王勇，江利沙，熊試，陳春艷

（自貢市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 自貢 643020）

0 引言

急性肺栓塞（PE）是一種嚴(yán)重的心血管疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1-2]。不過，肺栓塞的短期病死率差異較大(2%-95% )[3]，主要取決于栓塞的嚴(yán)重程度。盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)和藥物得到了快速發(fā)展和進(jìn)步，但PE的預(yù)后仍不理想。這種高死亡率可能部分取決于有效預(yù)測(cè)預(yù)后生物標(biāo)志物的缺乏。目前，臨床上反映肺栓塞程度的檢測(cè)指標(biāo)主要有肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(sPESI)、右心室功能障礙參數(shù)、腦鈉素(BNP)、N末端腦鈉素(NT-proBNP)、肌鈣蛋白、心臟脂肪酸結(jié)合蛋白等[4-5]。但這些指標(biāo)的分析結(jié)果往往并不一致，在臨床中很難推廣應(yīng)用，尤其是在缺乏相應(yīng)檢測(cè)設(shè)備的發(fā)展中國家。

近年來，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）及血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）作為與白細(xì)胞計(jì)數(shù)相比更好的炎癥指標(biāo)逐漸被報(bào)道[6-7]?；谘装Y和免疫學(xué)的比率，NLR 和 PLR 被確定為癌癥或心臟相關(guān)死亡率的預(yù)后指標(biāo)的同時(shí)也為急性PE的預(yù)后預(yù)測(cè)提供了途徑。但既往研究都為小樣本研究，關(guān)于NLR和PLR在PE中的預(yù)后作用的觀點(diǎn)仍然存在爭(zhēng)議。因此，考慮到缺乏證據(jù)，本Meta分析的目的是系統(tǒng)回顧已發(fā)表的文獻(xiàn)，全面系統(tǒng)地評(píng)估 NLR 和 PLR 在 PE 中的預(yù)后價(jià)值。研究結(jié)果可為臨床實(shí)踐提供參考。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的檢索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)庫從建庫至2021年01月相關(guān)文獻(xiàn)，并手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會(huì)議論文并追索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：Neutrophil lymphocyte ratio, Platelet lymphocyte ratio, Pulmonary embolism, NLR, PLR；中文檢索詞包括：中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率，血小板淋巴細(xì)胞比率，肺栓塞。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為被診斷為PE的患者；②研究評(píng)估了治療前NLR和/或PLR與預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)；③研究報(bào)告了預(yù)處理NLR和/或PLR及其臨界值；④可獲得真陽性、假陽性、真陰性和假陰性的絕對(duì)數(shù)量；⑤以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、回顧性隊(duì)列研究（retrospective cohort study，RCS）為主；⑥本研究無語言限制，且納入中文文獻(xiàn)為北大核心期刊出版。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①個(gè)案報(bào)道、摘要、會(huì)議報(bào)告或者實(shí)驗(yàn)論文；②沒有全文，同時(shí)從摘要中不能提取有效數(shù)據(jù)的研究；③研究是非臨床或非人類研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)、資料提取并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，如遇到不一致的情況，則通過雙方討論或征求第3位評(píng)價(jià)者意見。數(shù)據(jù)不全時(shí)，盡可能通過與通信作者取得聯(lián)系獲得。提取的基本信息包括第一作者、年份、國家、研究設(shè)計(jì)、年齡、樣本量、觀察指標(biāo)。

采用Jadad 量表[8]對(duì)RCT研究進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)分，分?jǐn)?shù)≥3分表明該 RCT 是相對(duì)高質(zhì)量的研究。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)對(duì)非RCT研究進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評(píng)分，該量表已被廣泛用于非隨機(jī)研究的質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)中[9]。該評(píng)估量表對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)分，主要包括3個(gè)方面：研究對(duì)象的選擇、研究群體的可比性和結(jié)局評(píng)估。該量表最高評(píng)分為9分，如果分?jǐn)?shù)＞5分，表明該研究方法質(zhì)量較高。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

所有分析都采用STATA12.0軟件進(jìn)行，對(duì)研究中的連續(xù)性變量、二分類變量分別采用均數(shù)差（Mean difference,MD）、率差（Odds ratio ,OR）為效應(yīng)指標(biāo)計(jì)算它們的合并值及 95%CI。設(shè)定P = 0.05為顯著性水平，分析前先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，再行Meta分析合并統(tǒng)計(jì)量，異質(zhì)性大小采用I2評(píng)估，若I2≤ 50.0%，表示無明顯異質(zhì)性 ；若I2＞50.0%，表示存在明顯異質(zhì)性；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effects,RE)分析。敏感性分析采用去除單項(xiàng)研究法。采用漏斗圖估計(jì)潛在的發(fā)表偏倚。漏斗圖的不對(duì)稱性采用Begg和Egger檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與納入研究特征及質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)檢索流程圖如圖1所示。通過系統(tǒng)檢索，共檢索了108篇文獻(xiàn)；去除重復(fù)性研究文獻(xiàn)后剩余28篇，再進(jìn)行全文閱讀后，排除19篇個(gè)案報(bào)道或非對(duì)照研究。最后，本Meta分析共納入9個(gè)回顧性隊(duì)列研究[10-18]，共4515例患者。納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)分如表1?？偟膩碚f，納入的研究顯示出較高的方法學(xué)質(zhì)量。因此，納入研究都為高質(zhì)量研究。

表1 納入研究特征及質(zhì)量學(xué)評(píng)分

圖1 納入文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的預(yù)后價(jià)值

6項(xiàng)研究評(píng)估了NLR對(duì) PE 的預(yù)后價(jià)值。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.719），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。分析結(jié)果顯示，NLR升高患者的總體（短期和長(zhǎng)期）死亡率明顯高于NLR低的患者[OR=9.99,95 % CI 6.57-15.20，P=0.000]（圖2）。

圖2 NLR預(yù)測(cè)總體死亡率比較的森林圖

6項(xiàng)研究評(píng)估了 NLR 對(duì)PE 患者的短期（住院和30天）預(yù)后價(jià)值。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.579），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。分析結(jié)果顯示，NLR升高患者的短期死亡率仍高于NLR低的患者[OR=5.82,95 % CI 4.34-7.82，P=0.000],（圖3）。

圖3 NLR短期預(yù)測(cè)價(jià)值比較的森林圖

2.2.2 血小板與淋巴細(xì)胞比值的預(yù)后價(jià)值

5篇文獻(xiàn)中有6項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了PLR在PE中的預(yù)后價(jià)值。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=13.1%，P=0.331），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。分析結(jié)果顯示，與低PLR相比，高PLR患者的總死亡率更高[OR=6.34, 95 % CI 4.56-8.81,P=0.000],（圖4）。

圖4 PLR預(yù)測(cè)總體死亡率比較的森林圖

6項(xiàng)隊(duì)列研究中4項(xiàng)研究評(píng)估了PLR在PE患者中的短期（住院和30天）預(yù)后價(jià)值。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=43.7%，P=0.149），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。分析結(jié)果顯示，高PLR患者的短期死亡率較高于PLR低的患者[OR=6.30，95% CI3.89-10.22，P=0.000]，（圖5A）。并且2項(xiàng)研究評(píng)估了PLR在PE患者中的長(zhǎng)期預(yù)后價(jià)值[OR=6.11，95% CI3.90-9.55，P=0.000]，研究 間無顯著異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.423)（圖 5B）。

圖5 PLR預(yù)測(cè)短期死亡率和長(zhǎng)期預(yù)后價(jià)值比較的森林圖

2.2.3 敏感性分析和發(fā)表偏移

通過序列去除法進(jìn)行敏感性分析，來評(píng)價(jià)本研究總體結(jié)果的穩(wěn)定性,以調(diào)查每一項(xiàng)研究對(duì)匯總結(jié)果的潛在影響。通過基于NLR和PLR總體死亡率數(shù)據(jù)敏感性分析表明，任何單項(xiàng)研究均被省略，合并OR及其 95%CI未受到明顯影響，（圖6AB）。因此，本研究的結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。

圖6 基于總體死亡率數(shù)據(jù)納入研究的敏感性分析

基于NLR和PLR總體死亡率數(shù)據(jù)，本研究通過Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)了其發(fā)表偏倚。Begg檢驗(yàn)漏斗圖外觀對(duì)稱，表明該分析無明顯發(fā)表偏倚（NLR:P=0.851；PLR:P=0.348）（圖7）。并且Egger 的檢驗(yàn)也表明沒有發(fā)表偏倚（NLR:P=0.913；PLR:P=0.367）。

圖7 基于總體死亡率數(shù)據(jù)納入研究的發(fā)表偏移Begg檢驗(yàn)

3 討論

急性PE是一種常見的心血管疾病，僅次于冠心病和高血壓，具有并發(fā)癥重、病死率高特點(diǎn)。因此，急性PE的準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)于確定預(yù)后至關(guān)重要。尋找經(jīng)濟(jì)方便的新預(yù)后因素將有助于識(shí)別高?；颊卟⒓皶r(shí)采取有效措施預(yù)防不良后果。對(duì)于PE，雖然目前已有許多預(yù)后指標(biāo)，如肌鈣蛋白、右心室功能障礙適應(yīng)證等[5]。但是大多數(shù)指標(biāo)結(jié)果缺乏一致性，而且難以在臨床環(huán)境中應(yīng)用或無法常規(guī)測(cè)量。既往有研究表明，急性PE可引起再灌注損傷，并增加肺組織氧化應(yīng)激、髓過氧化物酶和活性氧水平[19]。此外，肺動(dòng)脈阻塞引起的嚴(yán)重缺氧可能會(huì)增加神經(jīng)激素和腎上腺素能系統(tǒng)的活性，并導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的釋放。這種反應(yīng)可能會(huì)加重患者的血栓形成和病情嚴(yán)重程度[20]。上述結(jié)果均提示炎癥在急性PE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。同時(shí)，既往研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者的白細(xì)胞水平與靜脈血栓栓塞癥和死亡率顯著相關(guān)[21]，并且認(rèn)為白細(xì)胞（WBC）和亞群的比例有望成為心血管疾病新的炎癥標(biāo)記物[22]。特別是Afzal等人第一次報(bào)道白細(xì)胞和PE之間的聯(lián)系后，白細(xì)胞水平與肺出血和腦梗塞嚴(yán)重程度的關(guān)系被廣泛關(guān)注，主要表現(xiàn)在中性粒細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)[23]。另一方面，在急性應(yīng)激狀態(tài)下，如心肌梗死和肺栓塞，淋巴細(xì)胞減少通常繼發(fā)于皮質(zhì)類固醇水平升高，并與不良的心血管結(jié)局有關(guān)。并且血小板在炎癥事件和血栓形成中也起著關(guān)鍵作用。因此，血液學(xué)指標(biāo)中，特別是NLR和PLR有望作為判斷PE預(yù)后的炎癥標(biāo)志物[7]。雖然既往對(duì)于NLR和PLR在急性PE中的預(yù)測(cè)價(jià)值有較多研究，但多局限于病例報(bào)告和小樣本量，缺乏大樣本研究。 因此本meta分析的目的是評(píng)估NLR/PLR對(duì)PE的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，并生成到目前為止最全面的證據(jù)。

本分析納入9篇文獻(xiàn)，共4515名患者，這可能是用于比較NLR/PLR對(duì)PE的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的最大樣本。根據(jù)NOS量表評(píng)估模型，此meta分析納入文獻(xiàn)中評(píng)分為8分[13,15-16]三篇，7分[10-11,17]三篇，6分[12,14,18]三篇，表示在患者選擇、可比性和結(jié)果測(cè)量方面的高質(zhì)量性。我們的分析結(jié)果顯示高水平的 NLR增加了近9倍的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)和近10倍的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)。高水平的PLR增加了近7倍的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)和近6倍的長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)和總體死亡風(fēng)險(xiǎn)。均提示NLR和PLR是PE死亡率的有力指標(biāo)?？赡茉硎歉逳LR值反映中性粒細(xì)胞的增加及淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少。同時(shí)全身性炎癥患者體內(nèi)循環(huán)中血小板數(shù)量顯著增加，淋巴細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致PLR值相應(yīng)升高。此外，中性粒細(xì)胞能產(chǎn)生氧自由基、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等多種炎癥介質(zhì)，大量的炎性介質(zhì)造成組織損傷釋放組織因子，導(dǎo)致血栓栓塞事件的發(fā)生[24]。近年肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)做為預(yù)測(cè)急性PE患者臨床預(yù)后的有效模型被廣泛使用，然而，在這些評(píng)分系統(tǒng)中沒有考慮WBC及其亞型[25]。我們的薈萃分析發(fā)現(xiàn)NLR和PLR是PE死亡率的有力標(biāo)記物。也許有必要將NLR和PLR添加到sPESI評(píng)分中，以進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層。

此外，該分析也存在一定局限性。第一，該分析納入文獻(xiàn)為回顧性隊(duì)列研究,這可能會(huì)削弱分析結(jié)果的可靠性；第二，收錄文獻(xiàn)數(shù)量較少。我們沒有足夠的文件進(jìn)行子組分析。第三，許多因素和條件都會(huì)影響NLR和PLR的水平。近年來關(guān)于NLR和PLR在疾病中的研究呈上升趨勢(shì)，NLR和PLR沒有精確的分界值。因此，未來需要開展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)來一步驗(yàn)證其預(yù)測(cè)價(jià)值。