吳斯琪 ，陳 剛 ，肖亦爽

（1）昆明市兒童醫(yī)院眼科 云南 昆明 650034；2）大理州婦幼保健院眼科 云南 大理 671000）

急進(jìn)型后極部早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（aggressive posterier retinopathy of prematurity，AP-ROP）是一類少見的、嚴(yán)重的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP），病變可不按典型ROP1 至3 期發(fā)展，常發(fā)生在極低體重的早產(chǎn)兒[1-3]。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜后極部血管嚴(yán)重迂曲擴(kuò)張，累及所有象限[4]，周邊視網(wǎng)膜出現(xiàn)大范圍無血管區(qū)，伴有大量新生血管形成，分界線與嵴可不明顯。短期內(nèi)未予干預(yù)可出現(xiàn)廣泛的漿液性視網(wǎng)膜脫離，纖維血管性組織瘢痕化及牽拉性視網(wǎng)膜脫離[5]?！对绠a(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變國際分類法（第3 版）》（international classification of retinopathy of prematurity，ICROP3）[6]提出，在資源有限的國家的地區(qū)該病也可見于出生孕周和體重較大的早產(chǎn)兒，病變范圍不限于后極部，病變?cè)\斷關(guān)鍵是基于疾病發(fā)展的速度和異常血管的形態(tài)，不局限于病變部位，故用新的術(shù)語“急進(jìn)型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（aggressive retinopathy of prematurity，A-ROP）代替”AP-ROP。

A-ROP 發(fā)病進(jìn)展極快，表現(xiàn)隱匿，若醫(yī)務(wù)人員經(jīng)驗(yàn)不足常造成漏診誤診，導(dǎo)致患兒永久失明。目前A-ROP 的治療方法國內(nèi)外均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范。昆明市兒童醫(yī)院自2015 年開始采用玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗（intravitreal injection of ranibizumb，IVR）聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝（laser photocoagulation，LP）治療A-ROP，為尋求更加合理、便捷、經(jīng)濟(jì)的A-ROP 治療方式，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015 年7 月至2020 年5 月就診于昆明市兒童醫(yī)院眼科經(jīng)眼底篩查診斷為A-ROP 的患兒55 例（110 眼），女性35 例，男性20 例，胎齡24～37 周，平均（29.47±2.30）周，出生體重730～2 250 g，平均（1 322.09±322.75）g；母親年齡（30.10±2.50）歲、55 例患兒中37 例順產(chǎn)（占比67.27%）、18 例剖腹產(chǎn)（占比32.73%），吸氧總時(shí)長(zhǎng)（30.87±6.10）d。所有患兒均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，以確保結(jié)果可靠。納入標(biāo)準(zhǔn)[3,6]：（1）診斷為A-ROP未接受任何診治的患兒；（2）伴有嚴(yán)重的附加病變；（3）病變累及4 個(gè)象限，進(jìn)展迅速伴有大量病理性新生血管；（4）病變范圍不局限于后極部。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾接受光凝、冷凝或抗VEGF等治療的患兒；（2）隨訪時(shí)間小于1 a；（3）家族性滲出性視網(wǎng)膜病變、Coats 病、原始永存玻璃體增生癥等先天性視網(wǎng)膜病變。

1.2 檢查方法

1.2.1 眼前節(jié)及眼底檢查采用手持裂隙燈檢查患兒角膜、前房、瞳孔、虹膜等眼前節(jié)情況后用復(fù)方托吡卡胺每5 min 一次點(diǎn)眼，連續(xù)點(diǎn)3 次，待瞳孔充分散大，鹽酸奧布卡因滴眼液每5 min一次連續(xù)點(diǎn)3 次表面麻醉后嬰兒開瞼器開瞼，廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)（Retcam-III，美國clarity公司）檢查眼底。

1.2.2 玻璃體腔內(nèi)注藥步驟術(shù)前5 min 用奧布卡因滴眼液行眼球表面麻醉，術(shù)前常規(guī)消毒，手術(shù)護(hù)士雙手手掌固定患兒頭部?jī)蓚?cè)，使其頭部固定；使用小兒專用開瞼器撐開術(shù)眼眼瞼；2 個(gè)眼科有齒鑷固定術(shù)眼12 及6 點(diǎn)鐘角膜鞏膜緣，充分暴露鼻側(cè)角膜鞏膜，在距角鞏膜緣1.5 mm 處使用30G 注射針頭垂直進(jìn)針，通過散大瞳孔觀察針頭位置，緩慢注入0.025 mL 雷珠單抗（瑞士諾華）藥液，注入后緩慢出針，棉簽輕壓注射部位；術(shù)畢術(shù)眼結(jié)膜囊涂典必舒眼膏，小紗布包封術(shù)眼[7-8]。

1.2.3 視網(wǎng)膜激光光凝使用Alcon532nm 雙目間接鏡激光輸出系統(tǒng)，使用+28D 透鏡，將患兒瞳孔完全散大后進(jìn)行。初始設(shè)置根據(jù)激光的波長(zhǎng)和眼底色素情況，能量從110 mw 開始，不足再逐步增加能量；曝光時(shí)間為0.15～0.2 s，使用近融合光斑（即每一光斑之間相隔半個(gè)光斑距離），光斑強(qiáng)度以視網(wǎng)膜產(chǎn)生灰白色反應(yīng)為宜。周邊部視網(wǎng)膜通過鞏膜壓迫后進(jìn)行光凝。光凝完成后仔細(xì)檢查有無“遺漏區(qū)”，若發(fā)現(xiàn)即予補(bǔ)充激光。術(shù)后術(shù)眼點(diǎn)左氧氟沙星眼液和復(fù)方托吡卡胺眼液1 周。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

記錄胎齡、母親年齡、NICU 住院時(shí)間、出生體重及吸氧時(shí)間，術(shù)后1 周，2 周，1 月，3 月，6 月，1 a 后復(fù)查隨訪6 次視網(wǎng)膜、眼壓、有無眼內(nèi)炎、玻璃體腔內(nèi)增殖出血等眼部情況及全身有無缺氧肺部發(fā)育不良等情況。治愈標(biāo)準(zhǔn)：附加病變消退、嵴消退、視網(wǎng)膜血管向周邊部生長(zhǎng)并達(dá)到3 區(qū)，隨訪期間無復(fù)發(fā)自愈。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：首次玻璃體腔內(nèi)注藥術(shù)后1 周、2 周、1 月復(fù)查后眼底檢查顯示視網(wǎng)膜病變未完全消退或局部加重，伴有新生血管再生或出血或局部視網(wǎng)膜脫離周邊玻璃體腔內(nèi)增殖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。各組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。t檢驗(yàn)分析單次注藥有效和注藥后補(bǔ)激光兩組胎齡、母親年齡、NICU 住院時(shí)間、出生體重及吸氧時(shí)間的組間差異，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后療效分析

55 例患兒110 眼中，26 例患兒雙眼注藥后52 只眼治愈，有效率47.3%，病變完全消退，附加病變消失，無新生血管增生，視網(wǎng)膜血管發(fā)育至3 區(qū)。29 例患兒注藥后有28 例56 只眼補(bǔ)激光，1 例左眼注藥后補(bǔ)激光，右眼第一次復(fù)查即發(fā)生視網(wǎng)膜脫離行玻璃體切除加晶狀體切除術(shù)；總共57 只眼病變未完全消退，部分患兒出現(xiàn)局部視網(wǎng)膜脫離，周邊玻璃體輕微增殖，經(jīng)補(bǔ)充視網(wǎng)膜激光光凝治療后病變減輕，附加病變消退，無新生血管增生，視網(wǎng)膜血管發(fā)育至3 區(qū)，占比51.8%。而1 只眼經(jīng)注藥1 周后病變復(fù)發(fā)，新生血管增加，脊較前增寬，無血管區(qū)范圍未見明顯縮小，血管未向無血管區(qū)繼續(xù)生長(zhǎng)，玻璃體腔內(nèi)大量增殖膜形成，發(fā)生白內(nèi)障合并視網(wǎng)膜部分脫離，行玻璃體切除加晶狀體切除術(shù)，術(shù)后視網(wǎng)膜完全復(fù)位，占比0.9%。所有患兒隨訪期間未發(fā)生眼部及全身不良反應(yīng)。

2.2 單次注藥有效和注藥后補(bǔ)激光各參數(shù)比較

將單次注藥有效和注藥后補(bǔ)激光分為兩組進(jìn)行比較胎齡、母親年齡、NICU 住院時(shí)間、出生體重及吸氧時(shí)間作比較，2 組間各指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。說明A-ROP 病變患兒?jiǎn)未巫⑺幒鬅o效與胎齡、出生體重及生后NICU 住院時(shí)間及母親的年齡無關(guān)。

表1 單次注藥及注藥后補(bǔ)激光2 組胎齡（周）、母親年齡（歲）、NICU 住院時(shí)間（d）、出生體重（g）及吸氧時(shí)間（h）組間差異Tab.1 Comparison of Gestational age（weeks），maternal age（years），NICU（days），birth weight（grams）and duration of oxygen inhalation（hours）in single injection and post-injection laser photocoagulation groups

2.3 注藥后補(bǔ)激光的1 例患兒詳情

患兒，女，孕27 周順產(chǎn)，試管嬰兒，出生體重1 050 g，機(jī)械通氣25 d，雙眼視盤邊界清，色正常，后極部網(wǎng)膜血管明顯迂曲，大量新生血管，周邊顳側(cè)大范圍無血管區(qū)圖1 為A-ROP 抗VEGF 治療前，圖2 為抗VEGF 治療后1 月復(fù)查后周邊無血管區(qū)范圍無明顯縮小，予患兒激光光凝見圖3。

圖1 雙眼抗VEGF 治療前眼底圖Fig.1 The retinal condition of the right and left eye before IVR

圖2 雙眼抗VEGF 治療后1 個(gè)月眼底圖Fig.2 The retinal condition of the right and left eye after IVR 1 month later

圖3 雙眼視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后2 月眼底圖Fig.3 The retinal condition of the right and left eye after IVR and LP 2 months later

3 討論

A-ROP 的治療目的在于減輕視網(wǎng)膜缺氧缺血狀態(tài)，消除無血管區(qū)，保證后極部視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)，避免視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致的失明。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endonthelial growth factor，VEGF）在眼內(nèi)根據(jù)神經(jīng)組織的氧需求量釋放，促使視網(wǎng)膜血管從視神經(jīng)向周邊視網(wǎng)膜發(fā)育，在ROP 形成的病理過程中占有核心地位，VEGF 可導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成從而帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥[9]。雷珠單抗通過血－視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)，與具有活性的VEGF-A 結(jié)合，中和VEGF-A 后防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而抑制新生血管的發(fā)生和進(jìn)展，達(dá)到新生血管消退的目的。雷珠單抗的半衰期較短，僅為數(shù)小時(shí)，所以對(duì)血漿VEGF 的水平影響較小[10-11]?；谝陨侠碚?，2013 年美國兒科雜志發(fā)布的ROP 治療共識(shí)中提及，對(duì)于I 區(qū)3期伴Plus 的ROP 可行玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF進(jìn)行治療[12]。而LP 可通過消融視網(wǎng)膜無血管區(qū)而間接下調(diào)VEGF 的表達(dá)，促使異常增生血管消退，阻止視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。

IVR 及LP 作為常用的ROP 治療方法，各具優(yōu)缺點(diǎn)。國內(nèi)報(bào)道0.025mL 雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療ROP 共629 眼，復(fù)發(fā)率高達(dá)39%[13]，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響抗VEGF 藥物比LP 更大[14]?？筕EGF 療法改善附加病變及消退ROP 快，對(duì)周邊視網(wǎng)膜破壞少以及造成屈光不正可能性小等優(yōu)點(diǎn)[15]。IVR 對(duì)于A-ROP、1 區(qū)ROP、視網(wǎng)膜出血、玻璃體混濁、虹膜新生血管、瞳孔散不大及全身情況差的患兒不能耐受激光治療有明顯優(yōu)勢(shì)[16]，操作相對(duì)簡(jiǎn)單且，避免了激光光凝手術(shù)需要全麻的風(fēng)險(xiǎn)、縮短治療時(shí)間[17]。而LP 較IVR 更加精準(zhǔn)，具有并發(fā)癥少，復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)[18-19]。目前ROP 早期治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是雙目間接檢眼鏡下光凝治療[20]，適用絕大部分分期的ROP，成功率高達(dá)90%以上[21]。但有學(xué)說認(rèn)為L(zhǎng)P 術(shù)后眼前節(jié)生長(zhǎng)停滯，晶體前移而導(dǎo)致近視[22-23]。將近有研究顯示15% 的ROP 患兒在光凝后形成的瘢痕組織引起中央視網(wǎng)膜牽拉，從而導(dǎo)致高度近視的發(fā)生[24-25]。

本研究顯示，55 例患兒110 眼A-ROP 患兒中經(jīng)過單次注射IVR 有效為26 例患兒52 只眼，有效率47.3%。病變未完全消退，經(jīng)補(bǔ)充LP 病例57 只眼，占51.8%。從治療效果看，IVR 不能完全治愈A-ROP，治療后需要長(zhǎng)期隨訪視網(wǎng)膜血管的生長(zhǎng)情況。經(jīng)一次注藥后病情未好轉(zhuǎn)而使用LP 的原因是由于本地區(qū)經(jīng)濟(jì)落后、交通欠發(fā)達(dá)，多數(shù)病人家屬無法做到長(zhǎng)期按時(shí)復(fù)查，而抗VEGF 藥物治療ROP 為自費(fèi)藥物，二次注藥帶來巨大的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需要使用LP 獲得較穩(wěn)定的治療效果。本研究中出現(xiàn)1 例出生體重810 克的病例在矯正胎齡42 周時(shí)注藥后出現(xiàn)增殖加重導(dǎo)致局部視網(wǎng)膜脫離，考慮原因是抗VEGF藥物可能會(huì)導(dǎo)致未成熟的視乳頭前血管前體細(xì)胞收縮，導(dǎo)致視網(wǎng)膜向視乳頭方向牽拉，同時(shí)抗VEGF 藥物也會(huì)誘導(dǎo)纖維化和周邊新生血管的收縮，從而形成緊密的環(huán)形牽引力，臨床上表現(xiàn)典型的源于嵴的牽引性視網(wǎng)膜脫離，多見于矯正胎齡40～42 周。因此僅僅依靠降低VEGF 不能完全治愈ROP。但I(xiàn)VR 可以減緩、穩(wěn)定A-ROP 的病情進(jìn)展，對(duì)于一些由于全身情況較差（特別是心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育不良）、無法接受全身麻醉、屈光間質(zhì)混濁而無法接受LP 的早產(chǎn)兒，IVR 可以為其爭(zhēng)取后一步治療的時(shí)間，早產(chǎn)兒通過IVR 后視網(wǎng)膜病變情況可穩(wěn)定1～1.5 個(gè)月，本研究為26～48（36.58±5.59）d。這期間多數(shù)早產(chǎn)兒全身情況好轉(zhuǎn)，允許接受進(jìn)一步的全麻下的LP。

IVR 和LP 作為ROP，特別是A－ROP 的經(jīng)典治療方法，按照治療規(guī)范選擇使用哪一種治療方法，對(duì)于治療預(yù)后影響非常大。針對(duì)A-ROP來說，筆者建議首先采用IVR，術(shù)后1 周，2 周，1 月，3 月，6 月，1 a 后復(fù)查隨訪六次視網(wǎng)膜情況。如果在復(fù)查過程中，周邊無血管區(qū)消退，后極部視網(wǎng)膜血管迂曲減輕或消失，新生血管消退可視為治愈，可暫停進(jìn)一步檢查和治療。若在隨訪過程中出現(xiàn)血管未及III 區(qū)同時(shí)伴有plus，無血管區(qū)持續(xù)存在，并位于2 區(qū)范圍超過4 個(gè)鐘點(diǎn)，全身情況允許的條件下則盡快完成LP。目前，在ROP 治療過程中，部分眼科醫(yī)生過度依賴該治療方法，甚至將其作為L(zhǎng)P 的替代療法，是因?yàn)镮VR 操作簡(jiǎn)單，造成抗VEGF 藥物過度應(yīng)用或延誤LP 時(shí)機(jī)的現(xiàn)象。IVR 與LP 各有所長(zhǎng)，切不可相互代替，A－ROP 患兒視網(wǎng)膜病變進(jìn)展極快，患兒出生體重低，全身情況不穩(wěn)定，家長(zhǎng)對(duì)治療效果期望高，術(shù)后較多不可預(yù)知的治療效果，這些因素都是治療A-ROP 的棘手之處。手術(shù)醫(yī)師需熟悉并掌握兩種手術(shù)方式的適應(yīng)癥，嚴(yán)格按照操作規(guī)范治療A-ROP，謹(jǐn)慎而又合理及時(shí)地選擇或聯(lián)合這兩種手術(shù)方式，避免濫用和誤用，同時(shí)因抗VEGF 治療的ROP 患眼有慢性、終生疾病的危險(xiǎn)，需要長(zhǎng)時(shí)間隨訪，因而要重視手術(shù)后的按時(shí)隨訪復(fù)查，為A-ROP 患兒提供安全可靠的治療方式，以獲得滿意的治療效果。