劉霜，李明

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，重慶 402160）

0 引言

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球肺癌新發(fā)病例已超220萬(wàn)，死亡病例約180萬(wàn)，肺癌仍是癌癥相關(guān)死亡的最主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，約占肺癌總數(shù)的85%，且大部分患者在確診時(shí)已是肺癌晚期，預(yù)后一般較差[1,2]。近年來(lái)，隨著分子靶向及免疫治療的高速發(fā)展，肺癌患者的生存時(shí)間較前明顯延長(zhǎng)，然而其優(yōu)勢(shì)人群有限且相關(guān)藥物價(jià)格高昂，對(duì)于多數(shù)驅(qū)動(dòng)基因陰性和靶向藥物耐藥后病情進(jìn)展的患者，化療仍是主要的治療手段，但其療效相對(duì)有限[3]，因此，尋求更有效的治療藥物是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。

安羅替尼是一種我國(guó)自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（Tyosine kinase inhibitor，TKI），其作用的靶點(diǎn)包括VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Ret等[4]，能同時(shí)抗腫瘤血管形成和抑制腫瘤增殖。目前已有相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明安羅替尼單藥治療NSCLC、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、腎癌等多種實(shí)體瘤都獲得了良好的療效，且不良反應(yīng)可控[5]。Jain等[6]研究證實(shí)了合理使用抗血管生成藥物可以增強(qiáng)化療藥物的輸送和有效性，兩者具有協(xié)同作用。當(dāng)前，關(guān)于安羅替尼聯(lián)合化療對(duì)比單純化療治療中晚期NSCLC的臨床研究已有報(bào)道，故本文通過(guò)meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)安羅替尼聯(lián)合化療對(duì)中晚期NSCLC的效果及不良反應(yīng)，以期為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國(guó)內(nèi)外全文公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT），限定語(yǔ)種為中英文。

1.1.2 研究對(duì)象

經(jīng)病理確診的非小細(xì)胞肺癌患者，TNM分期為Ⅲ期/Ⅳ期，年齡、性別及種族均不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組：安羅替尼+常規(guī)化療；對(duì)照組：常規(guī)化療。兩組的化療方案、用藥劑量和療程一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

客觀緩解率（Objective remission rate，ORR）、疾病控制率（Disease control rate，DCR）、無(wú)進(jìn)展生 存 期（Progression-free survival，PFS）、總 生 存期（Overall survival，OS）及相關(guān)不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、meta分析、亞組分析/事后分析、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物或細(xì)胞試驗(yàn)；（2）全文信息或數(shù)據(jù)不全、研究對(duì)象或內(nèi)容不符；（3）非RCT。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNKI、CBM、Wangfang、VIP等數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索時(shí)間：建庫(kù)至2021年10月）。英文檢索 詞 為“anlotinib”、“Non-small cell lung cancer”、“NSCLC”；中文檢索詞為“安羅替尼”、“非小細(xì)胞肺癌”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究員嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，過(guò)程中出現(xiàn)意見(jiàn)分歧且溝通無(wú)效時(shí)由第三人協(xié)助裁決。提取的數(shù)據(jù)如下：（1）基本信息：第一作者名稱、發(fā)表年份、年齡、應(yīng)用分線、樣本量、干預(yù)方案；（2）結(jié)局指標(biāo)：ORR、DCR、PFS、OS、相關(guān)不良反應(yīng)。采用Cochrane手冊(cè)推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager5.3軟件處理數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。二分類變量中的ORR和DCR均以比值比(Odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)為效應(yīng)值，不良反應(yīng)以相對(duì)危險(xiǎn)度(Risk ratio，RR)及其95%CI為效應(yīng)值，連續(xù)型變量（PFS、OS）均以均數(shù)差(Mean difference，MD)及其95%CI為效應(yīng)值。異質(zhì)性評(píng)價(jià)采取Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性較?。≒＞0.1或I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并通過(guò)敏感性分析評(píng)價(jià)異質(zhì)性來(lái)源。發(fā)表偏倚檢驗(yàn)采用漏斗圖。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)對(duì)以上數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索和文獻(xiàn)的篩選，最終納入19項(xiàng)研究，共計(jì)1467例患者，試驗(yàn)組743例，對(duì)照組724例，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 客觀緩解率（ORR）

19項(xiàng)研究[8-26]（n=1467）均報(bào)道了ORR，各項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.52，95%CI[2.01，3.18]，P＜0.00001）（見(jiàn)圖3）。

圖3 客觀緩解率的Meta分析

2.2.2 疾病控制率（DCR）

19項(xiàng)研究[8-26]（n=1467）均報(bào)道了DCR，各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組獲得的DCR更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.14，95%CI[2.42，4.07]，P＜0.00001）（見(jiàn)圖4）。

圖4 疾病控制率的meta分析

2.2.3 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）

4項(xiàng)研究[10,12,17,21]（n=267）報(bào)道了PFS，各項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.12，I2=49%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.76，95%CI[1.53，1.99]，P＜0.00001）（見(jiàn)圖5）。

圖5 無(wú)進(jìn)展生存期的meta分析

2.2.4 總生存期（OS）

5項(xiàng)研究[9,10,17,18,23]（n=431）報(bào)道了OS，各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.006，I2=72%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.44，95%CI[0.68，2.20]，P=0.0002）（見(jiàn)圖6）。

圖6 總生存期的meta分析

2.2.5 相關(guān)不良反應(yīng)

在以下不良反應(yīng)中，各研究間均無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，在高血壓（RR=1.79，95%CI[1.37，2.34]，P＜0.0001）、蛋 白尿（RR=1.74，95%CI[1.10，2.77]，P=0.02）、手足綜合 征（RR=3.07，95%CI[1.45，6.50]，P=0.003）、乏力（RR=1.31，95%CI[1.02，1.68]，P=0.03）的 發(fā) 生率方面，試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩組在惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝腎功能損害、脫發(fā)、咯血等不良反應(yīng)的比較中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3）。

2.2.6 亞組分析

2.2.6.1 根據(jù)安羅替尼不同應(yīng)用線數(shù)分組

在ORR方 面，一 線 應(yīng) 用（OR=3.67，95%CI[2.00，6.75]，P＜0.0001）高于二線（OR=2.26，95%CI[1.49，3.41]，P=0.0001），三線及以上應(yīng)用最低（OR=2.17，95%CI[1.31，3.61]，P=0.003），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖7；在DCR方面，二線應(yīng)用安羅替尼（OR=4.12，95%CI[2.57，6.62]，P＜0.00001）優(yōu)于 一 線（OR=3.65，95%CI[1.90，7.01]，P=0.0001），三線及以上應(yīng)用仍最低（OR=2.61，95%CI[1.44，4.72]，P=0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖8。

表2 治療后兩組不良反應(yīng)的Meta分析

圖7 不同應(yīng)用線數(shù)的客觀緩解率的亞組分析

2.2.6.2 根據(jù)聯(lián)合不同化療方案分組

安羅替尼聯(lián)合單藥化療的ORR（OR=2.54，95%CI[1.80，3.60]，P＜0.00001）和DCR（OR=3.81，95%CI[2.52，5.78]，P＜0.00001）均 高 于 聯(lián) 合 含鉑 雙 藥 化 療 組（OR=2.38，95%CI[1.72，3.28]，P＜0.00001），（OR=2.71，95%CI[1.92，3.82]，P＜0.00001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖9-10。

圖9 聯(lián)合不同化療方案的客觀緩解率的亞組分析

2.2.7 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析

圖11示ORR的漏斗圖基本對(duì)稱，說(shuō)明不存在明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)果較穩(wěn)定。在OS的Meta分析中，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，通過(guò)逐個(gè)排除納入研究的方法，排除前后結(jié)果無(wú)明顯變化，表明結(jié)果比較可靠。

圖10 聯(lián)合不同化療方案的疾病控制率的亞組分析

3 討論

新生血管形成在惡性腫瘤的增殖、生長(zhǎng)、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，且腫瘤血管生成是持續(xù)和失控的，因此，阻斷血管生成已成為抗腫瘤治療的主要手段之一[27]。研究表明，腫瘤細(xì)胞會(huì)過(guò)度分泌一些促血管生成的細(xì)胞因子，比如VEGF、FGF、PDGF等，進(jìn)一步誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔的形成，而VEGF是最重要的促血管生成因子，其可與VEGFR-2結(jié)合促進(jìn)腫瘤血管新生[28]。安羅替尼是多靶點(diǎn)TKI，主要通過(guò)抑制VEGFR-2、PDGFR-β和FGFR-1的激活，阻斷相關(guān)酪氨酸激酶的磷酸化及其下游信號(hào)通路，從而對(duì)VEGF、PDGF-BB和FGF-2在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)的血管生成表現(xiàn)出明顯的抑制作用[29]。臨床前研究表明，安羅替尼對(duì)VEGFR-2的抑制作用是高效和特異的，并且還能抑制c-Kit、AKT和ERK的磷酸化，從而抗新生血管的形成和腫瘤細(xì)胞的增殖，顯示出了廣譜的抗腫瘤活性[30]?；诎擦_替尼在大型Ⅲ期臨床研究ALTER0303[31]中表現(xiàn)出良好的生存獲益，其已在2018年被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)單藥用于晚期NSCLC的三線及以上治療。安羅替尼具有廣泛抗腫瘤、口服給藥簡(jiǎn)便、毒副反應(yīng)較少等多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，患者依從性較高，應(yīng)用前景廣闊。隨著越來(lái)越多臨床研究的開(kāi)展，進(jìn)一步證實(shí)了安羅替尼單藥在延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存時(shí)間的同時(shí)還能改善其生活質(zhì)量，但由于安羅替尼上市時(shí)間較短，大型臨床試驗(yàn)及相關(guān)數(shù)據(jù)不多，其聯(lián)合治療方案及治療應(yīng)用線數(shù)前移的臨床獲益尚不明確。

Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組的ORR、DCR、PFS及OS均優(yōu)于對(duì)照組。亞組分析結(jié)果顯示，一線和二線應(yīng)用安羅替尼的ORR和DCR均高于三線及以上應(yīng)用，安羅替尼聯(lián)合單藥化療的ORR及DCR優(yōu)于聯(lián)合含鉑雙藥化療組。由此可見(jiàn)，安羅替尼應(yīng)用線數(shù)前移能更好地提高療效，且在聯(lián)合化療方案中選擇單藥化療相對(duì)更佳。安全性方面，本研究主要對(duì)納入文獻(xiàn)中的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的手足綜合征、高血壓、蛋白尿、乏力的發(fā)生率更高，而兩組在其余不良反應(yīng)中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究存在的不足之處：①本文納入的文獻(xiàn)均為小樣本的RCT，并且大多未提及是否分配隱藏、采用盲法等，提示可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。②報(bào)道遠(yuǎn)期療效的RCT較少，需更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證安羅替尼聯(lián)合化療給患者帶來(lái)的遠(yuǎn)期生存獲益。③安羅替尼是新型國(guó)產(chǎn)抗血管生成藥物，目前大多數(shù)臨床研究?jī)H在中國(guó)人群中開(kāi)展，而對(duì)其他人群的治療效果有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療能有效改善中晚期NSCLC患者的ORR、DCR、PFS及OS，但增加了高血壓、手足綜合征、蛋白尿以及乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和及時(shí)有效的對(duì)癥處理。由于本文納入文獻(xiàn)的局限性，尚需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)對(duì)安羅替尼聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌的治療應(yīng)用中產(chǎn)生的療效與不良事件進(jìn)一步驗(yàn)證。