王新新， 田 敏， 張秀芳， 劉藝鳴

（山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟南 250014）

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)主要包括運動遲緩、震顫、強直、姿勢與平衡障礙等運動癥狀和嗅覺減退、便秘、快動眼睡眠期行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等非運動癥狀。凍結步態(tài)（freezing of gait，F(xiàn)OG）是PD較為常見的致殘性運動障礙之一，指突然或短暫發(fā)作的不能有效向前的步伐，通常在起步或轉彎時發(fā)生，在PD患者中，隨著病程的延長，F(xiàn)OG的發(fā)生率也隨之增加。由于FOG會明顯增加患者摔倒的概率[1]，因此會嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]，加重照料者負擔。然而對于PD患者FOG的機制、影響因素尚缺乏統(tǒng)一的結論，亦缺乏可行性高且有效的治療方法。本文總結了目前關于PD FOG影響因素的研究進展，以期為其發(fā)生機制的進一步探究和臨床治療策略的優(yōu)化作參考。

定義與發(fā)生率

盡管典型的FOG較易識別，但要準確描述或定義這一現(xiàn)象卻較為困難?；颊叱Ｒ躁嚢l(fā)性行走困難為特征，主訴為“雙腳粘在地上的感覺”，多由起步、轉彎、接近目的地、通過狹窄過道或跨越障礙物所誘發(fā)。關于FOG的定義尚存在爭議，2008年，Giladi等[3]將FOG定義為“除了帕金森癥或嚴重的步態(tài)障礙外，在沒有任何已知原因的情況下，一種間歇性的無法產(chǎn)生有效步伐的現(xiàn)象(持續(xù)數(shù)秒)”，這一定義是目前較為廣泛接受的。FOG具有間歇性、短暫性的特點，通常僅持續(xù)數(shù)秒鐘，偶爾會超過30 s[4]。

FOG在PD患者中的總體患病率為50.6%，其發(fā)生率隨著病程延長而逐漸增加，病程不超過5年的PD患者中FOG患病率為37.9%，而病程9年以上的PD患者中可達64.6%[5]。與原發(fā)性PD相比，F(xiàn)OG在部分帕金森綜合征中更為常見，如在進行性核上性麻痹患者中，發(fā)生率可達53%，并且在疾病初期即可出現(xiàn)；在血管性帕金森綜合征患者中達45%～57%；在多系統(tǒng)萎縮和路易體癡呆患者中約54%；在皮質(zhì)基底節(jié)變性患者中為25%[6]。由于其間歇性和難以預測的特點，極易導致患者跌倒，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重的影響，因此，早期識別FOG并進行有效干預對于改善PD伴FOG患者的生活質(zhì)量十分重要。

發(fā)生機制

行走是一復雜任務，需要多個相互作用的神經(jīng)元系統(tǒng)達到平衡。其中起關鍵作用的主要脊髓上區(qū)域是腦橋延髓網(wǎng)狀結構、中腦運動區(qū)、基底節(jié)、小腦和大腦皮層[7]，此外，輔助運動區(qū)和運動前區(qū)也不可或缺。中腦運動區(qū)是連接上游前額葉運動皮質(zhì)和基底節(jié)與下游腦干和脊髓相關運動區(qū)域的關鍵結構[8]，負責接受基底節(jié)和皮層神經(jīng)元的信號，投射到腦橋延髓網(wǎng)狀結構，啟動和調(diào)節(jié)脊髓神經(jīng)通路，控制姿勢和步態(tài)[9]。中腦運動區(qū)由橋腦腳核、楔形核、楔下核構成，其中，橋腦腳核對步態(tài)尤為重要[10]。基底節(jié)接受大腦皮層的信號，并通過γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能投射到其他腦區(qū)控制隨意運動，在運動起始、運動協(xié)調(diào)和肌張力調(diào)節(jié)方面有重要作用。PD患者由于多巴胺黑質(zhì)-紋狀體投射束退行性改變，導致基底節(jié)功能障礙。相關影像學研究發(fā)現(xiàn)，有FOG的PD患者尾狀核和殼核的葡萄糖和左旋多巴的攝取率下降[11]。大腦高級功能與FOG也有密切聯(lián)系，當大腦皮層對信息的處理和整合出現(xiàn)問題，則對基底節(jié)功能下降的代償作用減弱，可表現(xiàn)為FOG。輔助運動區(qū)和運動前區(qū)向脊髓和腦干網(wǎng)狀結構都有密集的投射，與運動啟動有關[12]。

FOG的發(fā)病機制復雜，至今未能完全闡明，但提出了幾種假說。①閾值模型：FOG患者比非FOG患者的步態(tài)障礙更明顯，如步幅降低、步態(tài)協(xié)調(diào)性受損和步態(tài)節(jié)律性改變，閾值模型由Plotnik等[13]提出，當上述改變累積并超過某個“閾值”時，就會出現(xiàn)FOG。②干擾模型：Lewis等[14]分析了運動、認知和邊緣回路之間既相互競爭又相互補充的關系。由于PD患者的紋狀體多巴胺減少，運動任務中認知和邊緣信息的并行處理將使基底節(jié)內(nèi)的信息處理能力超負荷，從而導致這些回路之間相互干擾，而通過加強注意力或給予外部線索刺激可以使干擾暫時停止或重新進行處理。該模型較好地解釋了執(zhí)行雙重任務或增加認知負荷時FOG的發(fā)生。③認知模型：Vandenbossche等[15]提出“認知模型”，該模型認為FOG的發(fā)生與執(zhí)行功能障礙相關，強調(diào)FOG患者的沖突解決缺陷，即當發(fā)生沖突，需要做出反應并決定時，F(xiàn)OG患者解決沖突的能力減退。④解耦模型：Jacobs等[16]認為FOG是預先設定的運動計劃和步態(tài)起始之間的“解耦聯(lián)”。這些模型和假設從不同的角度解釋了FOG，但均只能部分解釋FOG的病理生理和臨床表型，F(xiàn)OG發(fā)生的完整機制尚需進一步的研究探索。

相關因素

一、人口學因素

1.性別：已有多項研究報道PD的部分運動癥狀和非運動癥狀與性別有關。關于性別與FOG的關系，幾項研究得出了較為一致的結論。Macht等[17]進行了一項大型橫斷面研究，納入了6 620例PD患者，發(fā)現(xiàn)男性比女性更容易出現(xiàn)FOG。在一項使用了帕金森進展標志物計劃（Parkinson’s progression markers initiative，PPMI）數(shù)據(jù)的研究中，共納入393例PD患者，中位隨訪時間為4年，結果發(fā)現(xiàn)男性與FOG的發(fā)生顯著相關，是FOG的獨立危險因素[18]。一項平均隨訪病程為（9.51±3.18）年、納入了41例PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，有15例患者在隨訪結束時出現(xiàn)FOG，其中14例為男性[19]。因此，男性被認為是FOG的風險因素之一。雖然性別對FOG的影響機制尚不清楚，但可能與雌激素對黑質(zhì)多巴胺通路的保護作用有關[20]。

2.年齡與發(fā)病年齡：年齡與發(fā)病年齡對FOG的影響目前尚無統(tǒng)一定論。部分縱向研究發(fā)現(xiàn)，高齡與FOG風險增加有關，可以作為FOG的預測因子[21-22]；Ortelli等[23]分析了305例PD患者，發(fā)現(xiàn)年齡和起病年齡均為FOG的顯著預測因子；Contreras等[24]對160例PD患者進行了FOG風險因素分析，發(fā)現(xiàn)起病年齡早（＜60歲）的患者更早出現(xiàn)FOG。然而，亦有多項研究認為年齡及發(fā)病年齡與FOG無關[17,22,25-26,31-33]。綜上，目前關于年齡、發(fā)病年齡與FOG的關系尚存在爭議，未來需要更多大樣本、前瞻性的研究來繼續(xù)探索。

3.教育水平：教育水平與FOG是否相關有待進一步研究。一項納入了248例中國早期PD患者為期3年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，受教育少于9年的患者較多于9年的患者更易出現(xiàn)FOG，從而認為較低的教育水平與FOG發(fā)生相關。研究者認為，這可能與教育水平較高的患者更能接受及時有效的治療有關[22]。然而，在其他幾項研究中，教育水平與FOG的相關性并無統(tǒng)計學意義[26-28]。雖然認知障礙與FOG的發(fā)生機制有關，但教育程度是否影響認知障礙的發(fā)生目前尚無定論。

二、病程與Hoehn-Yahr（H&Y）分期

病程較長是PD患者FOG的重要危險因素已得到普遍認可，多項研究都得到了較為統(tǒng)一的結果。FOG在PD患者中的發(fā)生率隨著病程延長而逐漸增加。病程不超過5年的PD患者中FOG患病率為37.9%，而病程9年以上的PD患者中可達64.6%[5]。Tan等[29]分析了210例PD患者的臨床特點，發(fā)現(xiàn)在極早期、早期、中期和晚期PD患者中，F(xiàn)OG的患者比例分別為27.3%、38.2%、76.2%和79.2%。前文提到的納入了6 620例PD患者的大型橫斷面研究亦得出較長的病程與FOG顯著相關的結果[17]。

Ge等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，H&Y分期為0～2.5的PD患者中有28.4%出現(xiàn)FOG，而3～5期的PD患者中有68.4%出現(xiàn)FOG，F(xiàn)OG與較高的H&Y分期顯著相關。Contreras等[24]對160例PD患者進行了FOG風險因素分析，結果表明H&Y分期是FOG的獨立預測因子。因此，以H&Y分期表示的疾病嚴重程度與FOG的發(fā)生率呈正相關。

三、運動癥狀因素

多項研究表明，PD患者的臨床分型、起病部位、異常步態(tài)、平衡障礙或摔倒、運動波動與FOG的發(fā)生存在不同程度的相關性。

1.臨床分型及起病部位：一些研究表明，姿勢不穩(wěn)-步態(tài)障礙（postural instability gait disorder，PIGD）表型是PD患者FOG的風險因素，且統(tǒng)一PD評定量表（unified PD rating scale,UPDRS）運動評分，特別是PIGD評分可以預測FOG的發(fā)生[31-34]，而震顫起病與FOG風險降低有關[17]。與震顫為主型PD相比，PIGD患者的紋狀體多巴胺丟失更嚴重，常有非多巴胺通路的退化[35]，且PIGD表型與認知障礙顯著相關，這些機制均可能有助于FOG的發(fā)展。此外，起病部位也被發(fā)現(xiàn)與FOG相關，以下肢癥狀起病的PD患者更易出現(xiàn)FOG[22，26]。

2.步態(tài)、平衡與跌倒：早期出現(xiàn)異常步態(tài)、平衡障礙或摔倒的患者更易出現(xiàn)FOG[22，26]。與不伴FOG的PD患者相比，伴FOG的PD患者姿勢與平衡受損更明顯。Schlenstedt等[36]在2016年的研究發(fā)現(xiàn)，伴FOG的PD患者姿勢控制受損更明顯且其嚴重程度與FOG嚴重程度相關；PD伴FOG患者行走時的壓力中心（center of pressure，COP）后移較不伴FOG的患者更明顯，且COP位置移動與FOG嚴重程度相關，而這一變化究竟是FOG的促發(fā)機制還是代償機制尚無定論。

3.運動波動：運動波動與FOG風險的相關性在多項研究中得到了證實。在一項為期12年的前瞻性隨訪研究中，納入了232例PD患者，結果發(fā)現(xiàn)運動波動是PD患者發(fā)生FOG的獨立危險因素。在此項研究中，基線時有運動波動的患者比無運動波動的患者出現(xiàn)FOG的風險增加了2倍以上[33]。Ou等[26]對225例PD患者進行了3年隨訪，發(fā)現(xiàn)在基線和研究結束時，F(xiàn)OG組出現(xiàn)運動波動的百分比均為非FOG組的2倍。運動波動被認為與基底節(jié)多巴胺耗竭的嚴重程度有密切關系，這可以部分解釋運動波動可能先于FOG出現(xiàn)的現(xiàn)象。

四、非運動癥狀因素

1.焦慮與抑郁：近年來，越來越多的研究證明情緒和認知與FOG的發(fā)生發(fā)展相關。Ehgoetz Martens等[21]通過對221例PD患者進行隨訪，研究出可預測PD患者FOG發(fā)生的算法，且發(fā)現(xiàn)醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）中的焦慮部分（HADS anxiety,HADSA）是FOG的較強預測因子之一，HADS-A與FOG問卷（FOG questionnaire，F(xiàn)OG-Q）聯(lián)合預測15個月內(nèi)出現(xiàn)FOG的準確率可達82%。一項納入了248例中國早期PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，基線時伴焦慮的患者FOG比例更高，而隨訪3年后，抑郁與FOG發(fā)生更具相關性[22]。一項包括57例基線時無FOG的PD患者的研究表明，抑郁是FOG發(fā)生的重要危險因素，在基線時有明顯抑郁癥狀的受試者中，80%在平均5年的隨訪中出現(xiàn)FOG，而在基線時幾乎沒有抑郁癥狀的受試者中，只有27%出現(xiàn)了FOG[27]。因此，目前認為焦慮和抑郁與FOG發(fā)生相關，應注意抗焦慮、抑郁治療對FOG患者的必要性。

2.認知水平：認知水平會影響PD患者的步態(tài)目前已得到普遍認可，多項研究表明認知障礙是FOG的獨立危險因素[31-32]。Ortelli等[23]將305例PD患者分為FOG組和無FOG組，分析其認知水平差異。結果發(fā)現(xiàn)FOG患者在執(zhí)行功能和動機方面存在更多缺陷，具體表現(xiàn)為FOG患者在計劃和解決問題、視覺搜索和語言學習方面的損害較無FOG患者更為明顯，而視覺建構功能、語言流暢性、延遲回憶、注意和轉移等與無FOG組之間無顯著差異。一項納入了474例中國PD患者的橫斷面研究表明，PD伴FOG組的簡易精神狀態(tài)檢查（mini mental status examination，MMSE）、額葉功能評定量表（frontal assessment battery，F(xiàn)AB）和蒙特利爾認知評定量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分均低于非FOG組[37]。關于其機制，多項研究認為FOG與執(zhí)行功能障礙和視空間缺陷有關[38-40]。

3.睡眠：關于睡眠障礙與FOG的相關性有不同的結論。部分研究表明，睡眠障礙是FOG的危險因素[22,41]。Romenets等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，PD伴RBD的患者發(fā)生FOG的概率比不伴RBD組明顯增高，由于RBD患者出現(xiàn)認知障礙的概率高于無RBD患者，而FOG與認知障礙尤其是執(zhí)行功能障礙高度相關，因此認知障礙可能是PD伴RBD患者出現(xiàn)FOG的中介。國內(nèi)一項研究亦發(fā)現(xiàn)，伴FOG的PD患者RBD評分更高，更容易出現(xiàn)睡眠障礙[43]。Alibiglou等[44]的步態(tài)啟動與多導睡眠圖研究表明，尚未出現(xiàn)帕金森癥狀的RBD患者，其步態(tài)啟動的動力學和肌電模式已出現(xiàn)變化，更易出現(xiàn)FOG。然而，Benninger等[45]對伴或不伴RBD的PD患者的姿勢穩(wěn)定性和步態(tài)功能障礙進行了分析對比，并沒有發(fā)現(xiàn)2組之間的差異。睡眠障礙與FOG之間的關系尚需進一步探索。

五、抗PD藥物

關于抗PD藥物對FOG的影響，多數(shù)研究一致表明，左旋多巴的使用與FOG風險正相關，而多巴胺受體激動劑與FOG的相關性存在不同的結論。目前認為，F(xiàn)OG可能是疾病進展的結果，也可能是左旋多巴治療的不良反應。Ou等[26,37]的研究發(fā)現(xiàn)使用較高劑量的左旋多巴和多巴胺受體激動劑與FOG有關；這一結果與Giladi等[46]在2001年的研究結果一致。一項納入了6 620例PD患者的大型橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)，服用左旋多巴或多巴胺受體激動劑的患者更有可能出現(xiàn)FOG[17]。然而Zhang等[22]針對中國早期PD患者FOG的研究則表明，不使用多巴胺受體激動劑是FOG的風險因素。除左旋多巴和多巴胺受體激動劑外，使用金剛烷胺對FOG也有影響，但究竟是增加還是減少FOG的發(fā)生尚存在爭議[17，46]。未來研究應進一步評估長期使用左旋多巴或多巴胺受體激動劑是否會增加FOG的發(fā)生，并探索其機制，從而為臨床用藥提供指導。

總結與展望

綜上所述，F(xiàn)OG在帕金森患者中的發(fā)生率隨病程延長而升高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而其發(fā)生機制和影響因素尚無統(tǒng)一定論。目前關于其相關因素的研究結論不一，本文總結的研究現(xiàn)狀見表1，較長的病程、姿勢不穩(wěn)或步態(tài)異常、運動波動、情緒與認知異常是PD患者FOG的風險因素已得到較為普遍的認可，而性別、年齡、教育水平、睡眠、抗PD藥物等與FOG的相關性尚需進一步驗證。目前大多數(shù)研究采用問卷法評估患者FOG，主觀性較強，建議未來的研究盡量采用客觀傳感設備，如可穿戴傳感器來客觀識別和評估FOG。未來的研究需擴大樣本量，前瞻性研究需延長隨訪期，在目前的研究基礎上進一步探索PD患者FOG的相關因素，并討論其發(fā)生機制，以期優(yōu)化臨床治療策略，改善患者生活質(zhì)量。

表1 PD患者凍結步態(tài)的相關因素研究現(xiàn)狀