范偉森，張英杰，張雯雯，殷增蘭，齊英華

(1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東 濟南，250014；2.桓臺婦幼保健院生殖科；3.沂水縣人民醫(yī)院婦科；4.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 山東省中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心)

卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥由子宮內(nèi)膜組織在卵巢部位異常增生所致，在子宮內(nèi)膜異位癥中最為常見[1]。卵巢出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位囊腫時，會引起組織炎癥，降低卵巢的生殖儲備，還會增加卵巢癌變的風險[2]。囊腫越大，對卵巢的功能損傷越大。目前，腹腔鏡下卵巢組織剝離術是治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的主要手段；但直接的機械剝離在剝除囊腫組織的同時會損傷部分正常的卵巢組織，造成剝離術后患者卵巢功能不升反降[3]。水分離法[4-5]是通過穿刺針向卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥囊腫與卵巢皮質(zhì)處注入水或混合液使兩者分離，于最薄弱處做切口，再進行剝離粘連的一種新型剝離卵巢囊腫的術式。國內(nèi)醫(yī)生對其能否降低卵巢正常組織損傷、減少術中出血，從而對卵巢起到保護作用的意見尚未統(tǒng)一。本研究采用系統(tǒng)評價與Meta 分析的方法，對腹腔鏡下水分離法治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥對卵巢的保護作用進行綜合分析，以期為臨床剝離卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥囊腫提供決策參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)研究類型：臨床隨機對照試驗。(2)研究對象：臨床確診為卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥，并應用腹腔鏡手術進行治療的生育期患者，國籍、種族、病程不限。(3)干預措施：試驗組采用水分離法剝離囊腫，注射液體可為醫(yī)用純水、生理鹽水、垂體后葉素；對照組采用機械手術直接剝離。(4)結(jié)局指標：手術時間、術中出血量、術后病理卵巢組織陽性率與卵泡數(shù)量、術后抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平、術后卵巢竇卵泡數(shù)量(antral follicle count，AFC)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)水平。排除標準：(1)回顧性研究文獻；(2)應用水分離剝離囊腫，但卵巢處囊腫并非卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥；(3)重復發(fā)表的文獻；(4)非對照試驗，如綜述、個案、動物實驗等；(5)數(shù)據(jù)不完整，聯(lián)系作者仍無法獲得。

1.2 計算機檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Embase、 PubMed與Web of Science六個數(shù)據(jù)庫中關于腹腔鏡手術治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的隨機對照試驗，檢索時限均為自建庫至2021年8月。中文檢索詞包括：卵巢、囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、巧克力、卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥、巧克力囊腫、卵巢功能、水分離、注水分離、腹腔鏡。英文檢索詞包括：Ovary、Cysts、Endometriosis、Chocolate、Ovarian endometriosis、Chocolate cysts、Ovarian function、Water separation、Water injection separation and laparoscopy。

1.3 篩選文獻、提取資料及評價納入研究的偏倚風險 由2位研究員進行獨立篩選文獻與提取資料，如遇分歧，則請教指導老師，討論解決。提取內(nèi)容主要包括：(1)納入研究的基本信息：研究者姓名、文獻題目、發(fā)表雜志、刊登時間；(2)研究對象的基本特征：試驗組與對照組的例數(shù)、患者年齡、干預措施、病變程度與位置、觀察指標；(3)評價偏倚風險的基本要素：納入臨床隨機對照試驗的偏倚風險，采用Cochrane 手冊進行評價。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應指標；當計量資料單位不同、檢測時間不同、納入的研究間均數(shù)或標準差相差≥10倍時，采用標準均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)作為效應指標，各效應量均提供其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。應用χ2對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性。若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源。在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若各研究結(jié)果存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 經(jīng)過初次檢索得出相關文獻，按照納入與排除標準閱讀題目、摘要、全文等進行逐層剔除，最終納入16個臨床隨機對照試驗、1 393例患者。文獻篩選具體流程可見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結(jié)果 納入研究的基本特征共8項，包括研究者姓名、患者例數(shù)、年齡、干預措施、囊腫位置、嚴重程度、囊腫大小與結(jié)局指標，見表1。文獻質(zhì)量評價結(jié)果包括：是否采用隨機方法、盲法、分配隱藏、選擇性報告、結(jié)果是否完整、基線是否可比、其他偏倚。其中，將未采用隨機數(shù)字表法而采用其他方法認定為錯誤隨機，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 手術時間 共納入16項研究，水分離組手術時間短于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-17.32，95%CI(-30.15，-4.49)，P=0.008]。見圖2。

圖2 水分離組與直接剝離組手術時間的Meta分析

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的各試驗偏倚風險評價

續(xù)表2

2.3.2 術中出血量 共13項研究報道術中出血量，水分離組術中出血量少于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-32.55，95%CI(-42.22，-22.87)，P<0.00001]。見圖3。

2.3.3 術后FSH水平 2項研究報道了1個月的FSH值，結(jié)果顯示，水分離組FSH值低于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-4.53，95%CI(-7.11，-1.96)，P=0.0006]。4項研究報道了術后3個月的FSH值，兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=-1.10，95%CI(-2.34，-0.15)，P=0.08]。5項研究報道了術后6個月的FSH值，結(jié)果顯示，水分離組低于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.83，95%CI(-2.49，-1.18)，P<0.00001]，見圖4。

圖4 水分離組與直接剝離組術后FSH值的Meta分析

2.3.4 術后LH水平 4項研究報道了術后3個月LH值，水分離組低于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.84，95%CI(-1.63，-0.05)，P=0.04]。5項研究報道了術后6個月LH值，水分離組低于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.05，95%CI(-1.89，-0.21)，P=0.01]。見圖5。

圖5 水分離組與直接剝離組術后LH值的Meta分析

2.3.5 術后AMH值 4項研究報道了術后3個月的AMH值，水分離組高于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.78，95%CI(0.42，1.13)，P<0.0001]。3項研究報道了術后6個月的AMH值，水分離組高于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.61，95%CI(0.29，0.93)，P=0.0002]。見圖6。

圖6 水分離組與直接剝離組術后AMH值的Meta分析

2.3.6 術后AFC值 4項研究報道了術后6個月的AFC值，水分離組多于直接剝離組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=1.92，95%CI(0.33，3.52)，P=0.02]。見圖7。

圖7 水分離組與直接剝離組術后6個月AFC數(shù)量的Meta分析

2.3.7 術后病理卵巢組織陽性率 4項研究報道了術后病理正常卵巢組織陽性率，水分離組對正常卵巢組織傷害更小，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.38，95%CI(0.26，0.56)，P<0.0001]。見圖8。

圖8 水分離組與直接剝離組術后病理正常卵泡數(shù)量的Meta分析

2.3.8 剝離囊腫組織中的卵泡數(shù)量 4項研究報道了術后病理正常卵泡數(shù)量，水分離組剝離的囊腫組織上正常卵泡數(shù)量更少，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.31，95%CI(-4.56，-2.06)，P<0.00001]。見圖9。

圖9 水分離組與直接剝離組術后病理正常卵巢組織陽性率的Meta分析

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計，育齡期子宮內(nèi)膜異位癥患者中多達50%存在不孕癥[22]，其在青少年時期發(fā)病率逐漸升高，且進行手術治療極易反復，目前其治療已成為全球關注的重大公共衛(wèi)生問題。卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥直接影響患者卵泡質(zhì)量與數(shù)量，多選擇剝離手術進行治療，但手術干預有時會加重卵巢功能損傷，反而不利于患者后期妊娠與生活質(zhì)量的提升，這也成為生殖科醫(yī)生爭議的焦點。腹腔鏡水分離術中以往多采用機械剝離，具有剝離囊腫組織徹底、損傷卵巢組織少、保護卵巢功能、節(jié)約人力等優(yōu)點，受到越來越多的認可，其對卵巢功能的保護作用有待進一步系統(tǒng)評價。

本研究共納入16項研究，結(jié)果顯示，水分離法剝離卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的手術時間短于直接剝離，并有望減少術中麻醉藥物的用量。卵巢手術時出血量過多，容易導致卵巢早衰[23]，且血液會與破裂的囊腫組織流入盆腔，可能增加復發(fā)與盆腔粘連的風險[24]。水分離法剝離卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的出血量少于直接剝離法。垂體后葉素具有收縮血管、減少出血的作用[25]，將采用垂體后葉素與使用純水、生理鹽水剝離的研究進行分析，結(jié)果顯示，采用垂體后葉素的水分離法可減少術中出血。AMH與FSH是常規(guī)檢測卵巢功能的指標[26]，當AMH值降低或FSH值升高時，對卵巢功能降低具有較好的診斷意義。LH與FSH具有促進卵泡顆粒細胞分泌雌激素的作用[27]，當卵巢儲備降低時，兩者均會升高。Meta分析結(jié)果顯示，水分離組術后3個月、6個月AMH值均高于直接剝離組，LH值均低于直接剝離組；術后1個月、6個月FSH值亦均低于直接剝離組。AFC相較于激素水平，更能直觀地反應卵巢儲備[28]。本Meta分析結(jié)果顯示，水分離組術后6個月卵巢中AFC數(shù)量多于直接剝離組。觀察術后剝離的囊腫組織可知，與直接剝離組相比，水分離組所剝離的囊腫組織中卵巢組織更少，卵泡數(shù)量更少。直接剝離會導致剝離組織中的正常卵巢組織較多，術后患者的竇卵泡數(shù)量較少，進而使FSH分泌增加，不利于術后卵巢功能的恢復。由此可見，水分離法剝離卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥，對卵巢損傷更小。

本研究的局限性包括：(1)每項研究間患者卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥位置與疾病分期不完全統(tǒng)一；(2)每項研究的術者技術水平不一；(3)大部分納入的研究未明確報道盲法、分配隱藏等，存在較高的偏倚風險；(4)少數(shù)患者的卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥存在盆腔粘連；(5)各項指標測量時儀器精確度存在差異；(6)部分指標的納入研究試驗數(shù)量較少。

綜上所述，目前所納入的研究表明，手術治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥，水分離法相較直接剝離法手術時間短，術中出血少，對卵巢正常組織的損傷少，更能保護卵巢。以上結(jié)果仍需更多高質(zhì)量研究予以驗證。