李冉冉 方華偉 陳有維

目前，糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DKD）是我國慢性腎臟病患者的首要病因[1]。研究表明，2型糖尿病患者的腎臟損害不僅可由DKD引起，非糖尿病腎?。╪on-diabetic nephropathy,NDKD）也可單獨存在或與DKD合并存在，造成患者腎臟微血管的損傷[2]。NDKD與DKD患者的臨床病理特征、治療方式及預后均有較大差異，僅從臨床表現(xiàn)上難以鑒別[3]?；诖?，本研究對比2型糖尿病患者中DKD合并NDKD患者與單純DKD患者的臨床特征和預后情況，分析影響DKD合并NDKD患者預后的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年1月至2020年6月嘉興市第二醫(yī)院收治的2型糖尿病合并DKD患者332例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）臨床診斷為2型糖尿??；（3）已接受腎臟穿刺活檢。排除標準：（1）腎臟穿刺前已確診為終末期腎臟病或估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）＜15 ml·min-1·1.73 m-2；（2）其他類型糖尿病或合并惡性腫瘤患者；（3）臨床資料缺失嚴重；（4）隨訪不足6個月；（5）腎臟移植、急性腎損傷及尿路感染者。腎臟穿刺活檢指征：（1）不明原因的腎功能急劇下降；（2）腎小球源性血尿持續(xù)性進展；（3）與現(xiàn)有糖尿病診斷時間、病情進展嚴重不符的視網(wǎng)膜損害及大量蛋白尿?；颊吒鶕?jù)腎臟穿刺活檢病理結(jié)果可分DKD合并NDKD組130例，單純DKD組202例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者臨床資料，主要包括性別、年齡、體重、身高、BMI、糖尿病病程、血壓（首次入院體格檢查時）、糖尿病家族史、糖尿病視網(wǎng)膜性病變（眼底鏡檢查觀察到視網(wǎng)膜新生血管為診斷依據(jù)）及實驗室檢查指標。實驗室檢查指標主要收集糖化血紅蛋白、Hb、FPG、TG、TC、HDLC、LDL-C等。

1.2.2 預后隨訪 隨訪日期截至2021年3月，門診或電話隨訪患者預后，截止至終點事件發(fā)生、死亡或失訪。本研究患者終點事件為發(fā)生終末期腎臟病，即eGFR＜15 ml·min-1·1.73 m-2或下降至基線下40%[4]。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者臨床特征；（2）分析DKD合并NDKD組患者臨床病理分型；（3）比較傾向性評分匹配后兩組患者臨床特征、預后；（4）分析傾向性評分匹配后DKD合并NDKD組患者預后影響因素。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用傾向性評分匹配方法1∶1匹配DKD合并NDKD組與單純DKD組，卡鉗值設(shè)為0.2，以平衡兩組患者基線特征差異所造成的混雜偏倚。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線的比較采用log-rank檢驗。影響因素分析采用Cox比例風險模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較 DKD合并NDKD組與單純DKD組患者糖尿病病程、糖尿病視網(wǎng)膜病變、收縮壓、eGFR、血肌酐、Hb、LDL-C、鏡下血尿、腎小球病理分級比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其中DKD合并NDKD組患者糖尿病病程短于單純DKD組，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率、收縮壓、血肌酐、LDL-C水平均低于單純DKD組，eGFR、Hb水平、鏡下血尿發(fā)生率均高于單純DKD組，兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 DKD合并NDKD組患者臨床病理分型結(jié)果 經(jīng)腎臟穿刺活檢，DKD合并NDKD組患者中IgA腎病49例（37.69%），膜性腎病36例（27.69%），系膜增生性腎小球腎炎16例（12.31%），高血壓性腎小球硬化10例（7.69%），微小病變性腎小球腎炎10例（7.69%），局灶節(jié)段性腎小球硬化4例（3.08%），間質(zhì)性腎炎3例（2.31%），乙肝、肥胖相關(guān)性腎炎各1例（0.77%）。

2.3 傾向性評分匹配后兩組患者臨床特征比較 采用1∶1比例的傾向評分匹配方法匹配后，得到DKD合并NDKD組與單純DKD組各91例，兩組患者各項臨床特征基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 傾向性評分匹配后兩組患者臨床特征比較

2.4 傾向性評分匹配后兩組患者預后比較 傾向性評分匹配后，DKD合并NDKD組中27例（29.7%）發(fā)生終點事件，單純DKD組患者中40例（43.9%）發(fā)生終點事件，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者中位隨訪時間19個月，生存曲線分析顯示，DKD合并NDKD組、單純DKD組患者1年生存率分別是81.3%、76.9%，3年生存率分別是單純DKD組為61.5%、47.2%。DKD合并NDKD組患者1年生存率、3年生存率均高于單純DKD組（均P＜0.05），即DKD合并NDKD組患者預后優(yōu)于單純DKD組，見圖1。

圖1 傾向性評分匹配后兩組患者生存曲線比較

2.5 傾向性評分匹配后DKD合并NDKD組患者預后影響因素分析 單因素分析各臨床指標對DKD合并NDKD組患者終點事件發(fā)生的影響，結(jié)果顯示糖尿病病程、糖尿病視網(wǎng)膜病變、收縮壓、Hb、eGFR、LDL-C、鏡下血尿、24 h蛋白尿水平是對DKD合并NDKD組患者預后的影響因素（均P＜0.05）。多因素分析顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變、LDL-C＞3.5 mmol/L、24 h蛋白尿≥3.5 g是DKD合并NDKD組患者預后的獨立危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 傾向性評分匹配后DKD合并NDKD組患者預后影響因素分析

3 討論

2型糖尿病患者的早期臨床癥狀并不明顯，病史常不清，且具有發(fā)病年齡大、發(fā)病率高等特點，合并DKD后會顯著加快其病情進展，而同時合并有NDKD的患者在其治療方法、預后及病程等重點問題上，與單純DKD患者有明顯差異[5-6]。DKD作為目前我國首要的慢性病常與其他各類腎臟疾病合并存在。有研究結(jié)果表明，從20世紀末至21世紀初的腎臟穿刺活檢結(jié)果顯示，DKD合并NDKD的發(fā)病率已從10%升至18%[7]。DKD合并NDKD的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，與臨床診療水平提升及腎臟活檢比例上升有關(guān)，臨床對于此類特殊類型腎臟損傷的關(guān)注也逐漸深入[8]。

研究表明，2型糖尿病患者的腎臟穿刺活檢結(jié)果中，DKD與NDKD同時存在的比例并不低，但各研究結(jié)果的發(fā)病率差異較大，約為5%～45%[9-11]。導致各研究發(fā)病率的差異如此顯著的原因，筆者分析認為與研究對象的納入標準及各中心穿刺活檢指征差異有關(guān)。本研究采用回顧性研究方式，納入332例2型糖尿病患者中DKD合并NDKD患者130例，發(fā)病率為31.4%，屬于既往研究結(jié)果的正常范圍。本研究對象DKD合并NDKD患者IgA腎病比例最高，為37.69%；其次為膜性腎病，為27.69%，這也與我國的IgA腎病發(fā)病率高的現(xiàn)狀相符。

既往研究表明，NDKD患者的預后情況優(yōu)于DKD患者，但DKD合并NDKD患者的預后對比研究較少，且研究結(jié)論存在差異。Oh等[12]通過一項7.5年隨訪研究結(jié)果表明，是否合并NDKD對于DKD患者的預后影響不顯著，但研究納入的DKD合并NDKD患者僅有11例（8.7%）。Mose等[13]一項回顧性研究也得到了相同的結(jié)論。而Li等[14]研究表明，DKD合并NDKD患者的5年生存率為100%，顯著低于單純DKD患者的55.21%。筆者分析認為，可能與既往研究的基線資料納入、終點事件定義、病例人群特點及樣本量有關(guān)。Byun等[15]隨訪研究結(jié)果顯示，至隨訪結(jié)束DKD合并NDKD患者未出現(xiàn)ESRD事件，但研究僅納入了10例（9.1%）MIX患者。

本研究將ESRD作為終點事件，且采用了傾向性評分匹配評分的方法，匹配后兩組患者的基線資料達到了均一性的要求，降低了預后研究中可能存在的偏倚。結(jié)果表明，DKD合并NDKD組患者1年生存率、3年生存率均高于單純DKD組患者。同時，在基線資料匹配前，DKD合并NDKD組患者的病程更短，視網(wǎng)膜病變和鏡下血尿發(fā)生率更低，eGFR和血肌酐水平更低、腎小球病理分級Ⅰ、Ⅱ級比例更高，表明DKD合并NDKD組患者的各項基線腎功能資料要優(yōu)于單純DKD組。同時，單純DKD組患者更易合并血脂代謝異常，分析原因認為與DKD患者的胰島素分泌不足有關(guān)，胰島素分泌低下將導致脂質(zhì)貯存降低，且高血糖與高血脂之間也會存在相互影響，從而導致患者體內(nèi)的血脂易發(fā)生紊亂[16]。

多因素分析結(jié)果表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變、LDLC＞3.5 mmol/L及24 h蛋白尿＞3.5 g是影響DKD合并NDKD組患者預后的影響因素，提示在臨床實際診療中，要給予DKD合并NDKD患者足夠的重視及檢測，增加早期腎臟活檢穿刺的比例，及早明確診斷，并積極控制血糖、血脂及原發(fā)腎臟疾病，從而提高患者的生存率。既往關(guān)于DKD合并NDKD患者的預后影響因素研究較少，但已有研究證實，血脂異常是糖尿病患者腎臟損害的危險因素[17]。且已有研究證實，血清中的LDL-C水平是導致患者死亡的重要預測因素[18]。2020年美國腎臟病基金會發(fā)布的指南中強調(diào)，對于新確診的DKD患者應(yīng)及早進行血脂水平評測。針對此類患者的治療方案，降低LDL-C水平是首要的目標之一[19]。

本研究尚存在一些不足之處，首先，本研究為單中心的回顧性研究，且未將患者的用藥治療情況納入研究；其次，臨床上2型糖尿病患者的腎臟穿刺活檢指標尚不統(tǒng)一，且隨訪時間較短，研究結(jié)果可能存在一定偏倚。因此，后期尚需大樣本、前瞻性、多中心的臨床研究進行完善，進一步深入探究患者的發(fā)病機制及預后影響因素。

綜上所述，DKD合并NDKD在2型糖尿病患者中發(fā)病率不低，且臨床病理類型具有多樣性特點，臨床特征與單純DKD患者具有一定相似性，而其基線腎臟功能、血脂及血糖水平優(yōu)于單純DKD患者。本研究納入患者經(jīng)基線資料匹配后，DKD合并NDKD患者的預后情況要優(yōu)于單純DKD患者，且糖尿病視網(wǎng)膜病變、LDL-C＞3.5 mmol/L及24 h蛋白尿＞3.5 g是影響DKD合并NDKD患者預后的危險因素。