曾治宇

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彭琳

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張曉星

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曾理

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施劍

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韓磊

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海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱樂城先行區(qū)）于2013年成立，在2018年后特別是2019年3月樂城先行區(qū)管理局成立以后，發(fā)展迅速。在真實世界研究支持產(chǎn)品在國內(nèi)注冊方面，已收獲2 個成果，分別是2020年3月艾爾建公司“青光眼引流管”獲批及2021年1月強(qiáng)生公司眼科飛秒激光治療機(jī)“Catalys 白力士”獲批。

近年來，各國監(jiān)管部門逐漸認(rèn)可真實世界研究在產(chǎn)品注冊監(jiān)管方面的應(yīng)用。2016年，美國國會通過《21世紀(jì)治愈法案》，明確真實世界研究可用于產(chǎn)品的注冊監(jiān)管。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2017年8月發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策（行業(yè)和食品藥品監(jiān)督管理局人員指導(dǎo)原則）》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff）。我國國家藥品監(jiān)督管理局于2020年11月發(fā)布了《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

2019年10月，樂城先行區(qū)啟動了首批臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用研究產(chǎn)品的遴選，在遞交申請的10 個醫(yī)療器械產(chǎn)品中有3 個入選。2020年12月，國家藥品監(jiān)管部門公布了第二批臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點，在遞交申請的47 個醫(yī)療器械產(chǎn)品中有11 個入選（同時另有3 個藥品入選）。本文擬結(jié)合筆者在樂城先行區(qū)醫(yī)療器械真實世界研究的實踐，從監(jiān)管、倫理審查與免除知情同意、研究設(shè)計等角度展開思考，重點關(guān)注真實世界研究支持產(chǎn)品在國內(nèi)的注冊，希望能夠促進(jìn)交流，與相關(guān)的各方共同開展好這項重要工作。

一、真實世界研究的概述

真實世界研究一般是基于醫(yī)療實踐及日常生活中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)與傳統(tǒng)臨床試驗的差異，其內(nèi)容及形式也更為多樣化[1-5]?！墩鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指出“利用真實世界數(shù)據(jù)開展的研究統(tǒng)稱為真實世界研究。真實世界研究通過系統(tǒng)性收集真實世界數(shù)據(jù)，運(yùn)用合理的設(shè)計和分析方法，開展前瞻或回顧性研究”，并列出了將真實世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價的11 種情形[1]。在研究結(jié)果的外推方面，真實世界研究因覆蓋人群更為廣泛、數(shù)據(jù)源自臨床實踐而更具有優(yōu)勢。但真實世界研究的缺陷也是明顯的，突出表現(xiàn)為數(shù)據(jù)質(zhì)量及數(shù)據(jù)缺失問題，因而對統(tǒng)計分析提出了更高的要求，特別是在因果推斷的合理性方面。目前真實世界研究用于產(chǎn)品的注冊監(jiān)管，仍然處于支持和補(bǔ)充的地位，并不能替代傳統(tǒng)的臨床試驗。當(dāng)然，真實世界研究的范圍和功能并不局限于支持產(chǎn)品的注冊，還包括產(chǎn)品上市后監(jiān)測等監(jiān)管領(lǐng)域，以及產(chǎn)品監(jiān)管以外的其他領(lǐng)域，只是這些不在本文的討論范圍內(nèi)。

二、真實世界研究的思考

1.真實世界研究的監(jiān)管

傳統(tǒng)的醫(yī)療器械臨床試驗必需遵守《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱器械GCP）等法規(guī)政策。那么，真實世界研究是否應(yīng)遵循同樣的要求，2022年發(fā)布的新版器械GCP[6]是否適用于真實世界研究的監(jiān)管。一般來說，器械GCP 的制訂并不是針對真實世界研究的，甚至沒有包含真實世界研究的內(nèi)容。例如，新版器械GCP 定義試驗醫(yī)療器械“是指醫(yī)療器械臨床試驗中對其安全性、有效性進(jìn)行確認(rèn)的擬申請注冊的醫(yī)療器械”，而真實世界研究中的醫(yī)療器械通常不是“試驗醫(yī)療器械”。另外，新版器械GCP 里的臨床試驗通常是干預(yù)性、前瞻性的，不包括非干預(yù)性的觀察性研究和回顧性研究，而真實世界研究很多是觀察性研究和回顧性研究。

如何對真實世界研究進(jìn)行監(jiān)管，特別是用于產(chǎn)品注冊等的真實世界研究。筆者認(rèn)為，對于真實世界研究，新版器械GCP 仍然具有參考價值且應(yīng)當(dāng)遵守。比如，新版器械GCP 要求的研究“結(jié)果真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯”等。另外，還可以參考借鑒《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)文件，以及美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）發(fā)布的《 評估患者結(jié)局的注冊登記指南（第三版）》[Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide(Third Edition)]等[7-8]。

2.倫理審查與免除知情同意

倫理審查及知情同意是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的基本操作與基本原則。原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會于2016年發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[10]第十八條明確指出涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)當(dāng)符合知情同意原則。但倫理審查并不意味著必須知情同意，特殊情況下，真實世界研究是可以免除知情同意的。比如，《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第三十九條規(guī)定以下情形經(jīng)倫理委員會審查批準(zhǔn)后，可以免除簽署知情同意書：①利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的；②生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的。

免除知情同意雖然有助于研究的開展，如可確保研究入選所有接受治療的患者符合真實世界研究的特點、可解決真實世界研究中常見的且有可能嚴(yán)重干擾研究結(jié)果的選擇偏倚等，但是如果收集的數(shù)據(jù)涉及個人隱私等內(nèi)容，仍必須獲得受試者或法定監(jiān)護(hù)人/法定代理人的知情同意。

3.前瞻性與回顧性研究

第二批樂城真實世界研究試點項目中本公司有3 個產(chǎn)品入圍。針對這3 個產(chǎn)品的不同特點，設(shè)計了不同的研究方案。第一個產(chǎn)品按常規(guī)設(shè)計了類似傳統(tǒng)臨床試驗的前瞻性研究，研究過程和傳統(tǒng)臨床試驗類似，方案設(shè)計、倫理審查、研究協(xié)議簽署、人類遺傳資源申報等，耗時漫長，通常在9 個月以上。樂城先行區(qū)產(chǎn)品先行先試的流程通常包括確認(rèn)醫(yī)院及術(shù)者、患者遴選、產(chǎn)品交流會、物流協(xié)議、提交醫(yī)院倫理、當(dāng)?shù)匦l(wèi)生健康委和藥監(jiān)局審批等環(huán)節(jié)，通常較快，其中行政審批目前已縮短到數(shù)天，一般不超過3 個工作日，甚至1 天即可完成。第二個產(chǎn)品的研究設(shè)計結(jié)合了產(chǎn)品和手術(shù)相對可控的風(fēng)險以及產(chǎn)品已有的臨床證據(jù)等級（有海外的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)），考慮了回顧性研究的模式，先行先試與真實世界研究同步進(jìn)行。結(jié)果先行先試的手術(shù)開展了7 個月并產(chǎn)生了隨訪數(shù)據(jù)以后，真實世界研究才完成各種審批，得以正式啟動。不過，回顧性研究的缺陷也是明顯的，數(shù)據(jù)缺失的可能性將明顯增加，或者收集不到需要的數(shù)據(jù)。例如，第一個產(chǎn)品需要收集醫(yī)生對產(chǎn)品操作的評價，就很難采用回顧性研究的模式，因為常規(guī)病歷里不會記錄這些內(nèi)容。第三個產(chǎn)品采用了更為靈活的回顧+前瞻的模式，繼續(xù)探索高效可行的研究方案。

其實，無論是前瞻性研究還是回顧性研究，并不能徹底解決企業(yè)作為真實世界研究申辦方的困境。如何破解？更好的解決方案就是建立真實世界數(shù)據(jù)研究平臺。

4.真實世界數(shù)據(jù)研究平臺

通常情況下，真實世界數(shù)據(jù)并不能直接用于研究。比如，基于醫(yī)院電子病歷的研究，類似傳統(tǒng)的臨床研究，需要建立專門的病例報告表（case report form，CRF）或電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（electronic data capture，EDC）。傳統(tǒng)方法需要手工輸入，工作量較大；電子病歷與EDC的對接，以及自動數(shù)據(jù)抓取技術(shù)目前都有了一些有益的嘗試[9]。建立真實世界數(shù)據(jù)研究平臺可發(fā)揮規(guī)模優(yōu)勢，有望提高數(shù)據(jù)質(zhì)量和研究效率。

有關(guān)部門在真實世界數(shù)據(jù)研究平臺方面已經(jīng)開展了相應(yīng)的工作。2020年11月，海南省真實世界數(shù)據(jù)研究院正式掛牌，同時被授予國家藥品監(jiān)督管理局藥品醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基地。當(dāng)前樂城先行區(qū)管理局正在籌建臨床真實世界數(shù)據(jù)研究平臺項目，這都是非?？上驳呐e措。

筆者對真實世界數(shù)據(jù)研究平臺的建立有以下幾點思考。第一，國家藥品監(jiān)管部門可以考慮主動參與平臺的建設(shè)，特別是對于重點高風(fēng)險產(chǎn)品，可以事先參與定義支持產(chǎn)品注冊或其他監(jiān)管需求所需要收集的數(shù)據(jù)，以使數(shù)據(jù)更加標(biāo)準(zhǔn)、可靠。第二，注意滿足其他（監(jiān)管）需求，如醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測等。第三，平臺數(shù)據(jù)的來源，無論是通過對現(xiàn)有病歷的自動抓取，還是從頭打造一個專用的平臺讓醫(yī)生或指定人員去填寫，二者的優(yōu)缺點都是明顯的，需要事先仔細(xì)考量。第四，不同數(shù)據(jù)庫的對接，院外數(shù)據(jù)和離島數(shù)據(jù)的采集仍然是一個比較棘手的問題。第五，企業(yè)如何參與研究平臺的建設(shè)以及企業(yè)如何獲得這些數(shù)據(jù)去申辦真實世界研究并支持產(chǎn)品的注冊。第六，當(dāng)前數(shù)據(jù)平臺建設(shè)的技術(shù)層面可能并不難，難的是項目的管理與質(zhì)控。第七，明確開發(fā)數(shù)據(jù)平臺的目的與功能，是朝著正確方向邁開的第一步。

三、美國真實世界研究的經(jīng)驗及啟示

在探討真實世界研究的同時，還應(yīng)借鑒國際先進(jìn)經(jīng)驗，如美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊登記（National Cardiovascular Data Registry，NCDR）項目[11]。美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）主導(dǎo)的NCDR 項目已開展20 多年，目前有10 個子項目，包括房顫導(dǎo)管消融、左心耳封堵、經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療等[11]，每個子項目注冊研究的目的不盡相同。最早的項目為始于1998年的CathPCI（經(jīng)皮冠狀動脈介入）注冊登記，截至2019年底，已收集超過2000 萬條記錄，并發(fā)表了大量論文。NCDR ICD（植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器）注冊登記[12-13]的背景為2004年美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）委托美國心律學(xué) 會（Heart Rhythm Society，HRS）收集享受CMS 報銷的ICD 一級預(yù)防的數(shù)據(jù)，包括患者資料、器械植入及院內(nèi)結(jié)局等，以進(jìn)一步評價ICD 一級預(yù)防的支付標(biāo)準(zhǔn)。HRS 與ACC 及其他相關(guān)組織、ICD 企業(yè)合作，最終于2006年啟動了NCDR ICD 注冊登記。2010年4月起，F(xiàn)DA加入該項目，要求增加導(dǎo)線的數(shù)據(jù)以滿足產(chǎn)品上市后監(jiān)管的要求，因為植入器械的并發(fā)癥大多與導(dǎo)線相關(guān)。目前該項目已發(fā)展為電生理器械植入注冊登記，截至2019年底，已產(chǎn)生了200 多萬條記錄，基于該項目的眾多研究，深刻地影響了臨床指南及臨床實踐[14]。在WATCHMAN 左心耳封堵器在美國上市后建立的NCDR-LAAO（左心耳封堵）項目最近發(fā)表了38 158 例WATCHMAN 左心耳封堵器圍術(shù)期的數(shù)據(jù)，包括手術(shù)成功率與并發(fā)癥等，有力地回答了高風(fēng)險醫(yī)療器械的安全性問題[15]。在支持醫(yī)療器械注冊方面，F(xiàn)DA 官網(wǎng)介紹的案例即為根據(jù)NCDR TVT（經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療）注冊登記的數(shù)據(jù)，擴(kuò)大了TAVR（經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換）介入路徑的范圍[16]。

NCDR 項目采用的仍然是較為傳統(tǒng)的定制專用數(shù)據(jù)庫，需專人手工填表。雖然增加了一定的工作量，但數(shù)據(jù)質(zhì)量較高。2010年NCDR 稽查顯示，CathPCI注冊登記、NCDR ICD 注冊登記及ACTION 注冊登記的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確率分別為93.1%、91.2% 及89.7%[17]。NCDR 未來的方向也提到了需要減輕數(shù)據(jù)收集的負(fù)擔(dān)，并擴(kuò)大數(shù)據(jù)源[11]。

筆者建議在建立真實世界數(shù)據(jù)研究平臺時，可參考NCDR 的成功經(jīng)驗，通過政府層面支持，學(xué)界主導(dǎo)，企業(yè)積極參與，按學(xué)科或主要病種分類，共同建立樂城先行區(qū)針對所有的先行先試病例的數(shù)據(jù)庫，形成一個大的數(shù)據(jù)平臺，不浪費(fèi)每一個病例數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上開展注冊登記研究，參與的各方共享研究結(jié)果，滿足醫(yī)療、科研、注冊監(jiān)管等多方需求。

四、小結(jié)

盡管真實世界研究本身不是一個全新的概念，但真實世界研究用于產(chǎn)品的注冊監(jiān)管在全球范圍內(nèi)是一個全新的課題，需要不斷探索前進(jìn)。在2020年臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作領(lǐng)導(dǎo)小組（擴(kuò)大）會議上，國家藥品監(jiān)督管理局領(lǐng)導(dǎo)要求，要深刻認(rèn)識和領(lǐng)會黨中央和國務(wù)院作出的重大戰(zhàn)略部署和要求，發(fā)揮好樂城先行區(qū)的試驗田和示范作用，推動藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革舉措落地見效，更好地惠及廣大患者和人民群眾[18]。2021年2月，海南省藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械臨床真實世界研究應(yīng)用試點品種座談會上，海南省藥品監(jiān)督管理局副局長朱寧表示，真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作是一項探索性、創(chuàng)造性的工作，也是一項多方受益的工作，在新產(chǎn)品上市，提升各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)療技術(shù)、學(xué)術(shù)能力等方面發(fā)揮重要的作用。希望各醫(yī)療器械廠商作為真實世界數(shù)據(jù)試點工作的主體，能夠保持一貫的積極性，主動擔(dān)當(dāng)，發(fā)揮智慧，正確認(rèn)識遇到的困難和問題，集中精力推進(jìn)整體項目工作[19]。

作為醫(yī)療器械廠商，筆者積極參與了樂城真實世界研究試點工作。3 個研究根據(jù)產(chǎn)品的不同特點、已有臨床證據(jù)及預(yù)計項目進(jìn)展等情況采用了3 種不同的研究設(shè)計。在監(jiān)管尚未完全覆蓋的地方，也堅持了高標(biāo)準(zhǔn)。在倫理審查方面，曾與機(jī)構(gòu)探討過回顧性研究免除知情同意的可能性，但最終仍然開展了知情同意。

筆者在實踐中形成的一點體會是，要選擇合適的產(chǎn)品，并采用合適的研究方法。應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化和完善研究流程，讓項目的開展真正發(fā)揮樂城先行區(qū)的政策優(yōu)勢。同時，也期待真實世界數(shù)據(jù)研究平臺的落地和付諸運(yùn)營。希望樂城試點項目能夠豐富真實世界研究的理論與實踐。