馮超男，胡海殷，季昭臣，歐益，強曉鈺，吳曉蕾，張俊華，曹璐佳

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

腦梗死又稱缺血性卒中，中醫(yī)稱之為卒中或中風(fēng)。本病系由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，好發(fā)于50歲以上的中、老年人[1]。腦梗死的前驅(qū)癥狀無特殊性，往往由于持續(xù)時間較短且程度輕微而被患者及家屬忽略[2]。腦梗死發(fā)病起病急，其臨床癥狀在發(fā)病后數(shù)小時或1～2d達到高峰[3-5]。在中國，腦梗死（Stroke）是造成中國壽命年損失的第一位病因[6]，造成了沉重的經(jīng)濟和社會負擔(dān)[7]。

現(xiàn)在國際上針對急性腦梗死的治療仍然以血管再通（溶栓、血管內(nèi)介入治療）為主，但由于受時間窗、費用及醫(yī)療水平等因素限制，實際受益人群仍然很少[8-9]。與此同時，眾多臨床工作者總結(jié)長期工作經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，中國部分傳統(tǒng)中藥有活血化瘀作用及明顯抗血小板聚集作用[10]。近年來，血塞通軟膠囊與西藥聯(lián)合使用防治腦梗死的實例頻頻出現(xiàn)，并且大多療效顯著[11-13]。

目前，血塞通軟膠囊廣泛應(yīng)用于各種心腦血管疾病，并有一定數(shù)量的血塞通軟膠囊治療腦梗死的臨床研究陸續(xù)報道。本研究立足于中醫(yī)理論基礎(chǔ)，使用循證醫(yī)學(xué)方法，對中藥成方血塞通軟膠囊治療腦梗死進行文獻定量與定性綜合分析，旨在為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入受試者明確診斷為腦梗死且未伴有明顯合并癥（非心系疾病等）的研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[14]。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組應(yīng)用血塞通軟膠囊或者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用血塞通軟膠囊；對照組采用常規(guī)治療；如研究為加載設(shè)計，則兩組常規(guī)治療方案須保持一致，常規(guī)治療用藥在不同研究間可以不同，但在同一研究中須完全一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床療效、美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）、Barthel指數(shù)、血漿黏度、全血黏度；報告上述結(jié)局指標(biāo)之一，即可納入。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除單一病例研究、會議摘要、消息、書信、臨床調(diào)查，無法獲取測量指標(biāo)數(shù)據(jù)的研究等。

1.3 文獻檢索 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、PubMed及Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2021年8月。中文檢索詞包括腦梗死，腦梗，缺血性腦卒中，腦卒中，缺血性卒中，中風(fēng)，卒中，血塞通軟膠囊，隨機對照試驗。英文檢索詞包括cerebral infarction，infarct of brain，cerebral ischemic stroke，ischemia stroke，ischemic cerelral infarction 和 Xuesaitong soft capsule，xuesaitong softcapsule，XST，Xuesaitong，RCT。

1.4 文獻篩選、資料提取 文獻篩選及資料提取均由兩人獨立進行，如遇分歧交由第三方裁定。根據(jù)預(yù)先設(shè)計好的資料提取表進行數(shù)據(jù)提取。提取信息主要包括：1）納入研究的基本信息，包括文題、作者、單位、發(fā)表雜志等。2）研究對象的基線特征，包括人口學(xué)特征如例數(shù)、年齡、性別等，以及臨床特征如病程、中醫(yī)證候等。3）干預(yù)措施，包括藥物名稱、療程、頻次、用量等。4）結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評價 采用Cochrane Handbook 5．0推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具對納入的RCT進行質(zhì)量評價。根據(jù)隨機方法、分配隱藏、受試者盲法、結(jié)果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等7個方面評價研究質(zhì)量。方法運用正確為低風(fēng)險（Low risk），方法運用描述不清楚為不明風(fēng)險（Unclear risk），方法運用不正確為高風(fēng)險（High risk）。兩名研究者獨立進行質(zhì)量評價，然后交叉核對，若存在分歧則通過咨詢第三方解決。

1.6 統(tǒng)計方法 應(yīng)用Revman 5．3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用比值比（OR），計量資料采用均數(shù)差（MD），兩者均計算95%置信區(qū)間（95%CI）。Mantel-Haenszel方法用于二分變量，DerSimonian和Laird逆方差方法用于連續(xù)變量。合并統(tǒng)計量之前采用卡方（χ2）檢驗進行異質(zhì)性分析，并結(jié)合I2值（異質(zhì)性定量統(tǒng)計值）估計異質(zhì)性的大小，當(dāng)P＞0．05且I2＜50%時認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；當(dāng)P≤0．05或I2≥50%時認(rèn)為異質(zhì)性較大，則首先查找異質(zhì)性來源，若不能用臨床異質(zhì)性解釋者，指標(biāo)效應(yīng)量的合并選用隨機效應(yīng)模型，必要時進行亞組分析或采用描述性分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻683篇。通過查重、閱讀標(biāo)題和摘要，排除文獻656篇，閱讀全文排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻后排除11篇，最終篩選出符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻16篇[15-30]。文獻篩選流程圖，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究基本特征 共納入16項研究，均為中文文獻，其中最早發(fā)表于2005年，最晚發(fā)表于2021年。16項研究共納入1 973例腦梗死患者，其中試驗組1 024例，對照組949例。其中涉及干預(yù)措施為血塞通軟膠囊+常規(guī)治療VS常規(guī)治療，其中常規(guī)療法包括：阿司匹林、拜阿司匹林、阿托伐他汀片、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液、阿司匹林腸溶片等。研究對象數(shù)量介于64～277個之間。納入研究的基本特征，見表1。

表1 納入研究的腦梗死患者基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of included patients with cerebral infarction

2.3 質(zhì)量評價 隨機方法：16項研究中，有4項研究[15，23，28，30]報告并使用了正確的隨機方法，評為 Low risk；6 項研究[17，20，24-25，27，29]報告以入院順序作為隨機方法，評為High risk；其余6項研究僅提及“隨機”但并未描述具體方法，評為Unclear risk。分配隱藏：14項研究未提分配隱藏，評為Unclear risk。有2項研究[26-27]報告并使用了分配隱藏方法，評為Low risk。受試者盲法：14項研究均未提及受試者盲法，評價為High risk。有2項研究[26-27]報告并使用了受試者盲法，評為Low risk。結(jié)果評價盲法：10項研究報告主觀和客觀結(jié)局指標(biāo)，評為Unclear risk。5項研究[17-18，22-23，27]報告僅主觀結(jié)局指標(biāo)，評為 High risk；1項研究[15]僅報告客觀結(jié)局指標(biāo)，評為Low risk。結(jié)果數(shù)據(jù)完整性：16項研究病例數(shù)據(jù)均完整，評為Low risk。選擇性報告：因無法獲取16項RCT的注冊方案，考慮以文章方法學(xué)部分與結(jié)果部分進行對應(yīng)查看，其中1項研究[17]方法學(xué)部分的設(shè)計未能在結(jié)果部分充分報告，評為High risk；其余15項研究均進行了完整報告，評為Low risk。其他偏倚：因15項納入研究的報告均未進行試驗注冊及方案審批，評為High risk；1項研究[26]僅報告方案審批，評為Unclear risk。結(jié)果見圖2。

圖2 納入RCT質(zhì)量評價Fig.2 RCT quality evaluation was included

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 臨床療效 13項研究[17-27，29-30]報告了血塞通軟膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對腦梗死患者臨床療效的影響，共納入患者1 438例，其中治療組735例，對照組703例。統(tǒng)計分析顯示存在中度異質(zhì)性（P=0.005，I2=58%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：在臨床療效方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用血塞通軟膠囊，療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療，[OR=3.51（2.01，6.12），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖3。

圖3 血塞通軟膠囊治療腦梗死的臨床癥狀比較森林圖Fig.3 Comparison of clinical symptoms of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction forest diagram

2.4.2 NIHSS結(jié)果 NIHSS用于評估卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，治療后可以定期評估治療效果。7項研究[15，20，23，26，28-30]報告了血塞通軟膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對腦梗死患者NIHSS評分的影響，共納入患者870例，其中治療組466例，對照組404例。統(tǒng)計分析顯示異質(zhì)性較?。≒=0.78，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：在NIHSS評分方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用血塞通軟膠囊，療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療，[MD=-3.29（-3.89，-2.70），P<0.05]，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖4。

圖4 血塞通軟膠囊治療腦梗死的NIHSS評分森林圖Fig.4 NIHSS score forest map of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

2.4.3 Barthel指數(shù)結(jié)果 3項研究[15-16，24]報告了血塞通軟膠囊聯(lián)合常規(guī)治療腦梗死對Barthel指數(shù)影響，共納入患者521例，其中治療組282例，對照組239例。經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析后異質(zhì)性大（P＜0．000 01，I2=98%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。通過敏感性分析查找異質(zhì)性來源，無法找到來源，采用描述性分析，結(jié)果見圖5。

圖5 血塞通軟膠囊治療腦梗死的Barthel指數(shù)森林圖Fig.5 Barthel index forest map of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

1篇研究[15]報告了血塞通軟膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療腦梗死對Barthel指數(shù)的影響，其結(jié)果顯示，治療14d時Barthel指數(shù)升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），治療90 d后明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0．05）。

1篇研究[16]報告了血塞通軟膠囊聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死對Barthel指數(shù)的影響，其結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對照組，各組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。

1篇研究[24]報告了血塞通軟膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療腦梗死對Barthel指數(shù)的影響，其結(jié)果顯示，治療前兩組 Barthel評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），治療后觀察組評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.4.4 血漿黏度結(jié)果 5項研究[19-21，24，29]報告了血塞通軟膠囊聯(lián)合常規(guī)治療腦梗死對血漿黏度影響，共納入患者592例，其中治療組304例，對照組288例。經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析后異質(zhì)性大（P<0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：在血漿黏度方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用血塞通軟膠囊，療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療，[MD=-1.17（-1.64，-0.71），P<0.05]，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖6。

圖6 血塞通軟膠囊治療腦梗死的血漿黏度森林圖Fig.6 Forest map of plasma viscosity in the treatment of cerebral infarction with Xuesaitong Soft Capsule

2.4.5 全血黏度結(jié)果 3項研究[16，21，24]報告了血塞通軟膠囊聯(lián)合常規(guī)治療腦梗死對全血黏度影響，共納入患者491例，其中治療組242例，對照組249例。經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析后異質(zhì)性大（P<0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：在全血黏度方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用血塞通軟膠囊，療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療，[MD=-4.88（-9.09，-0.67），P<0.05]，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖7。

圖7 血塞通軟膠囊治療腦梗死的全血黏度森林圖Fig.7 Forest diagram of whole blood viscosity of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

2.5 發(fā)表偏倚 基于血塞通軟膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對比常規(guī)治療臨床療效改善總有效率方面漏斗圖顯示，納入的研究在漏斗圖頂端集中，但個別研究未呈對稱分布，說明有可能存在發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖8。

圖8 血塞通軟膠囊治療腦梗死的臨床癥狀比較漏斗圖分析Fig.8 Funnel plot analysis of clinical symptoms of Xuesaitong Soft Capsule in treating cerebral infarction

2.6 安全性評價 納入的研究中，4項研究[18-19，22，26]報告“未發(fā)生不良事件”，1項研究[28]報告不良事件為：試驗組出現(xiàn)咽干、惡心各1例，對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐各1例。其余研究均未針對安全性進行報告。

3 討論

腦血管病是威脅人類健康的最嚴(yán)重的疾病之一，雖然腦梗死病死率低于腦出血，但其致殘率高，約20%的幸存者1～2年內(nèi)會出現(xiàn)再中，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。血塞通軟膠囊原料為名貴道地藥材文三七，顯著發(fā)揮臨床作用的活性成分是三七總皂苷，對腦梗死時有一定的治療效果。該藥對血管具有擴張作用，加快微動脈和微靜脈之間的血液循環(huán)速度，改善腦血管的收縮與舒張障礙，使腦血流量增加，提高病灶附近供血能力。對血脂進行調(diào)節(jié)，減少動脈血管壁上附著脂肪的量[31]。另外，三七總皂苷中含有大量人參二醇與三醇，經(jīng)過藥品加工能夠分解為Rc等多種單體物質(zhì)，在最短時間內(nèi)將藥效發(fā)揮出來。其中含有的活性成分可以顯著增加大腦皮層組織的血流量與ATP的量，并提高腦細胞膜與血管膜的通透性，緩解腦細胞由于鈉與水滯留引發(fā)的細胞毒性水腫，增強腦細胞對缺血的耐受能力，加強腦梗死后腦細胞應(yīng)對缺血的能力，盡快恢復(fù)損壞的神經(jīng)功能[32-34]。

本研究主要對血塞通軟膠囊聯(lián)合常規(guī)治療治療腦梗死的療效進行系統(tǒng)評估，通過系統(tǒng)全面的檢索及文獻篩選，最終納入16項研究，Meta分析的結(jié)果表明，在臨床療效、臨床癥狀，血流動力學(xué)指標(biāo)方面，均優(yōu)于對照組。

本次研究存在一定的局限性：納入研究質(zhì)量不高，且14篇均未對分配隱藏、盲法及其他偏倚進行報告，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。個別納入研究的基本信息報告不清，如患者性別、年齡等。部分結(jié)果的臨床異質(zhì)性明顯，在診斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致的情況下，其原因可能是納入患者的病情、病程差異以及對照組的用藥差異導(dǎo)致。漏斗圖顯示，納入的文獻可能存在一定的發(fā)表偏倚。

綜上，數(shù)據(jù)分析顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用血塞通軟膠囊可提高腦梗死臨床療效，可為臨床血塞通軟膠囊治療腦梗死提供借鑒。但由于納入文獻的數(shù)量和質(zhì)量等問題，尚需結(jié)合中醫(yī)藥的特點，改進創(chuàng)新研究方法與思路，建立相應(yīng)的規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)，按照科學(xué)的方法評價中醫(yī)藥的適用性、安全性、有效性和經(jīng)濟性，促進中醫(yī)藥臨床療效的科學(xué)表達[35]。本研究結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的RCT研究予以驗證，為血塞通軟膠囊治療腦梗死的有效性和安全性提供更可靠的證據(jù)，進一步推動臨床診療方案改善與提升。