率不斷上升已引起全球高度重視，尤以耐碳青霉烯的腸桿菌目細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌以及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)的腸桿菌科等細(xì)菌為著[1]。據(jù)報道，全球每年約70萬人因耐藥菌感染致死，若不予有效遏制，預(yù)計到2050年將會導(dǎo)致死亡人數(shù)逾1000萬人[2]。 因此，為克服耐藥細(xì)菌的不斷升級，新型抗菌藥物的研發(fā)成為當(dāng)務(wù)之急。

頭孢地爾，一種注射用新型頭孢菌素類抗菌藥物，主要由兒茶酚胺型鐵載體及頭孢菌素核心組成。2019年11月美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)其用于當(dāng)治療選擇有限或者無治療選擇時的18歲及以上成人復(fù)雜性尿路感染及腎盂腎炎[3]。2020年4月，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(Committee for Medical Products for Human Use，CMPH)批準(zhǔn)將頭孢地爾用于治療當(dāng)治療選擇有限時成人需氧革蘭陰性菌所致感染[4]。2020年9月FDA批準(zhǔn)頭孢地爾用于治療醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎(hospital acquired bacterial pneumonia，HABP)和呼吸機相關(guān)細(xì)菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia，VABP)[5]。本文擬從化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌譜、藥動學(xué)特點與用量、體外藥物敏感性測定、臨床應(yīng)用及耐藥性等方面對頭孢地爾進(jìn)行綜述，并對該藥臨床應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

頭孢地爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于頭孢他啶和頭孢吡肟，如圖1[6]。與頭孢他啶相似，頭孢地爾C-7位側(cè)鏈有羧基丙氧基亞氨基；像頭孢吡肟一樣，頭孢地爾在C3側(cè)鏈上有吡咯烷鎓基團。羧基丙氧基亞氨基基團不被β-內(nèi)酰胺酶水解，而吡咯烷鎓基團能防止被β-內(nèi)酰胺酶識別。頭孢地爾與頭孢他啶和頭孢吡肟作用機制的主要結(jié)構(gòu)區(qū)別在于C-3側(cè)鏈上的氯鄰苯二酚基團，該結(jié)構(gòu)不僅能螯合三價鐵離子，還能增強對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性[7]，從而提高頭孢地爾在細(xì)菌細(xì)胞周質(zhì)中的濃度。頭孢地爾的特殊結(jié)構(gòu)使其不僅能通過被動擴散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞周質(zhì)，更主要的是它能結(jié)合三價鐵，能利用“特洛伊木馬”機制，通過細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運通道主動進(jìn)入細(xì)菌周質(zhì)空間，使藥物中的頭孢菌素核心與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成，發(fā)揮殺菌作用[6]。

如上所述，頭孢地爾主要通過鐵轉(zhuǎn)運通道進(jìn)入細(xì)菌，與其他僅依賴于孔蛋白介導(dǎo)的被動擴散進(jìn)入細(xì)菌的抗菌藥物相比，即使在孔蛋白缺失或突變的細(xì)菌中，也不影響頭孢地爾進(jìn)入細(xì)胞周質(zhì)達(dá)到高濃度聚集。而且，頭孢菌素與鄰二苯酚結(jié)合，增加與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合的空間位阻，使頭孢地爾能克服幾乎所有β-內(nèi)酰胺酶的水解，包括絲氨酸酶和金屬β-內(nèi)酰胺酶，使其對產(chǎn)酶菌具有廣泛抗菌活性。此外，C3側(cè)鏈上的鄰二苯酚能減少其進(jìn)入外排泵的機會，縱使外排泵表達(dá)上調(diào)，也能維持頭孢地爾在細(xì)胞周質(zhì)中發(fā)揮高濃度的活性效應(yīng)[8-9]。

2 抗菌譜

頭孢地爾對需氧革蘭陰性菌抗菌譜廣，既包括腸桿菌目細(xì)菌，如埃希菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、弧菌屬和耶爾森菌屬，也包括非發(fā)酵糖菌，如不動桿菌屬、假單胞菌屬、伯克霍爾德菌和嗜麥芽窄食單胞菌。但頭孢地爾對革蘭陽性菌及厭氧菌的抗菌活性有限[8]。

3 藥動學(xué)特點與用量

頭孢地爾與其他頭孢菌素類似，屬于時間依賴性抗菌藥物。其藥動學(xué)呈線性，主要與血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合率為40%～60%，半衰期為2～3 h，主要通過腎臟排泄。目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為：對于肌酐清除率(Ccr)為60～119 mL/min成人患者，推薦劑量為每8 h靜脈輸注頭孢地爾注射液2 g，每次輸注需＞3 h，治療7～14 d。而對于腎功能不同程度損害的患者，則需要根據(jù)腎功能水平調(diào)整劑量。對于18歲及以上的成年患者，腎功能亢進(jìn)時(Ccr≥120 mL/min)，每6 h靜脈輸注頭孢地爾注射液2 g；當(dāng)Ccr為30～59 mL/min，每8 h靜脈輸注頭孢地爾注射液1.5 g；當(dāng)Ccr為15～29 mL/min，每8 h靜脈輸注頭孢地爾注射液1 g；當(dāng)Ccr＜15 mL/min，無論患者有無間歇性血液透析，每12 h靜脈輸注頭孢地爾注射液0.75 g。每劑輸注均需歷時＞3 h[6,10-11]。

4 體外藥物敏感性測定

為了更好地模擬人體感染后體內(nèi)的低可用性鐵狀態(tài)[12]，在進(jìn)行體外藥物敏感性測試時需使用貧鐵培養(yǎng)基。使用貧鐵培養(yǎng)基，能夠使細(xì)菌的鐵轉(zhuǎn)運蛋白上調(diào)，便于細(xì)菌對頭孢地爾的攝取[13]。美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)研究所 (CLSI)已批準(zhǔn)使用貧鐵陽離子調(diào)節(jié)Mueller-Hinton培養(yǎng)基(iron-depleted cation-adjusted Mueller-Hinton medium，ID-CAMHB)測定頭孢地爾最低抑菌濃度(MIC)。該培養(yǎng)基主要是通過與陽離子樹脂結(jié)合去除Mueller-Hinton肉湯中的所有陽離子，再補充Mg2+、Ca2+和Zn2+以滿足細(xì)菌生長需要。目前，CLSI批準(zhǔn)的用于腸桿菌目細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌以及嗜麥芽窄食單胞菌的敏感(susceptible，S)、中介(intermediate，I)、耐藥(resistant，R)的MIC判斷標(biāo)準(zhǔn)分別為≤4 mg /L、8 mg/L和≥16 mg/L[14]。2020年，CLSI的更新增加了頭孢地爾紙片擴散法(K-B法)的折點[15]。相較CLSI標(biāo)準(zhǔn)，歐洲抗微生物藥敏試驗委員會(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)[16]與FDA[17]的兩種判斷標(biāo)準(zhǔn)稍有不同，見表1～2。

表1 CLSI、EUCAST、FDA的MIC判斷標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 MIC criteria of CLSI, EUCAST and FDA

表2 CLSI、EUCAST和FDA的K-B法判斷標(biāo)準(zhǔn)Tab.2 Zone diameters criteria of CLSI, EUCAST and FDA

5 臨床應(yīng)用

5.1 尿路感染

一項多中心雙盲隨機對照II期臨床試驗研究將452名患有復(fù)雜性尿路感染(伴或不伴腎盂腎炎)和急性腎盂腎炎的患者以2:1隨機分配，分別接受頭孢地爾與亞胺培南/西司他丁治療[18]。該試驗主要結(jié)果是從修正意向治療(the modified intent-to-treat，mITT)人群中，評估治療結(jié)束7 d(test of cure，TOC，治愈點)臨床治愈及微生物清除的綜合結(jié)果，即試驗開始時存在的癥狀消失并沒有新的癥狀以及試驗開始時尿培養(yǎng)確定的病原菌在TOC時減少到＜104CFU/mL。在TOC時，頭孢地爾與亞胺培南/西司他丁的綜合反應(yīng)率分別為72.6%和54.6%，差異為18.58(95%CI為8.23～28.92)。次要終點包括每個患者在早期評估(治療開始后3～4 d)、治療結(jié)束(治療第7～14 d)、TOC和隨訪(治療結(jié)束后14 d)時的體內(nèi)微生物和臨床反應(yīng)。在TOC中，與亞胺培南/西司他丁相比，頭孢地爾的臨床治愈率相似，但頭孢地爾的微生物清除率更高。在隨訪期，頭孢地爾的臨床治愈率及微生物清除率均高于亞胺培南/西司他丁。因此，在指定界值為20%和15%的非劣效評估中，頭孢地爾至少不劣于甚或優(yōu)于亞胺培南/西司他丁。

5.2 醫(yī)院獲得性肺炎

一項隨機雙盲III期非劣效臨床試驗治療革蘭陰性菌所致呼吸機相關(guān)、醫(yī)院獲得性或醫(yī)療相關(guān)性肺炎住院患者[19]。該試驗將298名患者按1:1的比例隨機分配，分別進(jìn)行頭孢地爾及大劑量并延長輸注時間的美羅培南治療。所有患者均接受至少5 d的利奈唑胺聯(lián)合治療。主要終點是評估m(xù)ITT人群中治療第14天的全因病死率，關(guān)鍵的次要終點包括每個治療組在TOC時的臨床和微生物學(xué)結(jié)果。在mITT人群中，頭孢地爾組第14天全因病死率為12.4%(18/145)，美羅培南組為11.6%(17/146)；調(diào)整后的治療差異為0.8%，95%CI為-6.6～8.2；非劣效假設(shè)P=0.002。在TOC時，頭孢地爾組臨床治愈為65%，美羅培南組為67%，而頭孢地爾組的微生物清除率與美羅培南組均為48%。同時，該試驗各治療組第28天的全因死亡率相似?；?12.5%的非劣效界值，表明頭孢地爾組第14天全因死亡率不遜于美羅培南組，即頭孢地爾的療效與大劑量、延長輸注的美羅培南療效相當(dāng)，安全性相似。

5.3 其他適應(yīng)證

目前，國外有多項關(guān)于使用頭孢地爾治療其他系統(tǒng)感染性疾病的報道。Edgeworth等[20]報告一例由廣泛耐藥(extremely drug-resistant，XDR)銅綠假單胞菌引起的主動脈瓣感染性心內(nèi)膜炎的78歲女性患者，通過頭孢地爾聯(lián)合黏菌素和美羅培南抗菌治療及手術(shù)瓣膜置換治療成功。Alamarat等[21]描述一例15歲少年男性，因XDR銅綠假單胞菌和產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌引起的慢性骨髓炎，通過14周的頭孢地爾抗菌及植骨治療，該患者最終治愈并避免了截肢。Stevens等[22]報告一例發(fā)生結(jié)腸穿孔合并MDR銅綠假單胞菌腹腔感染的46歲男性患者，通過單用頭孢地爾進(jìn)行為期28 d的治療后，影像學(xué)提示腹腔內(nèi)膿腫完全消退，且使用頭孢地爾治療過程中未發(fā)生任何不良反應(yīng)。Bavaro等[23]介紹一位64歲中年男性患者，患有創(chuàng)傷性右頂骨硬膜下血腫，在外科接受血腫清除術(shù)后出現(xiàn)手術(shù)部位XDR銅綠假單胞菌感染，在經(jīng)過其他抗菌藥物聯(lián)合治療及右頂骨切除術(shù)的治療均失敗情況下，該患者接受頭孢地爾聯(lián)合磷霉素治療14 d后康復(fù)出院。

不過，Contreras等[24]報道的一位因糖尿病終末期腎病接受腎移植術(shù)的68歲女性患者，術(shù)后出現(xiàn)由兩株共同產(chǎn)NDM-1和OXA-48型碳青霉烯酶的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP)所致的腹腔內(nèi)感染和血流感染，予以多黏菌素B、頭孢他啶/阿維巴坦聯(lián)合頭孢地爾進(jìn)行治療。在開始使用頭孢地爾后，隨后的血液培養(yǎng)和腹腔積液培養(yǎng)CRKP均呈陰性，但最終患者死于耐萬古霉素腸球菌、光滑念珠菌和艱難梭菌的并發(fā)感染。

以上病例報告均是在已經(jīng)接受其他抗菌藥物治療的基礎(chǔ)上，因不能耐受其不良反應(yīng)或者治療失敗，最終同情使用頭孢地爾單獨或者聯(lián)合治療，都取得一定的臨床反應(yīng)。對于多重耐藥的革蘭陰性菌感染的患者，頭孢地爾可作為一種選擇。

5.4 不良反應(yīng)

在一項II期臨床試驗(NCT02321800)中[18]，頭孢地爾組不良反應(yīng)發(fā)生率從高到低依次為：腹瀉、便秘、輸液部位疼痛、頭痛、惡心、嘔吐、咳嗽、低鉀血癥、失眠、輸液部位紅斑、上腹痛、艱難梭菌結(jié)腸炎和陰道感染。該試驗共報告14例嚴(yán)重不良事件，頭孢地爾治療組死亡1例，研究者判定與藥物無關(guān)。在治療主動脈瓣感染性心內(nèi)膜炎[20]及慢性植入物相關(guān)骨髓炎[23]的病例中，頭孢地爾治療期間均出現(xiàn)白細(xì)胞減少，前者中心粒細(xì)胞降至0.2×109/L，后者白細(xì)胞降至1.2×109/L。在頭孢地爾治療多重耐藥木氧嗜酸桿菌引起的化膿性氣管支氣管炎過程中[25]，患者出現(xiàn)血小板減少，降至53×109/L。而在頭孢地爾停藥后3 d內(nèi)血小板計數(shù)又恢復(fù)到基線水平。一項針對碳青霉烯耐藥病原菌感染的III期臨床研究中(CREDIBLE-CR)[5]，進(jìn)行頭孢地爾組和最佳治療組療效及安全性評估。該研究中頭孢地爾試驗組報告的最常見的總體不良反應(yīng)是腹瀉、ALT與AST升高。第14天，第28天和第49天的全因死亡率比較，頭孢地爾組(18.8%、24.8%和33.7%)均高于最佳治療組(12.2%，18.4%和20.4%)。

盡管在III期臨床試驗中頭孢地爾組的全因病死率偏高，但研究中的病死差異很大程度歸于鮑曼不動桿菌感染；在無不動桿菌屬細(xì)菌感染者中，兩個治療組的病死率均為22%。提示除鮑曼不動桿菌外，頭孢菌素可能與碳青霉烯類耐藥菌感染病死率的增加無關(guān)。整體而言，頭孢地爾與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有相似的安全性。

6 耐藥性

盡管頭孢地爾能克服典型的產(chǎn)酶耐藥機制，治療耐藥革蘭陰性菌感染，但在一些研究中仍發(fā)現(xiàn)頭孢地爾的MIC值升高。在CREDIBLE-CR中[5]，有15名接受頭孢地爾治療的患者，頭孢地爾對基線病原菌的MIC增加了4倍。在頭孢地爾搶救治療重癥監(jiān)護病房鮑曼不動桿菌及其他耐碳青霉烯革蘭陰性菌感染的10名患者報道中[26]，一例患者中頭孢地爾對鮑曼不動桿菌的MIC值由0.25 μg/mL升高至4 μg/mL。盡管前述兩個報道中的頭孢地爾的MIC值有所升高，但大多數(shù)細(xì)菌依然對頭孢地爾敏感。而在另一篇報道中[27]，同情使用頭孢地爾治療敏感XDR銅綠假單胞菌引起的胰腺膿腫，治療6周后，該患者獲得良好臨床及微生物療效后停藥。在停藥約1月后，該患者的坐骨焦痂拭子中檢測到表型相同的XDR銅綠假單胞菌，但是藥敏試驗提示已對頭孢地爾耐藥，且在身體其他部位也檢測到對頭孢地爾耐藥的產(chǎn)ESBL的柯薩里檸檬酸桿菌。在非臨床研究中，Ito等[28]發(fā)現(xiàn)頭孢地爾對銅綠假單胞菌的MIC值增加是由于鐵轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因的突變，包括吡喃啶的調(diào)控，且與頭孢他啶相比，頭孢地爾獲得耐藥性的風(fēng)險較低。Saquib等[29]的研究表明，細(xì)菌對頭孢地爾耐藥與鐵載體受體基因PIRA表達(dá)降低有關(guān)，且PBP3的突變可能是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的原因之一。Kohira等[30]的研究發(fā)現(xiàn)NDM金屬酶和絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶共表達(dá)可能與頭孢地爾敏感性降低有關(guān)，但其具體機制仍未明確。另一項研究表明[31]，陰溝腸桿菌AmpC型β-內(nèi)酰胺酶(AmpC R2環(huán)缺失)的結(jié)構(gòu)變化可致對頭孢地爾敏感性降低。

上述研究表明，在頭孢地爾進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞周質(zhì)的過程中，任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生突變都有可能引起細(xì)菌對頭孢地爾的耐藥。而且，盡管頭孢地爾對A、B、C和D類β-內(nèi)酰胺酶都有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，但β-內(nèi)酰胺酶的存在及變化仍可以影響細(xì)菌對頭孢地爾的敏感性。

7 結(jié)語

迄今，大多數(shù)研究以頭孢地爾作為單藥治療(monotherapy)，而一些研究表明與其他藥物聯(lián)合治療也能取得較好的療效，鑒于頭孢地爾對革蘭陰性菌抗菌譜廣，尚需更多研究評估頭孢地爾單藥治療與聯(lián)合治療的優(yōu)劣。另外，與最佳治療方法相比，頭孢地爾較高的病死率及多項研究所顯示的頭孢地爾耐藥性的出現(xiàn)，提示頭孢地爾使用應(yīng)更加謹(jǐn)慎?？傊?，頭孢地爾的鐵載體結(jié)構(gòu)，通過“特洛伊木馬”策略，以獨特的方式進(jìn)入革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞周質(zhì)，同時對多種β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，使其能夠避開革蘭陰性菌典型的耐藥機制，為解決MDR、甚或XDR革蘭陰性菌感染的治療難題提供了有希望的治療選擇。