龔享文，黃玉梅，劉春云，肖新發(fā)，李志騰，陳謙，袁項(xiàng)英，許德昌，劉輝

（贛州市第五人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科/贛州市呼吸病研究所，江西 贛州 341000）

塵肺病是由于長(zhǎng)期吸入致病性粉塵，且粉塵在體內(nèi)無(wú)法吸收或生物降解，長(zhǎng)期滯留肺組織內(nèi)，從而引起肺泡細(xì)胞彌漫性纖維化的一類職業(yè)性疾病，主要包括矽肺、煤工塵肺、石墨塵肺等類型[1]。塵肺病患者早期通常無(wú)明顯臨床癥狀，患者易忽視對(duì)致病因素的預(yù)防，然而隨著病情的進(jìn)展，肺組織發(fā)生纖維化病理性結(jié)構(gòu)改變，肺功能下降，逐漸表現(xiàn)出不同程度的咳嗽、胸悶胸痛和呼吸困難等臨床癥狀，甚至出現(xiàn)咳血等癥狀[2]。由于塵肺病病程漫長(zhǎng)，久治不愈，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，探尋能有效改善塵肺病患者呼吸系統(tǒng)臨床癥狀，緩解病情進(jìn)展的治療方法，是近年來(lái)呼吸內(nèi)科臨床研究的熱點(diǎn)課題之一?；诖?，本研究選取2016年4月至2019年4月本院收治的80例Ⅱ期塵肺病患者作為研究對(duì)象，旨在探究漢防己甲素片通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制治療Ⅱ期塵肺的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年4 月至2019 年4 月贛州市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的80 例Ⅱ期塵肺病患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組40例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Ⅱ期塵肺病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)檢查證實(shí)由腫瘤、結(jié)核、真菌等因素所致的咳喘及塵肺病合并嚴(yán)重并發(fā)癥者；合并其他嚴(yán)重的心、肺疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫疾病或慢性消耗性疾病者；合并肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病者；治療過(guò)程中及治療前使用潘生丁、肝素等影響血小板功能藥物者；對(duì)治療藥物過(guò)敏者；存在嚴(yán)重精神障礙性疾病者。

1.3 方法 治療組給予漢防己甲素片（浙江眾益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33022163，規(guī)格：20 mg/片）口服治療，每次60 mg，每天3次，連續(xù)服用6 d，停藥1 d，為1 個(gè)治療周期。對(duì)照組給予乙酰半胱氨酸泡騰片（意大利贊邦集團(tuán)，批準(zhǔn)文號(hào)H20140449，規(guī)格：600 mg/片）口服治療，每次600 mg，每天3次。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血5 ml，使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特Allegra X-22型離心機(jī)3 500 r/min 離心5 min，取上層血清，使用意大利ALISEI 全自動(dòng)酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、IL-2、IL-4 和IL-10 水平，檢測(cè)IL-10試劑盒購(gòu)自上海朗頓生物技術(shù)有限公司；②使用美國(guó)貝克曼Cytoflex 流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）等免疫功能指標(biāo)；③于治療前后，使用雷度ABL80 型血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2）和動(dòng)脈血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）等血?dú)庵笜?biāo)；④于治療前后，使用PICCO2容量監(jiān)測(cè)儀檢測(cè)最大通氣量（maximum minute ventilation，MVV）、第1 秒用力吸氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capaci-ty，F(xiàn)VC）、第1 秒用力吸氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）等呼吸功能指標(biāo)；⑤使用圣喬治呼吸問(wèn)卷（St George's respiratory questionnaire，SGRQ）評(píng)估患者生命質(zhì)量，評(píng)分0～100 分，分值越高表示患者生命質(zhì)量越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后巨噬細(xì)胞相關(guān)因子水平比較 治療前，兩組血清TNF-α和IL-8水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組血清TNF-α和IL-8水平均顯著低于治療前，且研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后巨噬細(xì)胞相關(guān)因子水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of macrophage related factor levels between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

表2 兩組治療前后巨噬細(xì)胞相關(guān)因子水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of macrophage related factor levels between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

注：TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-8，白細(xì)胞介素-8

組別研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值TNF-α治療前25.61±2.95 25.89±3.02 0.429 0.714治療后11.23±1.36 15.62±1.84 10.342 0.000 IL-8治療前147.15±13.90 145.36±14.23 0.382 0.763治療后61.70±7.41 98.05±9.13 19.530 0.000

2.2 兩組治療前后Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平比較治療前，兩組血清IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-10水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組血清IFN-γ和IL-2水平均明顯低于治療前（P＜0.05）；IL-4、IL-10水平與本組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且研究組IFNγ和IL-2水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組IL-4和IL-10水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后Th1/Th2相關(guān)因子水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of th1/th2 related factors between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

表3 兩組治療前后Th1/Th2相關(guān)因子水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of th1/th2 related factors between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

注：IFN-γ，干擾素-γ；IL-2，白細(xì)胞介素-2；IL-4，白細(xì)胞介素-4；IL-10，白細(xì)胞介素-10

組別研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值IFN-γ治療前5.61±0.61 5.79±0.58 0.521 0.624治療后3.02±0.34 4.17±0.46 9.253 0.000 IL-2治療前48.65±5.03 48.27±4.90 0.327 0.816治療后27.45±3.36 34.18±4.12 7.518 0.000 IL-4治療前41.82±4.72 41.54±4.86 0.462 0.681治療后43.49±5.02 42.75±4.93 0.721 0.425 IL-10治療前35.17±4.41 34.96±4.58 0.408 0.736治療后37.26±4.73 36.19±4.69 0.994 0.317

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血清CD4＋、CD8＋和CD4＋/CD8＋水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，研究組血清CD4＋和CD4＋/CD8＋水平明顯高于治療前，CD8＋水平低于治療前，且研究組CD4＋和CD4＋/CD8＋水平均顯著高于對(duì)照組，CD8＋水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療前后血清IgM 和IgG水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：IgM，免疫球蛋白M；IgG，免疫球蛋白G

組別研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值CD4＋（%）治療前18.93±2.27 19.14±2.35 0.492 0.651治療后26.41±2.75 19.79±2.49 8.043 0.000 CD8＋（%）治療前35.42±4.12 35.59±4.31 0.426 0.719治療后24.23±2.60 34.74±4.25 10.952 0.000 CD4＋/CD8＋治療前0.53±0.06 0.54±0.07 0.235 0.883治療后1.09±0.11 0.57±0.06 16.518 0.000 IgM（mg/L）治療前105.17±11.41 104.96±10.58 0.399 0.743治療后103.26±12.73 103.79±11.62 0.517 0.624 IgG（mg/L）治療前89.06±8.27 90.34±8.45 0.549 0.603治療后87.23±8.52 88.49±8.60 0.820 0.337

2.4 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前，兩組PaO2、PaCO2和SaO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組PaO2和SaO2均高于治療前，PaCO2低于治療前，且研究組PaO2和SaO2均高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of blood gas indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表5 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of blood gas indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：PaO2，動(dòng)脈血氧分壓；PaCO2，動(dòng)脈血二氧化碳分壓；SaO2，動(dòng)脈血氧飽和度

組別研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值PaO2（mmHg）治療前68.94±3.57 69.13±3.61 76.82±3.73 73.59±3.81 0.455 0.691治療后3.517 0.000 PaCO2（mmHg）治療前41.94±2.84 42.16±2.76 0.392 0.752治療后34.59±2.66 37.03±2.71 5.074 0.000 SaO2（%）治療前85.74±2.94 85.35±3.11 0.487 0.654治療后94.63±3.25 91.76±3.37 4.847 0.000

2.5 兩組治療前后呼吸功能指標(biāo)比較 治療前，兩組MVV、FEV1、FVC 和FEV1/FVC 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組MVV、FEV1、FVC和FEV1/FVC均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后呼吸功能指標(biāo)比較（±s）Table 6 Comparison of respiratory function indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表6 兩組治療前后呼吸功能指標(biāo)比較（±s）Table 6 Comparison of respiratory function indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：MVV，每分鐘最大通氣量；FEV1，第1秒用力呼氣容積；FVC，用力肺活量

組別研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值MVV（L/min）治療前55.39±3.28 56.02±3.11 0.473 0.671治療后62.92±3.74 59.17±3.46 4.286 0.000 FEV1（L）治療前2.25±0.18 2.27±0.16 0.313 0.829治療后2.91±0.21 2.65±0.19 6.518 0.000 FVC（L）治療前3.51±0.27 3.55±0.26 0.295 0.838治療后4.02±0.30 3.79±0.29 3.492 0.000 FEV1/FVC（%）治療前64.12±2.83 63.93±2.79 0.408 0.736治療后72.41±3.11 69.96±2.97 4.620 0.000

2.6 兩組治療前后生命質(zhì)量比較 治療前，兩組SGRQ評(píng)分[（72.19±8.04）分vs.（73.26±8.17）分]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.639，P=0.514）；治療后，兩組SGRQ評(píng)分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組[（54.07±6.11）分vs.（61.84±6.95）分]（t=5.310，P＜0.05）。

3 討論

塵肺病是我國(guó)主要的職業(yè)病類型之一，由于致病因素明確，原則上可有效防控，然而由于部分企業(yè)對(duì)職業(yè)病防控措施不足，且職工本身缺乏自我保護(hù)意識(shí)，導(dǎo)致塵肺病患病率較高。流行病學(xué)研究顯示，2017 年我國(guó)共報(bào)告約85 萬(wàn)例塵肺病病例，占當(dāng)年職業(yè)病報(bào)告總數(shù)的90%，成為我國(guó)危害程度最高且患病率最高的職業(yè)病類型，不僅對(duì)患者造成較為嚴(yán)重的身心痛苦，也會(huì)對(duì)社會(huì)造成嚴(yán)重的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。塵肺病進(jìn)展過(guò)程中，肺組織纖維是一種不可逆理性病變，目前，尚缺乏治療可逆轉(zhuǎn)塵肺病患者肺組織纖維化的有效方法，以預(yù)防呼吸道感染，緩解臨床癥狀，提高機(jī)體免疫功能，延緩肺組織纖維化速度的藥物康復(fù)治療為主[4]。

塵肺病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，病理學(xué)研究顯示，含硅、矽等元素的致病性粉塵長(zhǎng)期滯留于下呼吸道毛細(xì)支氣管和肺泡內(nèi)，誘發(fā)巨噬細(xì)胞持續(xù)性釋放TNF-α、IL-8 等炎癥介質(zhì)和T 細(xì)胞趨化因子，導(dǎo)致Th1/Th2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制失衡，表現(xiàn)為Th1 優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，Th0 向Th1 細(xì)胞分化趨勢(shì)增加，Th1細(xì)胞合成分泌IFN-γ、IL-2 等細(xì)胞因子水平上調(diào)，細(xì)胞免疫強(qiáng)度增加，同時(shí)，CD4＋細(xì)胞含量比例下降、CD8＋細(xì)胞含量比例升高、CD4＋/CD8＋數(shù)值減??；而TH0 向Th1 細(xì)胞分化趨勢(shì)減緩，Th1 細(xì)胞合成分泌IL-4 和IL-10 等細(xì)胞因子水平下調(diào)，體液免疫強(qiáng)度下降，IgM、IgG 等免疫球蛋白水平下降。因此，Th1/Th2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制失衡，是導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào)，造成肺組織纖維化持續(xù)加劇，增加呼吸道感染等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的重要機(jī)制[5-7]。

漢防己甲素片是中醫(yī)治療塵肺病的傳統(tǒng)藥物，其有效成分為雙芐基異喹啉結(jié)構(gòu)的漢防己甲素生物堿，臨床研究顯示，該化合物具有抗炎止痛等功效，通過(guò)降低炎癥反應(yīng)減少肺組織損傷，且可抑制膠原蛋白mRNA 的轉(zhuǎn)率過(guò)程，降低膠原蛋白的合成效率，緩解肺組織纖維化[8-13]。然而，目前臨床對(duì)于漢防己甲素對(duì)塵肺病患者Th1/Th2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制失衡的調(diào)節(jié)作用及免疫功能改善作用研究尚不明確。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組PaO2和SaO2均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），研究組Pa-CO2明顯低于對(duì)照組；研究組MVV、FEV1、FVC 和FEV1/FV 均C 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組SGRQ 評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明與乙酰半胱氨酸泡騰片比較，漢防己甲素片對(duì)Ⅱ期塵肺病患者血?dú)鉅顩r和呼吸功能的改善作用更顯著，更有助于緩解呼吸系統(tǒng)癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。本研究顯示，治療后，研究組TNF-α 和IL-8 水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明漢防己甲素片可有效抑制Ⅱ期塵肺病患者巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的非特異性炎癥反應(yīng)；且研究組IFN-γ 和IL-2 水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），CD4＋和CD4＋/CD8＋均明顯高于對(duì)照組，CD8＋明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明漢防己甲素片可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫途徑，抑制Ⅱ期塵肺病患者Th1 優(yōu)勢(shì)，在一定程度上有助于調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)功能失衡狀態(tài)，改善免疫功能。然而，本研究還發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素片對(duì)Th1/Th2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的IL-4、IL-10 水平及血清IgM和IgG 含量改善作用不明顯，說(shuō)明該藥物對(duì)Ⅱ期塵肺病患者體液免疫功能調(diào)節(jié)作用有限。馬冬梅等[14-15]研究報(bào)道顯示，漢防己甲素片可通過(guò)提高CD4＋和CD4＋/CD8＋改善塵肺病患者細(xì)胞免疫平衡，而對(duì)IgG 等體液免疫指標(biāo)改善作用并不明顯，與本研究結(jié)論相似。

綜上所述，漢防己甲素片可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，糾正Ⅱ期塵肺病患者Th1/Th2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)功能失衡狀恢復(fù)免疫功能平衡，改善患者血?dú)饧昂粑δ?，提高患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣使用。由于本研究?jī)H為單中心研究，且研究時(shí)間較短，納入研究的病例數(shù)量有限，后續(xù)有待通過(guò)多中心相互合作的研究方式，對(duì)漢防己甲素片用于塵肺病治療的臨床療效和藥理學(xué)機(jī)制進(jìn)行深入評(píng)價(jià)和剖析，以期為臨床提供借鑒。