耿玉涵，楊毅，朱自江

（甘肅省人民醫(yī)院 胸外二科，甘肅 蘭州 730000）

0 引言

胸膜原發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Primary neuroendocrine tumor of thymus）是來自于胸膜組織中可以有神經(jīng)內(nèi)分泌功能細(xì)胞的一種惡性腫瘤，在胸腺上皮腫瘤所有類型中約占2%~5%[1]，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中約占2%，與由胃腸胰腺或肺部引起的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同，位于胸腺的原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生物學(xué)上非常具有侵襲性的腫瘤，預(yù)后極差，通常位于前縱隔空間[2]。甘肅省人民醫(yī)院胸外二科 2021年 3月收治 1例原發(fā)性胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者女，44 歲，自述于 3 月前無明顯誘因出現(xiàn)惡心嘔吐，間斷發(fā)生，無胸痛、無寒戰(zhàn)高熱等癥狀，偶伴有胸悶氣短癥狀，未給予重視。一般情況良好，面頰、 口唇無紫紺，無杵狀指，胸廓正常，呼吸節(jié)律正常，雙肺叩診均表現(xiàn)為清音，雙肺均未聞及呼吸音異常，呼吸音清，雙肺均未聞及干濕啰音，胸壁兩側(cè)未聞及胸膜摩擦音。我科門診以“胸膜間皮瘤”收入。胸部CT：左側(cè)胸膜多發(fā)病變，考慮間皮瘤改變（圖1）。心臟彩超提示：二尖瓣少量反流、左室收縮功能正常值范圍。實(shí)驗(yàn)室檢查：糖類蛋白125 276.2U/mL（＜35U/mL）、糖類蛋白 19-9 48.04U/mL（＜37U/mL）、細(xì)胞角蛋白19片段測定 3.59ng/mL（＜2.08ng/mL）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶 24.26ng/mL（＜17.0ng/mL ）。

圖1 第一次入院時CT 胸部增強(qiáng)

1.2 病理及免疫組化

甘肅省腫瘤醫(yī)院:1.CKP（+），2.Vimentin（-），3.CK5/6（-），4.P63（-），5.D2-40（-），6.CR（-），7.MC（-），8.EMA（+），9.TTF-1（-），10.CK7（-），11.KI67（80%），12.P40（-），13.P63（-），14.CK20（-），15.CD56（-），16.Syn（-），17.CgA（-）病理診斷：（胸膜）惡性腫瘤，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：符合上皮源性，癌。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果不支持腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及間皮瘤。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果不典型，請結(jié)合臨床綜合考慮。

北京大學(xué)人民醫(yī)院：原單位免疫組化染色結(jié)果：CK（+），CK7（-），CK20（-），TTF1（-），EMA（+），P63（-），P40（-），calretinin（-），Vimentin（-），D2-40（-），SyN（+），CgA（局 灶弱+），CD56（-），CK5/6（-），Mesothelin（-），KI-67（70%）病理會診意見:（胸膜）穿刺活檢標(biāo)本：壞死組織中，可見成團(tuán)分布的腫瘤細(xì)胞巢，a細(xì)胞核中度異型，胞漿略嗜酸性，結(jié)合原單位免疫組化染色結(jié)果，符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3）。

圖2 甘肅省腫瘤醫(yī)院送檢標(biāo)本（20×10HE）

圖3 北京大學(xué)人民醫(yī)院送檢標(biāo)本（20×10HE）

1.3 治療過程

患者無明顯手術(shù)指征,排除化療禁忌后,予以培美曲塞（0.8g）+洛鉑（50mg）化療聯(lián)合免疫治療一周期，經(jīng)治療18天后患者出院。后多次返院化療。

2 討論

2.1 診斷

胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤無特殊癥狀，診斷困難、應(yīng)做到影像學(xué)表現(xiàn)與病理及免疫學(xué)相結(jié)合進(jìn)行綜合診斷。

2.1.1 影像學(xué)表現(xiàn)

胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的影像學(xué)無特殊性，其中通過CT不僅能清楚的看到胸膜自身的病理改變，并且還有利于尋找雙肺、縱隔、胸壁等處的病理改變。其中在平掃CT中，腫瘤呈等或等,較低混雜密度,其增強(qiáng)強(qiáng)化表現(xiàn)并不均勻,因?yàn)樵鰪?qiáng)呈現(xiàn)輕-中度到較明顯強(qiáng)化,腫瘤比較大者還可以看到斑片樣壞死囊變,部分胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者也可見其他表現(xiàn)，例如惡性胸腔積液及縱隔、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,部分晚期病人可見肺內(nèi)及身體其它部位轉(zhuǎn)移。原發(fā)性胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤CT影像學(xué)常表現(xiàn)為前縱隔中含大型包塊，里面多見鈣化灶、壞死區(qū)，包塊處CT增強(qiáng)檢查多表現(xiàn)為環(huán)狀強(qiáng)化表現(xiàn)[3,4]，也可有囊性壞死，縱膈處的結(jié)構(gòu)被侵犯，其中以縱膈處胸膜以及縱膈內(nèi)各處大小血管損傷最為多見，之后才是鄰近的心包以及膈神經(jīng)等[5]。此外腫塊也常常累及臨近組織臟器，并且它們的病理學(xué)表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)均有相應(yīng)的特點(diǎn)。通過影像學(xué)的檢查，對于胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的病理分期制定、確定相應(yīng)的診療方案及評估治療效果和預(yù)后等方面都意義深遠(yuǎn)[6]。需要特別關(guān)注的是，胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的影像學(xué)診斷難度與胸膜其他病理類型相比較大，同時需配合病理及免疫組化等相關(guān)檢查完成疾病診斷[5]。

2.1.2 病理及免疫組化

2015年WHO對于胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最新分類標(biāo)準(zhǔn)，將其分為3級，低級別：典型類癌；中級別：非典型類癌；高級別：大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞癌[7]。胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有非典型類癌腫瘤的形態(tài)學(xué)特征，在掃描放大鏡下，腫瘤由單調(diào)的細(xì)胞增殖組成，顯示出模糊的“類器官”外觀，形成由薄纖維連接組織隔膜隔開的腫瘤細(xì)胞的離散巢或形成具有小梁生長模式的損傷的繩索和絲帶，在更高的放大倍率下，腫瘤細(xì)胞群由大至中等大小的圓形至多邊形細(xì)胞組成，具有豐富的嗜酸性粒細(xì)胞質(zhì)，具有顆粒狀外觀，圓形至橢圓形細(xì)胞核，偶爾突出的核仁，有絲分裂活性增加。腫瘤顯示嵌套生長模式，缺乏大面積的壞死。高放大倍率顯示平淡無奇的圓形至橢圓形細(xì)胞，具有相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞質(zhì)和具有不顯眼的核仁的細(xì)胞核，缺乏突出的核仁[8]。根據(jù) Ce′sarA等人[9]的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在高倍鏡下，胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的腫瘤細(xì)胞群由大到中等大小，圓形到多角形細(xì)胞組成，胞漿豐富，呈顆粒狀，核圓形到橢圓形，偶爾可見明顯的核仁，在部分區(qū)域，嗜酸細(xì)胞腫瘤細(xì)胞與病灶合并，表現(xiàn)出更傳統(tǒng)的類癌腫瘤的非嗜酸細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)特征。所有病例均有核分裂象，每10個高倍場(HPF)有2到10個不等。免疫組織學(xué)中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特殊性觀察指標(biāo) Syn 均表現(xiàn)為陽性[10]；指標(biāo)Ki-67 在高級別組中表達(dá)為陽性，在中、低級別組中則不會表達(dá)，Ki-67是反應(yīng)腫瘤增殖的標(biāo)記物，其指數(shù)高越高，越代表癌細(xì)胞增殖快，是高級別腫瘤的特征性表達(dá)，可與其他中、低級別腫瘤進(jìn)行區(qū)分[7,11]。

2.2 鑒別診斷

（1）前縱隔淋巴瘤：淋巴瘤多發(fā)生于青壯年，CT增強(qiáng)可見病灶呈中度不均勻強(qiáng)化，腫塊與縱隔內(nèi)血管影粘連緊密，心臟及大血管明顯推壓移位[12,13]。（2）胸內(nèi)甲狀腺癌，CT掃描時，可發(fā)現(xiàn)病灶與甲狀腺延續(xù)，該影像學(xué)表現(xiàn)可與胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤相鑒別[3,14]。（3）胸膜間皮瘤：該病患者多有工作中石棉暴露接觸史[15]，其臨床表現(xiàn)與影像學(xué)表現(xiàn)均無明顯差異，常常通過免疫組化染色結(jié)果鑒別[16]。（4）副神經(jīng)節(jié)瘤：副神經(jīng)節(jié)瘤通常對上皮標(biāo)志物（如角蛋白或CAM 5.2低分子量角蛋白）呈陰性；可能顯示明顯的細(xì)胞多態(tài)性伴核腫大，但很少見有絲分裂活動和壞死區(qū)域。

2.3 治療及預(yù)后

與胸腺癌不同[17]，對胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者來說，術(shù)前新輔助化療對其效果并不明顯，因此目前最佳的治療方案仍然是行外科手術(shù)治療[18]。 通過CT增強(qiáng)掃描可以明確腫瘤的具體位置構(gòu)造、大小、對周圍結(jié)構(gòu)的侵犯程度以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，該檢查對患者術(shù)前評估定性以及手術(shù)方案的選好具有較佳的引導(dǎo)作用[19]。

綜上所述，原發(fā)性胸膜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)表現(xiàn)均無特異性，因此該疾病的確診還是離不開病理檢驗(yàn)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)及相關(guān)免疫組織化學(xué)檢查。對于該疾病的早期治療方案的選擇，世界范圍內(nèi)仍以外科手術(shù)為主。然而該疾病的預(yù)后也和腫塊是否親及周圍組織以及有無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。因此提高對本病的臨床、影像學(xué)及病理學(xué)診斷的認(rèn)識，注意鑒別診斷，可減少誤診，盡早發(fā)現(xiàn)并綜合治療可提高生存率