Juan Lara

國際監(jiān)管科學創(chuàng)新研究中心（CIRS）

Magda Bujar*

國際監(jiān)管科學創(chuàng)新研究中心（CIRS）

編譯：曾亞莉

科睿唯安信息服務（北京）有限公司

一、背景和目的

國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）議事規(guī)則規(guī)定，應建立程序監(jiān)測國際協調工作的進展情況，并掌握ICH 指南執(zhí)行和落實的現狀。

ICH 創(chuàng)始工業(yè)界成員同意在2017年進行第1 階段試點研究，調研制藥公司對ICH 指南執(zhí)行和落實情況的觀點和看法。作為一家獨立的第三方機構，國際監(jiān)管科學創(chuàng)新中心（CIRS）開發(fā)了一套概念驗證調查問卷，用于調研美國藥品研究與制造企業(yè)協會（PhRMA）、歐洲制藥工業(yè)協會聯合會（EFPIA）和日本制藥工業(yè)協會（JPMA）的企業(yè)會員對一級和二級ICH 指南的執(zhí)行和落實情況的觀點和看法。第1 階段研究結果表明可以對企業(yè)開展問卷調查，各企業(yè)的問卷回復率很高，表明企業(yè)對該項目具有濃厚的興趣。

2018年，ICH 與CIRS 進行了一項后續(xù)研究，以評估ICH指南是否得到了充分的執(zhí)行和落實。該階段（即第2a 階段）的目的是在第1 階段調研結果和經驗的基礎上繼續(xù)推進。CIRS 與ICH 和ICH 執(zhí)行委員會合作開發(fā)了一套在線調查問卷和相關定義。該項調查由制藥公司（評估所有參與調查的監(jiān)管機構）和監(jiān)管機構（僅進行自我評估）完成，以進行差距分析。該項研究的報告已獲得ICH 管理委員會（MC）的批準并發(fā)表。此外，CIRS 還為ICH 撰寫了一份報告，進一步分析問卷中自由發(fā)表的意見部分，從而進一步支持ICH的工作（包括培訓工作）。

在新加坡舉行的2019年ICH 會議上，ICH 管理委員會與ICH 執(zhí)行聯合領導者（Jerry Stewart 和Junko Sato）共同提議于2020/2021年進行后續(xù)調查。本報告中所述的研究（此處稱為第2b 階段）主要用于協助ICH 管理委員會進行選舉。2021年1月～3月期間完成了數據收集、清理和分析，隨后向各監(jiān)管機構提交了一份定制報告，并于4月向ICH 管理委員會提交了一份完整報告的初稿。提交報告初稿后，分別于5月和6月將研究結果提交給ICH 管理委員會和ICH 大會。

二、目標和目的

本研究旨在監(jiān)測監(jiān)管機構對ICH 指南的執(zhí)行和落實情況，并繼續(xù)進行2019年啟動的評估項目。

具體目的包括：

①協助管理委員會確定ICH非常任和非創(chuàng)始的監(jiān)管機構成員是否符合2021年6月頒布的管理委員會選舉的入選標準。

②允許有興趣在未來成為ICH 成員的參與觀察員查閱調查結果，以確認其是否具備資格。

長期目標是建立由ICH 主導的可持續(xù)的機制，來長期評估ICH 指南的執(zhí)行和落實情況，以便為ICH 利益相關方提供其目標中所述的多方面信息，從而履行ICH的使命。

三、范圍和方法

CIRS 調整了2019年第2a階段研究中與ICH 合作開發(fā)的研究調查問卷和在線數據收集工具（DCT）。針對“執(zhí)行”和“落實”的概念，本研究沿用了2017年第1 階段研究中ICH 及其執(zhí)行委員會共同制定的定義。2021年1月～3月期間，由制藥公司（評估所有參與的監(jiān)管機構）和監(jiān)管機構（僅進行自我評估）填寫調查問卷，以進行差異分析。

開發(fā)完成后的調查問卷將使用3 個遞進的概念來評價指南的執(zhí)行和落實情況（圖1）：

圖1 調查問卷的步驟

此外，如果對指南的執(zhí)行或落實不充分，則要求調查對象提供理由，包括具體證據和示例。

值得注意的是，對于一級和二級ICH 指南，要求調查對象完成調查問卷的全部內容（評估步驟1、2、3 和依據），而對于三級ICH 指南，由于完成53 份指南的調查問卷所需工作量較大，調查對象僅需回答與執(zhí)行和落實情況相關的問題（步驟1 和步驟3）。為了保持一、二級指南和三級指南之間調查結果的一致性，本報告僅列出了步驟1（執(zhí)行）和步驟3（落實）的結果。然而，全部完整的結果（包括一級和二級指南所涉及的步驟2）以及未匯總的結果已與參與組織共享，并提交給ICH。

本研究對下列ICH 指南進行了評估：

■ 一級（僅適用于ICH 觀察員）

Q1-穩(wěn)定性（考慮所有子部分）

Q7-原料藥生產質量管理規(guī)范

E6（R2）-藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）

■ 二級（僅適用于ICH 非常任和非創(chuàng)始的監(jiān)管機構成員）

E2A-臨床安全數據的管理：快速報告的定義和標準

E2B（R3）-臨床安全數據的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數臄祿?/p>

E2D-上市后安全性數據的管理：快速報告的定義與標準

M1-監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（MedDRA）

M4-通用技術文檔（CTD）

■ 三級（僅適用于ICH 非常任和非創(chuàng)始的監(jiān)管機構成員）

對55 項指南進行了研究，其中屬于Q、S、E、M 系列的53項具有唯一性[其中E9 和S5 兩項指南分別作為E9-E9（R1）和S5（R2）-S5（R3）被納入兩次]

參與差異分析的組織包括10家監(jiān)管機構（僅進行自我評估）和40 家受邀企業(yè)。其中，監(jiān)管機構包括6 家ICH 非常任和非創(chuàng)始的監(jiān)管機構成員和4 家ICH 觀察員（自愿參與）；受邀參與調研的企業(yè)為美國藥品研究與制造企業(yè)協會、歐洲制藥工業(yè)協會聯合會、日本制藥工業(yè)協會、美國生物技術創(chuàng)新組織（BIO）和國際仿制藥和生物類似藥協會（IGBA）的40 家會員企業(yè)，其中30 家大型制藥企業(yè)（評估所有參與的監(jiān)管機構）進行了回復。

四、結果

（一）ICH 監(jiān)管機構成員（二級和三級指南）

1.參與調查的制藥企業(yè)概況

參與調查的制藥企業(yè)特點：

40 家受邀公司中有30 家參與調查（回復率為75%）。

在ICH 非常任和非創(chuàng)始的監(jiān)管機構成員執(zhí)行二級和三級ICH指南方面，參與的制藥公司均具有較豐富的經驗。

30 家參與公司中有27 家擁有向至少1 家監(jiān)管機構申報和執(zhí)行至少1 項指南（二級或三級）的經驗。

制藥公司與ICH 非常任和非創(chuàng)始的監(jiān)管機構成員合作的經驗：針對選定的監(jiān)管機構，參與公司需要提供關于某項指南的最新或相關經驗。

通常而言，企業(yè)獲得的最新或相關經驗來自既往向監(jiān)管機構注冊的經驗，或來自持續(xù)獲取的監(jiān)管信息及當地分支機構的意見。

在表示其擁有既往監(jiān)管機構注冊經驗的制藥公司中，91%的公司是在2019年或之后提交的資料。

公司類型：參與調查的公司被要求基于其提交藥物注冊申請的國家和地區(qū)說明公司類型。

超過80%的公司為全球公司，基于監(jiān)管機構或指南進行分類后，這一比例幾乎沒有變化。

公司的關注點：企業(yè)需要說明其藥品研發(fā)的重點領域，例如創(chuàng)新藥和（或）仿制藥。

90%接受調查的企業(yè)專注于創(chuàng)新藥物研發(fā)。

2.二級指南

（1）執(zhí)行情況：調查要求監(jiān)管機構和公司提供對所選定二級指南執(zhí)行情況的看法。圖2中的第一個條形表示監(jiān)管機構的自我評估（6 家ICH 非常任和非創(chuàng)始監(jiān)管機構成員的匯總結果），第二個條形表示企業(yè)回復的數量。ICH 指南的排序首先根據問題1中監(jiān)管機構標記為“已執(zhí)行”的答案百分比降序排列，其次根據制藥公司的答復排序。

圖2 ICH 監(jiān)管機構成員二級指南執(zhí)行情況

關鍵信息

大多數指南被標記為已執(zhí)行或正在執(zhí)行中。

公司對執(zhí)行情況的看法通常與機構的自我評估一致。

E2A、E2D 和M4的“已執(zhí)行”回復比例最高。

對于E2B（R3）和M1，大部分回復集中在“已執(zhí)行”和“正在執(zhí)行過程中”。

（2）落實情況：確認充分執(zhí)行二級指南（未加修訂或經合理修訂）的監(jiān)管機構被問及對落實情況的看法。落實與否關系到監(jiān)管機構在實踐中是否長期應用ICH 指南的所有已確定的相關要素、概念和原則。圖3中ICH 指南的排序首先根據問題1.3 中監(jiān)管機構標記為“落實”的答案百分比降序排列，其次根據公司的答復排列。

圖3 ICH 監(jiān)管機構成員二級指南落實情況

關鍵信息

對于經確認已執(zhí)行的指南，通常認為落實情況較好，或評估落實情況為時過早，尤其是E2B（R3）指南。

總體而言，公司的看法與監(jiān)管機構的自我評估一致。

（3）落實不充分的原因：圖4概述了企業(yè)對選定指南回復為“落實不充分”的理由。

關鍵信息

由于沒有監(jiān)管機構對二級指南回復為“未落實”，因此圖4僅顯示了制藥公司提供的原因對所有參與研究監(jiān)管機構的匯總。

圖4 指南落實不充分的原因

然而，值得注意的是，認為指南落實不充分并隨后提供依據的公司數量較少（E2A、E2D和M4 指南分別有3 家、5 家和11 家）。

根據制藥公司的看法，對E2A、E2D 和M4 指南未落實的最常見原因是監(jiān)管機構納入了額外要求或指南應用缺乏一致性。

M4 指南收到的回復數量最多，導致未落實的原因也多種多樣。

（4）與2019年調查結果的對比：圖5和圖6比較了2019年和2021年關于ICH 非常任和非創(chuàng)始監(jiān)管機構成員（當時作為觀察員的土耳其藥品和醫(yī)療器械管理局除外）對二級指南執(zhí)行和落實情況的調查結果。

圖5 2019年與2021年調查結果中指南執(zhí)行情況的對比

圖6 2019年與2021年調查結果中指南落實情況的對比

執(zhí)行進展的關鍵信息

僅在2年內，宣布執(zhí)行E2B（R3）指南的監(jiān)管機構數量增加了3 個。

與2019年結果相比，同一監(jiān)管機構對E2D、M4 和M1 指南的執(zhí)行情況有所進展。

總體而言，基于制藥公司看法，與2年前相比，監(jiān)管機構執(zhí)行指南的水平也有所提高。

落實進展的關鍵信息

對確認已執(zhí)行的指南，通常認為落實情況較好。

基于監(jiān)管機構的聲明和制藥行業(yè)的看法，與2019年的研究（例如對E2D 指南落實情況的研究）相比，落實程度有所提高。

對于最近執(zhí)行的一些指南和監(jiān)管機構，評估落實情況為時過早，例如E2B（R3）指南。

3.三級指南

（1）執(zhí)行情況：監(jiān)管機構和制藥公司被要求回答對選定三級指南執(zhí)行情況的看法。圖7～圖10中的第一個條形表示監(jiān)管機構的自我評估（6 家ICH 非常任和非創(chuàng)始監(jiān)管機構成員的匯總結果），第二個條形表示公司回復的數量。ICH 指南的排序首先根據問題1 中監(jiān)管機構標記為“已執(zhí)行”的答案百分比降序排列，其次依據公司的回復排列。

圖7 ICH 監(jiān)管機構成員對三級質量指南的執(zhí)行情況

圖8 ICH 監(jiān)管機構成員對三級安全性指南的執(zhí)行情況

圖9 ICH 監(jiān)管機構成員對三級有效性指南的執(zhí)行情況

圖10 ICH 監(jiān)管機構成員對三級多學科指南的執(zhí)行情況

質量指南的關鍵信息

總體而言，ICH 監(jiān)管機構成員關于ICH 質量指南執(zhí)行情況的自我評估與制藥公司對執(zhí)行情況的看法一致。

匯總結果顯示，總體而言指南被視為已執(zhí)行。

幾項指南，尤其是Q12 指南，仍處于正在執(zhí)行過程中或未執(zhí)行階段。

安全性指南的關鍵信息

對各利益相關方的匯總結果表明，總體而言安全性指南被視為已執(zhí)行。

少數指南，尤其是S11 和S5(R3)指南，仍處于正在執(zhí)行過程中或未執(zhí)行階段。

有效性指南的關鍵信息

根據制藥公司看法和監(jiān)管機構的自我評估，大多數有效性指南被視為已執(zhí)行。

幾項指南，尤其是E9（R1）指南，仍處于正在執(zhí)行過程中或未執(zhí)行階段。

多學科指南的關鍵信息

根據大多數企業(yè)的看法和監(jiān)管機構的評估，M7（R1）和M3（R2）指南被視為已執(zhí)行。

M9 指南被視為主要處于正在執(zhí)行過程中。

（2）落實情況：調查要求各組織就落實情況提供看法。落實與否關系到監(jiān)管機構在實踐中是否長期應用ICH 指南的所有已確定的相關要素、概念和原則。圖11～圖14中ICH 指南的排序首先根據問題1.3 中監(jiān)管機構標記為“已落實”的答案百分比降序排列，其次根據公司的回復率排列。

圖11 ICH 監(jiān)管機構成員對三級質量指南的落實情況

圖12 ICH 監(jiān)管機構成員對三級安全性指南的落實情況

圖13 ICH 監(jiān)管機構成員對三級有效性指南的落實情況

圖14 ICH 監(jiān)管機構成員對三級多學科指南的落實情況

質量指南的關鍵信息

對于經確認已執(zhí)行的ICH 質量指南，基于監(jiān)管機構的自我評估和制藥公司的看法，通常認為落實情況較好。

對于Q12 指南，由于沒有監(jiān)管機構宣布已執(zhí)行該指南，所以未收到關于落實情況的回復，但有4 家監(jiān)管機構確認其正在執(zhí)行過程中。

安全性指南的關鍵信息

根據制藥公司和監(jiān)管機構的回復，對已執(zhí)行的安全性指南的落實情況良好。

對于S5（R3）指南，由于沒有監(jiān)管機構宣布已執(zhí)行該指南，所以未收到關于落實情況的回復，但有3 家監(jiān)管機構確認其正在執(zhí)行過程中。

有效性指南的關鍵信息

基于監(jiān)管機構的自我評估和制藥公司的看法，總體而言，大多數監(jiān)管機構均落實了有效性指南。

對于S9（R1）指南，由于沒有監(jiān)管機構宣布已執(zhí)行該指南，所以未收到關于落實情況的回復，但有3 家監(jiān)管機構確認其正在執(zhí)行過程中。

多學科指南的關鍵信息

基于監(jiān)管機構的自我評估，6家監(jiān)管機構中有3 家落實了M3（R2）與M7（R1）指南，這與制藥行業(yè)的看法大體一致。

（二）ICH 觀察員（一級指南）

1.參與調查的制藥企業(yè)概況

關鍵信息

大多數參與企業(yè)擁有與被研究的ICH 觀察員交流的經驗（圖15）。

圖15 參與調查的制藥公司數量

制藥公司與ICH 觀察員相關的經驗：針對選定的監(jiān)管機構，參與調查的制藥公司需要提供關于某項指南的最新或相關經驗。

關鍵信息

制藥公司與ICH 觀察員相關的最新或相關交流經驗來自既往遞交的申報資料的經驗。

在表示其擁有既往監(jiān)管機構注冊經驗的制藥公司中，93%的公司是在2019年或之后提交的資料（圖16）。

圖16 制藥公司與ICH 觀察員相關的經驗

公司類型：參與調查的公司被要求基于其提交藥物注冊申請的國家/地區(qū)說明公司類型。

關鍵信息

80%以上的公司為全球公司，且針對不同監(jiān)管機構的比例一致（圖17）。

圖17 制藥公司的類型

公司的關注點：企業(yè)需要說明其藥品研發(fā)的重點領域，例如創(chuàng)新藥和（或）仿制藥。

關鍵信息

約80%的制藥公司專注于創(chuàng)新藥物的研發(fā)（圖18）。

圖18 制藥公司的專注領域

2.執(zhí)行情況

調查要求監(jiān)管機構和企業(yè)提出對一級指南執(zhí)行情況的看法。圖19中的第一個條形表示監(jiān)管機構的自我評估（4 家ICH 觀察員的匯總結果），第二個條形表示公司回復的數量。ICH 指南的排序首先根據問題1 中監(jiān)管機構標記為“已執(zhí)行”的答案百分比降序排列，其次根據公司的回復排序。

圖19 ICH 觀察員一級指南執(zhí)行情況

關鍵信息

3 家監(jiān)管機構宣稱已執(zhí)行指南E6（R2）、Q7 和Q1；這與制藥行業(yè)的看法基本一致。

對于Q1 指南，2 家監(jiān)管機構已執(zhí)行，還有2 家尚在執(zhí)行過程中。

3.落實情況

確認充分執(zhí)行指南（未加修訂或經合理修訂）的組織機構被問及對落實情況的看法。落實與否關系到監(jiān)管機構在實踐中是否長期應用ICH 指南的所有已確定的相關要素、概念和原則。圖20中ICH 指南的排序首先根據問題1.3 中監(jiān)管機構標記為“已落實”的答案百分比降序排列，其次根據公司的回復排列。

圖20 ICH 觀察員一級指南落實情況

關鍵信息

對于已執(zhí)行的指南，通常認為落實情況較好。

4.落實不充分的原因

圖21概述了對選定指南回復為“落實不充分”的理由。

關鍵信息

由于沒有監(jiān)管機構對一級指南回復為“未落實”，因此圖21僅顯示了制藥公司提供的原因對所有參與研究監(jiān)管機構的匯總。

圖21 指南落實不充分的原因

然而，值得注意的是，認為未落實指南并且隨后提供依據的制藥公司數量較少（僅3 家制藥公司回復Q1 和Q7 指南未落實）。

最常見的未落實指南的原因是其他本土指南與所執(zhí)行的指南相沖突，并妨礙了對ICH 指南的完全落實。

（三）執(zhí)行情況匯總分析

為了比較監(jiān)管機構的自我評估和制藥公司的看法并找到兩者之間的一致性，我們進行了一項評估，以總結監(jiān)管機構執(zhí)行各級別ICH 指南的共識情況。表1～表6所示為該項評估的結果。

表1 ICH 監(jiān)管機構成員對二級指南的執(zhí)行情況

表2 ICH 監(jiān)管機構成員對三級質量指南的執(zhí)行情況

表3 ICH 監(jiān)管機構成員對三級安全性指南的執(zhí)行情況

表4 ICH 監(jiān)管機構成員對三級有效性指南的執(zhí)行情況

表5 ICH 監(jiān)管機構成員對三級多學科指南的執(zhí)行情況

表6 ICH 觀察員對一級指南的執(zhí)行情況

1.ICH 監(jiān)管機構成員對二級指南的執(zhí)行情況

關鍵信息

2 家監(jiān)管機構執(zhí)行了所有二級指南。

根據監(jiān)管機構自評估和大多數制藥公司觀點的共識，所有監(jiān)管機構均執(zhí)行了E2D 和M4 指南；其次，6家監(jiān)管機構中有5 家執(zhí)行了E2A 指南。

2.ICH 監(jiān)管機構成員對三級指南的執(zhí)行情況

6 家監(jiān)管機構成員中有5 家執(zhí)行了三級指南中超過70%的部分。根據不同主題，對三級指南的執(zhí)行結果整理如下。

（1）質量指南

質量指南的關鍵信息

6 家監(jiān)管機構中有4 家執(zhí)行了超過14 項（87%）質量指南（共18 項）。

（2）安全性指南

安全性指南的關鍵信息

6 家監(jiān)管機構中有4 家執(zhí)行了超過13 項（87%）安全性指南（共15 項）。

（3）有效性指南

有效性指南的關鍵信息

所有監(jiān)管機構均認為E2C(R2)和E2E 指南已執(zhí)行。

6 家監(jiān)管機構中有4 家執(zhí)行了超過13 項（76%）有效性指南（共17 項）。

（4）多學科指南

多學科指南的關鍵信息

6 家監(jiān)管機構中有4 家執(zhí)行了M3(R2)和M7(R1)指南。

3.ICH 觀察員對一級指南的執(zhí)行情況

關鍵信息

研究納入的4 家ICH 觀察員全部執(zhí)行了E6(R2)指南。

結果表明，2 家監(jiān)管機構執(zhí)行了所有一級指南。

（四）落實情況匯總分析

為了比較監(jiān)管機構的自我評估和制藥公司的看法并找到兩者之間的一致性，我們進行了一項評估，以總結監(jiān)管機構對落實各層級ICH 指南的共識情況。表7～表12 所示為該項評估的結果。

表7 ICH 監(jiān)管機構成員對二級指南的落實情況

表8 ICH 監(jiān)管機構成員對三級質量指南的落實情況

表9 ICH 監(jiān)管機構成員對三級安全性指南的落實情況

表10 ICH 監(jiān)管機構成員對三級有效性指南的落實情況

表11 ICH 監(jiān)管機構成員對三級多學科指南的落實情況

表12 ICH 觀察員對一級指南的落實情況

1.ICH 監(jiān)管機構成員對二級指南的落實情況

關鍵信息

基于監(jiān)管機構自我評估和大多數制藥公司觀點的共識，5 家監(jiān)管機構已執(zhí)行并落實E2D 和M4 指南。

4 家監(jiān)管機構已落實E2A 指南。

對于指南未落實的情況，主要是由于近期才執(zhí)行該指南，當前評估落實情況為時過早[例如E2D、M4和E2B（R3）中每項指南都有1 家監(jiān)管機構屬于這種情況]。

2.ICH 監(jiān)管機構成員對三級指南的落實情況

在所有6 家監(jiān)管機構成員中，對三級指南落實的百分比范圍為2%～92%；落實水平較低的情況是由于指南未執(zhí)行或僅在最近才執(zhí)行所致。6 家監(jiān)管機構成員中有3 家落實了三級指南中超過70%的部分。根據不同主題，對三級指南的落實結果整理如下。

（1）質量指南

質量指南的關鍵信息

至少3 家監(jiān)管機構已落實大多數質量指南。

對于指南未落實的情況，主要是由于近期才執(zhí)行該指南所致，當前評估落實情況為時過早（例如，2 家監(jiān)管機構對Q6A 指南的落實情況）。

（2）安全性指南

安全性指南的關鍵信息

至少3 家監(jiān)管機構已落實大多數安全性指南。

（3）有效性指南

有效性指南的關鍵信息

至少3 家的監(jiān)管機構已落實大多數有效性指南。

（4）多學科指南

多學科指南的關鍵信息

3 家監(jiān)管機構已落實M3(R2)和M7(R1)指南，1 家監(jiān)管機構落實了M9 指南。

3.ICH 觀察員對一級指南的落實情況

關鍵信息

所有ICH 觀察員均已執(zhí)行E6(R2)指南，但僅有2 家ICH 觀察員執(zhí)行了所有指南。

五、結論

第2b 階段研究結果顯示，參與調查的6 家ICH 非常任和非創(chuàng)始監(jiān)管機構成員和4 家ICH 觀察員對ICH 指南的執(zhí)行和落實情況良好，且參與研究的30 家制藥公司的看法與監(jiān)管機構的自我評估之間具有良好的一致性。

大多數ICH 非常任和非創(chuàng)始監(jiān)管機構成員已執(zhí)行并落實了二級指南。與2019年的調研結果相比較，總體而言，指南執(zhí)行比例在過去2年中有所增加。對于三級指南，有證據表明，該層級中的大多數指南已由監(jiān)管機構執(zhí)行并得到落實，或正在執(zhí)行過程中。

研究結果表明，2 家ICH 觀察員執(zhí)行并落實了所有一級指南。

總體而言，研究結果顯示監(jiān)管機構和制藥公司持續(xù)履行承諾并支持ICH的使命，即實現全球法規(guī)協調統一，并確保以最節(jié)約資源的方式開發(fā)、注冊和持續(xù)生產安全、有效和高質量的藥物，同時達到高標準。這些調查結果可用于支持ICH 成員申請的相關決策、促進指南執(zhí)行情況的溝通、提高ICH 培訓活動的針對性，以及未來對ICH 指南的修訂。