張寅英

腦膜敗血伊麗莎白菌（Elizabethkingia meningoseptica,E.meningoseptica）廣泛存在于水、土壤及醫(yī)院等各種環(huán)境中，是重要的條件致病菌，可引起心內(nèi)膜炎、敗血癥、腦膜炎等多種疾病[1]。國內(nèi)對(duì)新生兒感染腦膜敗血伊麗莎白菌的病例報(bào)道極少，尤其罕見足月新生兒感染，本文就浙江省嘉興市婦幼保健院收治的1 例腦膜敗血伊麗莎白菌感染致足月新生兒腦膜炎病例的診療過程進(jìn)行分析回顧，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)該病的臨床特點(diǎn)、診治進(jìn)行總結(jié)探討，以期提高對(duì)該病的診療水平。

1 病歷資料

患兒，女，系40 W+5，平產(chǎn)出生，出生體質(zhì)量4420 g，無出生后窒息史，母親孕期及產(chǎn)時(shí)無特殊病史，生后第3 天隨母親出院。生后第13 天（6 月22 日）在家中出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40℃，伴納差，易激惹，以“疑似新生兒敗血癥；疑似新生兒化膿性腦膜炎”收住入浙江省嘉興市婦幼保健院新生兒科。本病例已通過嘉興市婦幼保健院倫理委員會(huì)審查（受理號(hào)KY-2022-015）。

診療經(jīng)過：入院查血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.5×109/L，中性細(xì)胞百分比（NE%）72.9%，血小板計(jì)數(shù)（PLT）197×109/L，超敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）61.3 mg/L，予以美羅培南[40 mg/（kg·次），q8h]聯(lián)合青霉素[10萬U/（kg·次），q8h]靜滴抗感染治療3 d（6 月22 日至6 月24 日），人免疫球蛋白（1 g/kg）靜滴1 次支持治療，仍反復(fù)高熱伴寒戰(zhàn)，改青霉素為萬古霉素[15 mg/（kg·次），q8h]。第3 天（6 月24 日）腦脊液生化：蛋白定量201.3 mg/dL，葡萄糖0.97 mmol/L，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)550×106/L，中性細(xì)胞百分比30%，淋巴細(xì)胞百分比60%，單核細(xì)胞百分比10%。第4 天（6 月25 日）血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)報(bào)告回復(fù)均提示腦膜敗血伊麗莎白菌陽性，藥敏結(jié)果見表1，遂根據(jù)藥敏結(jié)果停美羅培南，改哌拉西林/他唑巴坦[100 mg/（kg·次），q6h]聯(lián)合萬古霉素[15 mg/（kg·次），q8h]靜滴抗感染，隨后患兒體溫及血炎癥指標(biāo)逐步趨于正常。第6 天（6 月27 日）加用利福平膠囊[10 mg/（kg·次），qd]口服，后復(fù)查血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)多次均陰性。第24 天（7 月15 日）經(jīng)哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合萬古霉素抗感染21 d，利福平抗感染19 d 后，停前所有抗菌藥物，改利奈唑胺片[10 mg/（kg·次），q8h]口服，雙耳聽力篩查正常，頭顱核磁共振提示腦白質(zhì)改變，未見腦積水。住院28 d 后出院，繼續(xù)口服利奈唑胺2 d 后停藥，隨訪至患兒3 月齡，未見明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及發(fā)育落后表現(xiàn)。

表1 患兒藥敏結(jié)果

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“腦膜敗血伊麗莎白菌或腦膜炎金桿菌或腦膜敗血黃桿菌”“新生兒”“腦膜炎”為關(guān)鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫；以“Chryseobacterium meningosepticum or Elizabethkingia meningoseptica or Flavobacterium meningosepticum”“neonate or newborn”“meningitis”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2020 年12 月，檢索結(jié)果：共檢索到中文文獻(xiàn)5 篇[2-6]，外文文獻(xiàn)28 篇[7-34]，共報(bào)道117 例病例，連同本例患兒，共118 例，臨床情況匯總見表2。

表2 118 例腦膜敗血伊麗莎白菌感染致新生兒腦膜炎病例臨床資料匯總（例）

3 討論

腦膜敗血伊麗莎白菌是一種非發(fā)酵革蘭陰性需氧桿菌，可分為A～F 六種血清型，新生兒和免疫功能低下的患者是其易感人群，在新生兒中，腦膜炎是由這種病原體引起的最常見的疾病[1]。本研究檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外迄今為止腦膜敗血伊麗莎白菌感染的新生兒腦膜炎病例共118 例，在文獻(xiàn)記錄的經(jīng)過驗(yàn)證的分離株中，有53 例報(bào)道血清學(xué)分型，其中A 型5 例，B 型4 例，C 型35 例，D 型1 例，E 型2 例，F(xiàn) 型6 例?？梢姡谀X膜敗血伊麗莎白菌的各種血清型中，C 型是導(dǎo)致已知的大部分新生兒腦膜炎的原因，與已有的研究結(jié)果一致[34]。雖然本例感染新生兒為足月巨大兒，但文獻(xiàn)檢索的可確定胎齡的新生兒69 例，其中早產(chǎn)兒42 例，占比60.87%；可確定出生體質(zhì)量的新生兒101 例，其中低體質(zhì)量?jī)?5 例，占比54.46%?？梢?，腦膜敗血伊麗莎白菌感染的新生兒腦膜炎對(duì)早產(chǎn)兒有更明顯的傾向，但對(duì)低體質(zhì)量?jī)旱膬A向性并不明顯，這也可能是由于部分病例資料不完整造成的偏差。本研究顯示，在記錄性別的92 例患兒中有51 例男性和41 例女性，提示男性的發(fā)病率可能更高。在有記錄確切發(fā)病日齡的107 例患兒中，在出生1 周內(nèi)、2 周內(nèi)、3 周內(nèi)發(fā)病的人數(shù)依次為56 例（52.34%）、92 例（85.98%）和101 例（94.39%），提示大部分患兒疾病發(fā)生在出生早期，特別是超過半數(shù)的病例在出生1 周內(nèi)發(fā)病。在臨床體征方面，感染患兒可有癲癇、抽搐、發(fā)熱、嗜睡、厭食、嘔吐、黃疸、肌張力亢進(jìn)、紫紺、呼吸窘迫和呼吸暫停等多變表現(xiàn)；血液學(xué)檢查常顯示白細(xì)胞增多，向左移動(dòng)，血小板降低，CRP 升高；通常血培養(yǎng)可同時(shí)表現(xiàn)為陽性，腦脊液生化符合化膿性腦膜炎預(yù)期的高蛋白、低糖和有核細(xì)胞增多。但所有這些臨床體征和癥狀與其他病原體感染所致的新生兒化膿性腦膜炎相比并無特異性，因此，及時(shí)準(zhǔn)確的細(xì)菌學(xué)鑒定意義重大。

腦膜敗血伊麗莎白菌作為新生兒腦膜炎的病原體，其死亡率可高達(dá)57%，并且通常預(yù)后不佳，可致嚴(yán)重的感染后遺癥，包括腦積水、耳聾和發(fā)育遲緩等[1]。本研究顯示，在可追蹤臨床結(jié)局的115 例患兒中，52 例（45.22%）患兒死亡。63 例幸存患兒中有34例（53.97%）出現(xiàn)腦積水、聽力障礙、發(fā)育落后或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。這種高死亡率和嚴(yán)重后遺癥的高發(fā)生率進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了及時(shí)確診和有效抗感染治療的重要性。

目前國內(nèi)外對(duì)腦膜敗血伊麗莎白菌所致腦膜炎的一線抗感染治療方案尚無共識(shí)[35]，由于其對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類和氨基糖苷類抗菌藥物表現(xiàn)出固有耐藥性[36]，且新生兒本身藥物選擇的局限性使得治療面臨更大的挑戰(zhàn)。此前有零星報(bào)道采用阿洛西林、頭孢噻肟、頭孢唑肟、氯霉素、萬古霉素、利福平等治療存活的案例[19，23，26，28]。本例患兒在確診后，根據(jù)藥敏結(jié)果改用哌拉西林他唑巴坦，聯(lián)合萬古霉素，后又加用利福平積極抗感染，患兒存活且隨訪未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，提示該聯(lián)合方案具有參考意義。雖然萬古霉素是抗革蘭陽性菌的藥物，且其有效性因其較高的體外最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）而受到質(zhì)疑[37]，但相關(guān)研究表明，實(shí)際臨床治療效果上聯(lián)合萬古霉素的方案似乎是有效的，可能的解釋是，糖肽類能破壞細(xì)菌膜，使得β-內(nèi)酰胺更容易穿透細(xì)菌，從而加強(qiáng)了抗菌作用[11，38]。對(duì)于利福平，其可透過血腦屏障，且已有文獻(xiàn)報(bào)道其成功治療新生兒腦膜敗血伊麗莎白菌腦膜炎的案例[19，28]，鑒于單用易產(chǎn)生誘導(dǎo)耐藥性，故聯(lián)合方案可能會(huì)是更優(yōu)選擇。雖然本例患兒的藥敏報(bào)告提示該新生兒腦膜敗血伊麗莎白菌菌株對(duì)左氧氟沙星和環(huán)丙沙星敏感，但鑒于國內(nèi)的醫(yī)患環(huán)境和缺乏該類藥在新生兒中安全性和有效性的參考數(shù)據(jù)，故我們最終沒有考慮使用氟喹諾酮類的抗感染方案?？傊?，目前沒有治療新生兒腦膜敗血伊麗莎白菌腦膜炎的最佳方案，抗菌治療應(yīng)基于正確的藥敏試驗(yàn)及MIC 結(jié)果，目前已有的治療成功案例多采用兩種及以上藥物聯(lián)合抗感染。

新生兒腦膜敗血伊麗莎白菌感染一旦發(fā)生具有很高的死亡和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床早期診斷和充分的抗生素治療至關(guān)重要。同時(shí)，在明確感染病例后迅速采取隔離措施，實(shí)施醫(yī)院環(huán)境的主動(dòng)感染控制以防止院感爆發(fā)同樣不容忽視。