侯佳，張敏，趙蕊

肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr） 高于130ml/min/1.73m2，即為腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）［1］。有文獻報道［2-3］，在重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）患者中ARC的發(fā)病率約為30%~65%，而在膿毒癥者等特殊人群中，發(fā)病率增加至50%~85%。致使藥物經腎臟代謝增加，血藥濃度降低，最終導致治療失敗。本院臨床藥師通過分析實驗室數(shù)據，判斷出ARC患者，結合文獻資料，協(xié)助醫(yī)生及時調整抗菌藥物劑量，提高藥物治療的有效性。本文介紹2例ARC患者藥學監(jiān)護的成功案例，總結出針對該類患者的抗菌藥物劑量調整方法，旨在為臨床藥師提供參考，以期更好地發(fā)揮臨床藥師在精準用藥中的作用。

1 1例重癥肺炎患者應用萬古霉素的藥學監(jiān)護

1.1 病例資料

病例1：女性患者1例，年齡65歲，身高155cm，體重40kg。因重癥肺炎、低氧血癥型呼吸衰竭（I型呼吸衰竭），由呼吸內科轉入ICU監(jiān)護治療。入ICU首日，患者體溫37.5℃，白細胞、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、前降鈣素（procalcitonin，PCT）等炎癥因子水平均較高，影像學提示雙肺炎性改變。呼吸內科的痰培養(yǎng)提示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（萬古霉素S≤1），醫(yī)生采用注射用鹽酸萬古霉素（Vancocin Italia S.R.L，注冊證號H20140174）1000mg，q12h，抗感染治療。入ICU第4天，患者的炎癥指標持續(xù)升高，且監(jiān)測到萬古霉素血藥濃度為9.9μg/ml，低于有效治療濃度范圍10~20μg/ml。臨床藥師根據患者的血肌酐值23μmol/L，利用Cockcroft-Gault（C-G）公式計算Ccr為151.9ml/min/1.73m2，提示患者為ARC。臨床藥師根據文獻［4-7］，套用Nomogra方程式，由8h Ccr計算出患者所需萬古霉素的日劑量為3000mg，向醫(yī)生建議將萬古霉素的劑量調整為1500mg，q12h。入ICU第7天，患者各項炎癥指標均下降（見表1），且影像學提示雙肺炎癥情況較之前有所改善。

表1 萬古霉素劑量方案與炎癥指標變化的對應關系

1.2 藥學分析

萬古霉素屬于糖肽類抗菌藥物，親水性強，大多分布在細胞外液，通過腎臟清除，患者的ARC狀態(tài)會增加萬古霉素腎臟清除速度，此時如果仍采用常規(guī)劑量則達不到有效血藥濃度。多項回顧性分析ARC狀態(tài)對萬古霉素谷濃度影響的研究表明，萬古霉素的劑量為1000mg，q12h時，ARC組的谷濃度低于非ARC組［4-5］。Baptista等［6］的研究證實，Nomogram方程式是一種簡便易行的計算患者每日所需萬古霉素劑量的新方法（如公式1所示），可用于膿毒癥和危重病ARC患者，此外進行萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測［7］是輔助藥學監(jiān)護最好的方法。

2 1例腹腔感染患者應用哌拉西林/他唑巴坦的藥學監(jiān)護

2.1 病歷資料

病例2：男性患者1例，48歲，身高170cm，體重85kg。因腹腔感染，消化道出血入ICU監(jiān)護治療。入ICU首日患者體溫37.8℃，白細胞12.5×109/L，CRP 64.7mg/L，PCT 2.61ng/ml，醫(yī)生擬采用的抗感染方案為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉［珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準字H20054306，規(guī)格4.5g（C23H27N5O7S 4.0g與C10H12N4O5S 0.5g）］4.5g，q8h。臨床藥師根據患者的血肌酐52μg/L，利用C-G公式計算Ccr為142.6ml/min/1.73m2，判定該患者為ARC者，查閱文獻［2，8-10］發(fā)現(xiàn)有研究證實，對于ARC患者在使用哌拉西林/他唑巴坦時的劑量應高于常用劑量，即建議醫(yī)生改方案為4.5g，q6h，滴注時間也要延長至4h，醫(yī)生采納該劑量方案。3天后復測各項炎癥指標（見表2）白細胞下降至7.9×109/L CRP下降至18.8mg/L，PCT下降至0.53ng/ml，患者的腹腔感染情況好轉。

表2 哌拉西林/他唑巴坦劑量方案與炎癥指標變化的對應關系

2.2 藥學分析

哌拉西林/他唑巴坦是含有β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑，用于產β-內酰胺酶的細菌引起的中、重度感染。由于該藥物經過腎臟消除，在ARC狀態(tài)下腎臟清除藥物能力增加導致藥物谷濃度較低［8］。多篇文獻報道［9-10］，給予ARC患者常規(guī)劑量的哌拉西林/他唑巴坦會導致血藥濃度不達標。Huttner等［2］評估了ICU患者（ARC患者約占64%）使用不同β-內酰胺類抗菌藥物后血藥濃度的達標情況，靜脈給予哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q8h時，將近61%的患者血藥濃度不達標，甚至有7%的患者血藥濃度低到無法檢測。Akers等［11］運用蒙特卡洛模擬篩選出針對ARC患者最優(yōu)的哌拉西林/他唑巴坦劑量方案。設計哌拉西林/他唑巴坦的劑量方案為2.25，3.375和4.5g，時間間隔方案為q8h和q6h，滴注時長方案為30min，4h，以血藥濃度高于最小抑菌濃度的時間百分比（%fT＞MIC）達到60%~70%作為評價指標。結果當哌拉西林/他唑巴坦的劑量方案為4.5g，q6h，滴注時間延長至4h，%fT＞MIC為66.7%，才能保證藥物治療的有效性。

3 討論

3.1 ARC的識別

關于ARC目前沒有標準化的定義，主要表現(xiàn)為危重癥患者的腎小球濾過率增加，雖然有很多關于ARC的研究，但其確切的機制仍未明確。多數(shù)研究認為機體對疾病的反應可能導致ARC，如系統(tǒng)炎性反應、體溫調節(jié)異常、全身高動力狀態(tài)、腦自動調節(jié)能力減低及心鈉素升高等［12-14］。ARC的高危因素，包括年齡≤50歲、男性、高舒張壓、創(chuàng)傷、序貫器官衰竭估計評分（sequential organ failure assessment，SOFA）≤4分、入住ICU、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）等［15］。

臨床中若需準確識別ARC，則要測定患者的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR），而Ccr是評價腎功能的主要指標，且目前大多數(shù)研究者將Ccr＞130ml/min/1.73m2作為ARC的評價標準［16-21］。Ccr可使用一些數(shù)學公式來計算得出［22-25］，比較發(fā)現(xiàn)C-G公式是計算ARC患者Ccr的最佳方法［26-27］，臨床藥師需多次評估，計算患者的Ccr來辨別其是否存在ARC（見公式2）。

注意：因為不同醫(yī)院血肌酐單位不同，此處血肌酐單位為mg/dl。

3.2 ARC對抗菌藥物藥動/藥效學（PK/PD）的影響

ARC狀態(tài)時，除對萬古霉素和哌拉西林/他唑巴坦的清除增加外，理論上任何經腎臟清除的抗菌藥物，都會導致PK/PD參數(shù)發(fā)生變化［28-29］。一項回顧性研究結果表示，當患者應用常規(guī)劑量的利奈唑胺（600mg，q12h）治療后，若患者的Ccr＞130ml/min/1.73m2，其穩(wěn)態(tài)谷濃度將會低于有效血藥濃度2mg/L［30］。 Barrasa等［31］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ARC患者的利奈唑胺清除率明顯增高，標準劑量不足以達到PK/PD目標，將利奈唑胺的劑量提高到600mg，q8h，即以75mg/h的速度持續(xù)滴注，才可使90%ARC患者的血藥濃度≥2mg/L。喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星，在體內組織中分布廣泛，主要以原型藥經腎臟排泄，Roberts等［32］研究發(fā)現(xiàn)患者Ccr增加是導致左氧氟沙星清除率增加的直接原因，推薦ARC患者應用左氧氟沙星的劑量需高于FDA批準劑量，即建議750~1000mg，qd。磷霉素經腎臟排泄，有研究認為ARC是導致應用磷霉素治療后，出現(xiàn)較低的血藥濃度及治療失敗的重要原因［33］。也有研究提示，ICU常用的碳青霉烯類抗菌藥物（如亞胺培南、美羅培南等），約20%的ARC患者在應用時谷濃度低于定量下限，71%患者谷濃度低于歐盟藥敏試驗標準委員會標準 PK/PD 折點（亞閾值）［OR=3.3，95%CI（1.11，9.94）］［33］。阿米卡星是氨基糖苷類抗菌藥物，屬于濃度依賴型，其藥效學參數(shù)是最大濃度與MIC之比（Cmax/MIC）或濃度曲線下面積與MIC之比（AUC/MIC），2項阿米卡星藥動學研究得出結論，ARC患者需要增加劑量，以達到Cmax/MIC≥10［34-35］。

綜上，對于ARC患者應用抗菌藥物的劑量調整策略可歸納為以下幾點［28］：①使用最大批準劑量。②延長輸注時間。③開展治療藥物監(jiān)測。④根據藥敏結果更換抗菌藥物品種。⑤根據文獻推薦劑量。

4 小結

本文通過對ICU中ARC患者的藥學監(jiān)護案例分析，確立了臨床藥師對ARC患者進行個體化藥學服務的工作模式，也提高了臨床醫(yī)生對該類患者應用抗菌藥物需做劑量調整的認識。ICU需要多學科團隊協(xié)作，臨床藥師應參與臨床，與醫(yī)生建立信任關系，輔助醫(yī)生篩查出ARC患者。為達到有效血藥濃度，ARC患者在應用萬古霉素時，可套用Nomogram方程式，由Ccr計算出患者所需萬古霉素的日劑量；應用哌拉西林/他唑巴坦時的劑量推薦為4.5g，q6h，且將滴注時間延長至4h。對于其他抗菌藥物，可根據藥物的PK/PD特性，參考現(xiàn)有的文獻資料做出劑量優(yōu)化，必要時開展治療藥物監(jiān)測，以便更準確地制定藥物劑量方案，為患者提供精準的藥學服務，充分發(fā)揮臨床藥師在個體化用藥中的作用。