高 珊 屈麗君 陳天平

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于骨髓造血干細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性克隆性疾病，是兒童最常見的惡性腫瘤，我國每年發(fā)病率為3～5/10萬。近年來兒童ALL療效顯著提高，5年生存率可達(dá)80%以上。在所有的兒童ALL治療方案中，首次誘導(dǎo)化療耗時最長，藥物種類復(fù)雜，不良反應(yīng)眾多，對預(yù)后的影響至關(guān)重要。感染仍然是首次誘導(dǎo)化療的主要不良反應(yīng)[1]。因此，及時有效的防治感染，對提高兒童ALL的治療效果有著極其重要的作用。本文旨在對ALL患兒首次誘導(dǎo)化療期合并感染的臨床資料進(jìn)行綜合分析，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月1日至2021年6月30日在安徽省兒童醫(yī)院血液腫瘤科首次確診并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的92例初診ALL患兒的臨床病例資料，進(jìn)行回顧性分析，其中男性51例，女性41例；年齡1～14歲，平均(3.56±2.21)歲。所有確診患兒均采用中國兒童ALL規(guī)范化診療方案(CCLG-ALL 2018方案)進(jìn)行化療，化療前均由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤14歲；②符合兒童ALL診療建議(第4次修訂草案)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明確的患兒；②非首次確診的ALL的患兒；③外院已進(jìn)行誘導(dǎo)化療或不規(guī)范治療的患兒；④首次誘導(dǎo)治療中途轉(zhuǎn)院，未完成誘導(dǎo)治療的患兒(誘導(dǎo)治療總計33 d)；⑤非疾病相關(guān)原因自動放棄治療及沒有完整資料的患兒。

1.3 方法

1.3.1 感染的診斷及危險度分層 所有感染的診斷均符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]。參照中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2016版)[4],將感染高危和低危患者定義如下。高?；颊撸悍弦韵氯我粭l標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏或預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏>7 d；有以下任一臨床合并癥；①血流動力學(xué)不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎；③胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉；④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在慢性肺部疾??；肝功能不全(定義為轉(zhuǎn)氨酶>5倍正常上限)或腎功能不全(定義為肌酐清除率<30 mL/min)。低?；颊撸褐钢行粤＜?xì)胞缺乏預(yù)計在7 d內(nèi)，無活動合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕且穩(wěn)定。需注意的是不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者，臨床上應(yīng)按高危患者指南診治。

1.3.2 感染的基礎(chǔ)支持治療 化療前即合并明確感染的患兒依據(jù)病情選擇相應(yīng)抗生素治療，盡可能清除急慢性感染灶后再行化療。其余患兒不常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。預(yù)期化療期間中性粒細(xì)胞缺乏>7 d的患兒常規(guī)使用氟康唑經(jīng)驗性預(yù)防真菌感染，如果曾有真菌感染史，使用伏立康唑二級預(yù)防。誘導(dǎo)治療開始后長期使用復(fù)方磺胺甲噁唑25 mg/(kg·d)，每周連用3 d預(yù)防卡氏肺囊蟲感染。因新冠疫情防控要求，建議所有2歲以上患兒及家長常規(guī)佩戴口罩。所有患兒化療前常規(guī)植入輸液港或中心靜脈導(dǎo)管，在抽血或輸注藥物時嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。

1.3.3 資料收集與研究方法 采用回顧性隊列研究，對臨床資料完整的92例ALL患兒的感染發(fā)生率、感染部位、病原菌分布、感染相關(guān)危險因素等進(jìn)行分析，以≥1次外周靜脈血血培養(yǎng)陽性定義為血流感染，進(jìn)一步按是否發(fā)生血流感染，分為血流感染組(n=22)和非血流感染組(n=70)，分析發(fā)生血流感染的危險因素。

2 結(jié)果

2.1 感染的分級、發(fā)生時間及部位 參照臨床指南[4]，本組患兒中，除2例為感染低危外，余90例患兒均屬感染高危(中性粒細(xì)胞缺乏時間>7 d)。誘導(dǎo)化療期間，92例患兒中，共發(fā)生感染76例、95例次，感染率約為82.61%?；純壕胁煌潭鹊陌l(fā)熱或明確影像學(xué)及實驗室指標(biāo)感染。發(fā)生初次感染的時間為化療開始第1～33天，感染發(fā)生中位時間為第5天，初次感染發(fā)生率為80.00%。發(fā)生二次或以上感染者19例/次，二次感染發(fā)生時間為化療第10～30天，中位時間為第19天，二次感染發(fā)生率為20.00%。

感染部位分析：口腔黏膜感染3例，呼吸道感染41例，胃腸道感染1例，肛周及軟組織感染1例，血流感染22例，不明部位27例。統(tǒng)計結(jié)果提示，呼吸道(包括上、下呼吸道)是最常見的感染部位，其次為不明部位及血流感染等。見表1。

表1 76例患兒95次感染部位分析

2.2 病原菌培養(yǎng)結(jié)果 共22例患兒有病原學(xué)證據(jù)。從血培養(yǎng)、痰或咽拭子培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)、大便培養(yǎng)及靜脈插管及輸液港培養(yǎng)中共分離出病原菌23株。血培養(yǎng)陽性22例/次，其中革蘭陰性桿菌12例，具體為大腸埃希菌4例，肺炎克雷伯桿菌2例，產(chǎn)酸克雷伯菌1例，嗜水/豚鼠氣單胞菌1例，少動氨醇單胞菌1例，臭鼻克雷伯菌1例，流感嗜血桿菌1例，肺炎克雷伯菌肺炎亞種1例。革蘭陽性桿菌3例。革蘭陽性球菌6例，分別為人葡萄球菌人亞種1例，肺炎鏈球菌3例，表皮葡萄球菌1例，微球菌屬1例。真菌1例，為近平滑假絲酵母菌。其他培養(yǎng)結(jié)果為咽拭子分離革蘭陽性球菌一例。21例患兒檢出單一病原菌，1例患兒檢出兩種病原菌感染。

2.3 血流感染的相關(guān)危險因素分析 參照兒童ALL診療指南[2]，對患兒的年齡(≥10歲或<10歲)、性別、疾病危險度、免疫分型、是否入住層流床、中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生時間(≥10 d或<10 d)、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間(≥10 d或<10 d)等可能與血流感染相關(guān)的因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示血流感染與初診白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生時間、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 血流感染單因素分析(例)

以表2中P<0.05的變量(初診白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生時間、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間)作為自變量，自變量賦值：初診白細(xì)胞數(shù)<100×109/L=0，≥100×109/L=1；粒缺發(fā)生時間<10 d=0，粒缺發(fā)生時間≥10 d=1；粒缺持續(xù)時間<10 d=0，粒缺持續(xù)時間≥10 d=1。血流感染為因變量(血流感染=1，非血流感染=0)，采用進(jìn)入法進(jìn)行建立多因素二分類logistic回歸分析，結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生時間和中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間為血流感染發(fā)生的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 血流感染多因素logistic回歸分析

2.4 感染的治療及轉(zhuǎn)歸 患兒發(fā)熱>38°C時，行不同部位血培養(yǎng)2次，如有明確感染部位，行相關(guān)體液培養(yǎng)或影像學(xué)檢查。在藥敏結(jié)果報告前，按“降階梯”原則經(jīng)驗性選用碳青霉烯類或第三代頭孢菌素單藥治療，有適應(yīng)證可聯(lián)用萬古霉素或利奈唑胺抗球菌治療。若血培養(yǎng)陽性者，依據(jù)藥物敏感結(jié)果及時調(diào)整抗菌藥物。感染的持續(xù)時間為2～24 d，中位時間為6 d。76例感染患兒中治愈73例，因感染死亡3例，均為感染性休克加重至死亡。因感染所致的死亡率為5.26%。

3 討論

ALL是小兒最常見的惡性血液系統(tǒng)疾病之一，多以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少為首發(fā)表現(xiàn)[5]，隨著化療方案的進(jìn)展，目前總體生存率已大大提高，但各種化療并發(fā)癥仍是困擾臨床的主要問題。誘導(dǎo)化療是兒童ALL治療的基礎(chǔ)階段，感染是誘導(dǎo)化療期最常見的并發(fā)癥?；熕幬飳?dǎo)致的中性粒細(xì)胞缺乏和免疫功能缺陷，是感染的主要危險因素[6]。本項研究結(jié)果，誘導(dǎo)化療期間,76例患兒(82.61%)共發(fā)生95例次感染，與國內(nèi)研究[7-8]結(jié)果基本一致。

對于感染部位分析，最常見部位為呼吸道，約占43.16%，與魏同等[9]的研究一致。呼吸道與外界相通，小兒呼吸系統(tǒng)黏膜柔嫩、纖毛運動較差、清除力弱，且小兒呼吸道的非特異性及特異性免疫功能均較差，故極易罹患感染。其次為不明原因發(fā)熱，約占28.42%。這部分患兒多發(fā)熱>48 h，但無明確感染灶，血培養(yǎng)陰性，CRP多明顯升高。可能與強化療后出現(xiàn)更嚴(yán)重的免疫功能低下，補體、細(xì)胞因子和免疫球蛋白的產(chǎn)生減少有關(guān)[10]。血流感染亦為常見部位，約23.16%，分離菌株以革蘭氏陰性桿菌為主，與國內(nèi)研究[11]結(jié)果一致。

本研究統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，ALL患兒初診的白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生時間、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間與血流感染相關(guān)，且中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生時間和中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間是血流感染發(fā)生的危險因素(P<0.05)。化療早期發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏的患兒體液免疫功能低下，是并發(fā)感染的重要易感因素。此外，中性粒細(xì)胞缺乏時間越長，越易合并各種感染，這與國內(nèi)外研究結(jié)果相近[6,9]。其余指標(biāo)，如患兒年齡、血常規(guī)計數(shù)等未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義，與血流感染發(fā)生無明顯相關(guān)性，可能與病例數(shù)量不足有關(guān)，有待在今后的研究中進(jìn)一步探討。需注意的是死亡的5例患兒中，有3例為感染性休克所致死亡，感染部位均為血流感染，符合感染相關(guān)死亡(ifection related mortality,IRM)。IRM是兒童白血病僅次于復(fù)發(fā)的常見死亡原因[12]。而此3例患兒均為粒缺期長期發(fā)熱，早期多次血培養(yǎng)陰性。鑒于血培養(yǎng)陽性率低且滯后的特點，如何早期發(fā)現(xiàn)感染致病菌，及時調(diào)整抗生素治療仍是臨床工作中的難題。

綜上所述，兒童ALL首次誘導(dǎo)化療在緩解疾病的同時，感染仍是常見不良并發(fā)癥。粒缺發(fā)生時間和粒缺持續(xù)時間是血流感染發(fā)生的重要危險因素，這提示我們在今后的臨床工作中，應(yīng)該更加重視早期積極的干預(yù)措施，以減少IRM的發(fā)生率，進(jìn)一步提高兒童ALL的整體療效。