中國抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專業(yè)委員會

1 概述

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的少見腫瘤，可發(fā)生于全身各處，以肺及胃腸胰NEN（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）最常見。國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)均提示，NEN的發(fā)病率在不斷上升。美國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，與其他類型腫瘤相比，NEN的發(fā)病率上升趨勢更為顯著，1973—2012年NEN發(fā)病率增加了6.4倍，達(dá)到6.98/10萬人年。

NEN異質(zhì)性較高，根據(jù)原發(fā)腫瘤所對應(yīng)組織胚胎起源不同，可分為前腸（支氣管肺、胃、十二指腸、膽道和胰腺）、中腸（空腸、回腸、闌尾和近端結(jié)腸）和后腸（遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸）NEN。直腸和胰腺是亞洲人群最常見的發(fā)病部位，而歐美白人，中腸和胰腺是最常見發(fā)病部位；根據(jù)是否存在特定基因胚系突變，NEN可分為散發(fā)性和遺傳性，但后者相對少見。不同基因（MEN1、RET、VHL、NF1等）的胚系突變所引起的遺傳綜合征各具特點(diǎn)；根據(jù)腫瘤是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，NEN可分為功能性和非功能性；病理學(xué)上，根據(jù)分化程度，NEN分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）兩種類型，不同部位的NEN有不同病理學(xué)命名、分類和分級；除此之外，在胃NEN中，根據(jù)發(fā)病機(jī)制和相關(guān)背景疾病不同，還存在與其他部位NEN不同的臨床分型問題。NEN的高度異質(zhì)性決定了其診斷的困難和復(fù)雜性，除了臨床癥狀，還需包括特殊生物標(biāo)志物、內(nèi)鏡、超聲、計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等常規(guī)影像學(xué)檢查以及各種功能影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合診斷。此外，NEN的治療方式涵蓋了內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)治療、介入治療、藥物治療、放療及肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）等多種手段。治療策略的確定既需要遵循指南規(guī)范，又要在多學(xué)科協(xié)作的基礎(chǔ)上進(jìn)行個體化抉擇。目前對于NEN國際上有不斷更新的世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）病理學(xué)分類分級標(biāo)準(zhǔn)，有歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（The North American Neuroendocrine Tumor Society，NANETS）指南、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南等多個臨床診治指南；國內(nèi)不同的專業(yè)學(xué)會包括中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會、消化病學(xué)分會、外科學(xué)分會、中國臨床腫瘤學(xué)會也先后發(fā)布了針對不同部位NEN的病理學(xué)和臨床診治共識。鑒于NEN的診治需要多個學(xué)科和專業(yè)的聯(lián)合，我們組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，在現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，結(jié)合已有的國內(nèi)外指南和共識，制訂了首版中國抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（functional neuroendocrine neoplasm，F(xiàn)-NEN）的臨床表現(xiàn)

F-NEN是指能夠分泌激素，并導(dǎo)致激素相關(guān)臨床癥狀的NEN，約占所有NEN的20%。功能性腫瘤好發(fā)于胰腺，其次是小腸、支氣管肺及胸腺。胰腺F-NEN包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、異位促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）瘤、血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）瘤和生長抑素瘤等。小腸和支氣管肺F-NEN常見為伴類癌綜合征的腫瘤。胸腺常見為異位ACTH瘤。極少部分F-NEN可同時或異時分泌2種或2種以上不同的激素，尤以胃泌素合并其他功能性激素分泌最為多見，可同時表現(xiàn)2種或2種以上激素相應(yīng)的臨床綜合征。

2.1.1 功能性胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（functional gastrointestinal neuroendocrine neoplasm，F(xiàn)-GINEN）的臨床表現(xiàn)

F-GINEN以伴隨類癌綜合征的小腸NEN及胃泌素瘤較為常見。

伴類癌綜合征的小腸NEN患者，多存在肝轉(zhuǎn)移。因腫瘤分泌5-羥色胺等血管活性激素導(dǎo)致突發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，可因酒精、劇烈活動、精神壓力或進(jìn)食含3-對羥基苯胺的食物如巧克力、香蕉等誘發(fā)；輕度或中度腹瀉伴腹痛，腹瀉不一定與皮膚潮紅同時存在，可能與腸蠕動增加有關(guān)；部分患者可出現(xiàn)腸系膜纖維化相關(guān)癥狀，表現(xiàn)為腸梗阻、腸缺血及輸尿管梗阻等。也可伴類癌心臟病或類癌危象。前者多表現(xiàn)為三尖瓣或肺動脈瓣狹窄或關(guān)閉不全，后者是由于類癌綜合征相關(guān)激素快速釋放入血而誘發(fā)的危象，表現(xiàn)為持續(xù)性皮膚潮紅、支氣管哮喘發(fā)作進(jìn)而呼吸困難、血壓異常升高或降低、心律失常、意識模糊甚至昏迷等，若搶救不及時會有生命危險。少數(shù)起源于腸嗜鉻細(xì)胞的3型胃NET（胃NET分型詳見3.7）也可分泌血管活性激素導(dǎo)致不典型類癌（atypical carcinoid，AC）綜合征，具體表現(xiàn)為皮膚潮紅、水腫、頭痛、支氣管痙攣等。

十二指腸胃泌素瘤占散發(fā)性胃泌素瘤患者的50%～88%，極少數(shù)胃泌素瘤發(fā)生于胃竇，此類腫瘤常表現(xiàn)為“卓-艾綜合征”，主要癥狀常見腹痛、腹瀉，呈間歇性腹瀉，存在頑固、多發(fā)或非典型部位的消化性潰瘍及胃食管反流，腹瀉等癥狀，多在服用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）后明顯好轉(zhuǎn)，停藥后癥狀反復(fù)。

生長抑素瘤作為一種罕見的F-GINEN，可發(fā)生于十二指腸和空腸。腫瘤分泌生長抑素，可抑制多種激素釋放。抑制胰島素的釋放可引發(fā)糖尿病；抑制胰高血糖素的釋放則可導(dǎo)致低血糖，臨床上容易誤診為胰島素瘤；抑制胃泌素的分泌可引起消化不良或進(jìn)食后上腹部飽脹感；生長抑素還可影響膽囊收縮功能進(jìn)而引發(fā)膽石癥，以及脂類代謝異常，使患者糞便中滲透壓增高，引起脂肪瀉。

2.1.2 功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（functional pancreatic neuroendocrine neoplasm，F(xiàn)-pNEN）

F-pNEN約占所有pNEN的34.4%。臨床通常根據(jù)F-pNEN異常分泌激素的種類對其進(jìn)行分類和命名，故準(zhǔn)確識別患者的激素相關(guān)表現(xiàn)是診斷F-pNEN的前提；但由于部分F-pNEN可同時或先后分泌多種激素，故臨床表現(xiàn)亦可相對復(fù)雜（表1）。

表1 F-pNEN的臨床分類與特征

胰島素瘤是最常見的F-pNEN，約占所有F-pNEN的94.8%，多位于胰腺內(nèi)，且呈散發(fā)、單發(fā)、良性傾向特點(diǎn)。胰島素瘤的典型臨床表現(xiàn)為“Whipple三聯(lián)征”，包括發(fā)作性低血糖癥候群、發(fā)作時血糖低于2.8 mmol/L、補(bǔ)充葡萄糖后癥狀消失。其中，發(fā)作性低血糖癥候群具體表現(xiàn)為：自主神經(jīng)癥狀（包括腎上腺素能癥狀：如心悸、震顫等，以及膽堿能癥狀如出汗、饑餓、感覺異常等）和中樞神經(jīng)癥狀（如焦慮、反應(yīng)遲鈍、意識模糊、短暫意識喪失、癲癇發(fā)作等）；長期發(fā)作性低血糖還可影響患者認(rèn)知功能，并因反復(fù)加餐導(dǎo)致肥胖。

胃泌素瘤是第二常見的F-pNEN，多位于“胃泌素瘤三角”（即由膽囊管/膽總管交匯處、胰頭/胰頸交匯處、十二指腸降部/水平部交匯處圍成的三角形區(qū)域），表現(xiàn)為散發(fā)性（常為單發(fā)）或遺傳相關(guān)性（MEN1相關(guān)，常為多發(fā)）特征。胃泌素瘤的典型臨床表現(xiàn)是“卓-艾綜合征”，主要包括難治性消化性潰瘍和慢性腹瀉。腹瀉以水樣瀉為特征，并可作為胃泌素瘤的唯一臨床表現(xiàn)；其他臨床癥狀常包括反酸、燒心、惡心、嘔吐，以及因消化性潰瘍導(dǎo)致的慢性腹痛甚至消化道出血及穿孔等。

其他F-pNEN常被統(tǒng)稱為罕見功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rare functional pancreatic neuroendocrine tumors，RFT），主要包括VIP瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、產(chǎn)生5-羥色胺的NEN，以及更為罕見的產(chǎn)生ACTH、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、生長激素、甲狀旁腺素相關(guān)肽、降鈣素等的NEN。

2.1.3 功能性支氣管肺NEN

小部分的支氣管肺NEN屬于功能性腫瘤，臨床常表現(xiàn)為特異性的綜合征。包括分泌5-羥色胺引起的類癌綜合征；分泌ACTH引起的庫欣綜合征以及分泌生長激素釋放激素引起的肢端肥大癥。支氣管肺NEN患者比較容易發(fā)生類癌綜合征，其發(fā)生率可達(dá)13%。由于功能性支氣管肺NEN還分泌組胺代謝產(chǎn)物，因此引起的類癌綜合征的表現(xiàn)與GEP-NEN的臨床表現(xiàn)略有不同，特異性的癥狀包括流淚、喘息和流汗，并且由于激素經(jīng)肺內(nèi)直接進(jìn)入左心，所以此類患者更易發(fā)生類癌心臟病且潮紅持續(xù)時間更長，分布范圍更廣。

2.1.4 功能性胸腺NEN

胸腺NEN比較罕見，但功能性腫瘤在其中占比并不少見，較常見的是腫瘤分泌ACTH引起以滿月臉、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓和繼發(fā)性糖尿病為主要表現(xiàn)的庫欣綜合征以及合并多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）所引起的垂體瘤、甲狀旁腺腺瘤及胰腺F-NEN所引起的相關(guān)癥狀。

2.2 非功能性NEN的臨床表現(xiàn)

大部分NEN都是無功能性的，患者可多年甚至終身無癥狀，臨床上也無特異性表現(xiàn)，大多在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，或因?yàn)橐恍┓翘禺愋阅[瘤相關(guān)臨床癥狀如壓迫、梗阻、出血和轉(zhuǎn)移征象而被發(fā)現(xiàn)。不同部位的非特異性腫瘤相關(guān)臨床癥狀不盡相同，中央型肺NEN常表現(xiàn)為呼吸道癥狀，如咳嗽、咯血、胸痛等，胸腺和周圍型肺NEN則多以體檢偶然發(fā)現(xiàn)為主。胰腺NEN可出現(xiàn)梗阻性黃疸、胰源性門脈高壓及胰腺炎等表現(xiàn)。胃NEN可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、反酸、噯氣、燒心等癥狀，若腫瘤較大還可出現(xiàn)消化道梗阻及出血等表現(xiàn)。腸道NEN可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變、腸梗阻和消化道出血等?？偟膩碚f，非功能性NEN常起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。臨床上，少數(shù)NEN發(fā)病初期為非功能性腫瘤，但隨病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)激素分泌，成為功能性腫瘤，因此對NEN的臨床表現(xiàn)需行動態(tài)觀察和評估。

2.3 遺傳綜合征相關(guān)性NEN

大部分NEN分化良好、多為散發(fā)，但有5%～10%的NEN其發(fā)生與遺傳因素有關(guān)，常為胚系常染色體基因顯性突變。以下為幾種重要的遺傳綜合征相關(guān)的NEN。

MEN1是一種常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)生與MEN1基因突變有關(guān)，常伴多個部位內(nèi)分泌腫瘤形成，包括甲狀旁腺腺瘤/增生（＞95%），胰腺（功能性）或十二指腸NEN（20%～80%）［其中胃泌素瘤較為常見（占20%～61%），其他包括胰島素瘤（7%～31%）、胰高血糖素瘤（1%～5%）、VIP瘤/生長抑素瘤（＜2%）、垂體腺瘤（30%～40%）及支氣管/胸腺類癌（＜8%）、腎上腺腺瘤（27%～36%）］。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（primary hyperparathyroidism，pHPT）是MEN1患者最常見的臨床表現(xiàn)，由于甲狀旁腺素過度分泌引起高血鈣、低血磷、高堿性磷酸酶血癥以及由此引起的腎結(jié)石、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)肌肉改變?nèi)缙７罢J(rèn)知改變等。其次胰腺或十二指腸NEN也比較常見，由于類型和分泌的激素不同，臨床表現(xiàn)也不同，最常見的為胃泌素瘤引起的“卓-艾綜合征”。垂體腺瘤中泌乳素瘤較為常見，女性患者表現(xiàn)為閉經(jīng)和不育，男性患者可出現(xiàn)陽痿。此外部分患者還可出現(xiàn)血管纖維瘤、膠原瘤、脂肪瘤和腦膜瘤。

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）也是一種常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)生與RET基因功能獲得性突變有關(guān)，根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，MEN2還可進(jìn)一步細(xì)分為MEN2A和MEN2B?；颊叱０l(fā)生甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）（≤98%）、嗜鉻細(xì)胞瘤（≤50%）和甲狀旁腺腺瘤/增生（MEN2A≤25%，在MEN2B中很少見）。腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤常有高血壓及兒茶酚胺受體激動表現(xiàn)，而MEN2相關(guān)甲狀旁腺功能亢進(jìn)與MEN1及散發(fā)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)類似。部分MEN2A表現(xiàn)有皮膚苔蘚淀粉樣變或先天性巨結(jié)腸；MEN2B患者的MTC惡性度較MEN2A患者更高，發(fā)病年齡也更低。但MEN2B患者幾乎不表現(xiàn)甲狀旁腺增生（＜1%）。另外，MEN2B患者可有一些特征性病變，包括特殊面容、馬方綜合征樣體型、舌黏膜神經(jīng)瘤、腸道神經(jīng)節(jié)瘤等。家族性甲狀腺髓樣癌（familial medullary thyroid carcinoma，F(xiàn)MTC）如不伴隨其他內(nèi)分泌惡性腫瘤，則侵襲性較低，其也屬于常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)生也與RET基因突變有關(guān)。

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病4型（multiple endocrine neoplasia type 4，MEN4）是近幾年才得以明確的一類常染色體顯性遺傳的內(nèi)分泌腺瘤病，MEN4發(fā)病率極低，臨床表現(xiàn)與MEN1相似。約10%達(dá)到MEN1診斷標(biāo)準(zhǔn)且具有MEN1表現(xiàn)的患者并無MEN1基因的胚系突變，而在這部分患者中，約3%的患者可檢測到位于12號染色體（12p13）的CDKN1B基因的胚系突變，這部分患者現(xiàn)被稱為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病4型。

希佩爾-林道綜合征（Von Hippel-Lindau syndrome，VHL綜合征）亦是一種常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)生與VHL基因突變有關(guān)?；颊叱０l(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤（10%～20%）、副神經(jīng)節(jié)瘤（10%～20%）及pNEN（5%～17%），也會出現(xiàn)血管母細(xì)胞瘤（視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、腎透明細(xì)胞癌、內(nèi)淋巴囊腫瘤及囊腺瘤。胰腺占位性病變發(fā)生于3/4的VHL患者，可表現(xiàn)為pNEN、單純囊腫及漿液性囊腺瘤等。

1型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一種相對常見的常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)生與抑癌基因NF1突變失活密切相關(guān)。NF1表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)以及全身其他系統(tǒng)的多發(fā)性腫瘤形成和色素異常改變，部分患者可有嗜鉻細(xì)胞瘤（3%）、十二指腸NEN及胰腺NEN（罕見）?；颊呖杀憩F(xiàn)為皮膚牛奶咖啡斑、虹膜Lisch結(jié)節(jié)和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis，TSC）也是一種常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)生與TSC1和TSC2基因突變有關(guān)。臨床表現(xiàn)為典型皮膚改變、腎血管平滑肌瘤和腎透明細(xì)胞癌、多發(fā)性和彌漫性錯構(gòu)瘤、精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)改變。此外還可能發(fā)生心臟平滑肌瘤、pNEN、垂體和甲狀旁腺腺瘤等。

由于遺傳綜合征相關(guān)的NEN臨床表現(xiàn)復(fù)雜，涉及多個臟器，建議對存在以下任何一種情況的患者進(jìn)行遺傳風(fēng)險評估和基因檢測：①發(fā)生于十二指腸、胰腺的胃泌素瘤；② 腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）；③副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）或嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PCC）；④ 多灶性pNEN；⑤ 患者在30歲以前出現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤或原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、多發(fā)性甲狀旁腺腺瘤、無明顯繼發(fā)原因的多發(fā)性腺體增生或反復(fù)發(fā)作的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；⑥ 臨床上對存在甲狀腺髓樣癌或MEN2相關(guān)特征其他組合的患者需要懷疑MEN2的可能；⑦ 一級親屬中存在符合上述任一標(biāo)準(zhǔn)但因各種原因未能進(jìn)行檢測者。同時也建議符合以下2種或2種以上，或滿足1種且家族史中符合以下1種或1種以上而被臨床懷疑患有MEN1的患者進(jìn)行評估：原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，十二指腸NEN或胰腺NEN，發(fā)生于支氣管、胸腺、胃這些前腸器官的類癌和垂體腺瘤。

3 診斷

3.1 實(shí)驗(yàn)室診斷

NEN可分泌多種肽類或胺類激素至循環(huán)系統(tǒng)，這些激素是NEN特有的生物標(biāo)志物。常用的循環(huán)標(biāo)志物包括嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、胰多肽等。CgA是一種水溶性酸性糖蛋白，受腫瘤類型、腫瘤負(fù)荷及分泌水平影響，臨床檢測靈敏度為32%～92%。若患者合并自身免疫性疾病、腎功能不全、心力衰竭或應(yīng)用PPI，血清CgA可能假陽性升高。胰抑素及嗜鉻粒蛋白B（chromogranin B，CgB）不受PPI影響，但數(shù)個小規(guī)模研究顯示，GEPNEN中胰抑素靈敏度僅為46%～91%，而NEN患者僅有17%～57%合并CgB水平升高。多種神經(jīng)內(nèi)分泌來源腫瘤表達(dá)NSE，最常見于小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）及分化差的NEC，而分化好的NET所致NSE升高并不明顯。兩項(xiàng)關(guān)于GEP-NEN的系列研究共納入超過200例患者，NSE診斷NET的靈敏度和特異度分別為39%～43%和65%～73%，綜上，除CgA外，CgB、胰抑素及NSE等并不是理想的診斷標(biāo)志物。F-NEN可分泌特定激素，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素、VIP、生長抑素、5-羥色胺和ACTH等，這些激素才是特定F-NEN的生物標(biāo)志物。合并類癌綜合征的NEN會釋放大量5-羥色胺，進(jìn)一步代謝生成5-羥吲哚乙酸（5 hydroxyindoleacetic，5-HIAA）從腎臟排出。根據(jù)診斷界值不同，24 h尿5-HIAA診斷類癌綜合征靈敏度為68%～98%，特異度為52%～89%。臨床懷疑功能性NEN，可通過檢測相應(yīng)激素或激素代謝產(chǎn)物協(xié)助診斷。

N E N 新型生物標(biāo)志物中較為成熟的是NETest，NETest是應(yīng)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)的方法檢測血液中51個與NEN相關(guān)的特定基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物水平，根據(jù)這51個基因表達(dá)差異與疾病進(jìn)展情況相關(guān)性，利用數(shù)學(xué)模型構(gòu)建出一個積分系統(tǒng)，0代表疾病低活動性，100%代表疾病高活動性，用于NEN的診斷及疾病活動度的評估。多項(xiàng)前瞻性研究顯示，NETest對NEN診斷的靈敏度和特異度均大于90%，同時不受PPI使用的影響。此外NETest用于評價NEN治療的效果和患者預(yù)后也有較高效能。

此外，所有疑診遺傳綜合征的患者，包括MEN1、MEN2、MEN4、VHL綜合征、TSC和NF1等，均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)致病基因突變或大片段缺失檢測（如MEN1、RET、CDKN1B、VHL、TSC1、TSC2和NF1等）及遺傳咨詢，以確立合適的診治及隨訪策略。

3.2 常規(guī)影像學(xué)檢查

常規(guī)影像學(xué)檢查包括CT、MRI和超聲。對NEN，常規(guī)影像學(xué)檢查具有重要價值，主要用于定位診斷、臨床分期、療效評估和隨訪監(jiān)測。療效評估和隨訪均建議盡量用同一種影像學(xué)檢查，以保證可比性和準(zhǔn)確性。

不同常規(guī)影像學(xué)檢查各有優(yōu)勢，可聯(lián)合應(yīng)用以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)。CT作為常規(guī)選擇應(yīng)用最為廣泛，優(yōu)點(diǎn)包括全身掃描、標(biāo)準(zhǔn)化掃描、可重復(fù)性高等；MRI因無輻射、軟組織分辨率高、可多參數(shù)成像等優(yōu)勢亦可作為優(yōu)選檢查；超聲檢查具有無輻射和可動態(tài)觀察等優(yōu)點(diǎn)，可作為某些器官的首選檢查方法，如心臟和甲狀腺。

3.2.1 CT檢查

CT是腫瘤定位診斷和分期的重要手段，臨床應(yīng)用最為廣泛，對預(yù)測患者預(yù)后也有幫助。CT是肺部病變最佳成像方法，MRI可能會遺漏小的肺轉(zhuǎn)移灶。CT對胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢，推薦作為首選，此外也可通過CT引導(dǎo)下穿刺協(xié)助作出病理學(xué)診斷。胃腸道病變優(yōu)選多期增強(qiáng)CT，小腸病變推薦CT小腸造影。CT對小的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（＜1 cm）及腹膜轉(zhuǎn)移診斷價值不高，不作為首選。CT對骨轉(zhuǎn)移診斷靈敏度不高，僅為61%（46%～80%），對診斷形態(tài)學(xué)未發(fā)生改變的早期骨轉(zhuǎn)移價值不高，不作為首選推薦。在療效評估和隨訪中，CT因可全身掃描、可重復(fù)性高等優(yōu)勢而作為常規(guī)檢查手段，主要以腫瘤大小變化為評估標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）是最常用的療效評估標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.2 MRI檢查

M R I 可多參數(shù)成像，包括常規(guī)成像（T1WI、T2WI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、動態(tài)增強(qiáng)成像（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）等。MRI軟組織分辨率高，對肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢，可作為優(yōu)選檢查或CT檢查的補(bǔ)充手段。肝細(xì)胞特異性造影劑可提高肝轉(zhuǎn)移瘤診斷的敏感性。MRI小腸造影可作為小腸病變的優(yōu)選檢查，與CT小腸成像價值相當(dāng)。MRI對小病灶檢出敏感，推薦用于腦及骨骼病變的檢測，基于組織內(nèi)水分子布朗運(yùn)動的DWI已被常規(guī)應(yīng)用于臨床。MRI檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為91%（82%～98%），優(yōu)于CT（平均靈敏度為83%）。在療效評估方面，推薦MRI用于肝臟、胰腺、直腸、腦及骨等特定部位病變的評估；對年輕患者，也應(yīng)視情況優(yōu)選MRI以減少輻射；近年來研究證實(shí)，MRI多參數(shù)半定量評估腫瘤功能學(xué)變化也具一定價值。

3.2.3 超聲檢查

超聲檢查是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選常規(guī)影像學(xué)檢查方法，在協(xié)助診斷MEN1和MEN2中具有重要價值。經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）是診斷類癌心臟病的首選影像學(xué)方法。經(jīng)支氣管超聲內(nèi)鏡（endobroncheal ultrasonography，EBUS）對胸腺來源病變的診斷具有幫助。對CT/MRI未能檢出的肝臟病灶，可選擇超聲造影（contrastenhanced ultrasonography，CEUS）或術(shù)中超聲（intraoperative ultrasonography，IOUS）。超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、IOUS等技術(shù)可提高GEP-NEN的檢出率；EUS結(jié)合細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查能檢出45%～60%十二指腸來源的病變和90%～100%胰腺來源的病變。在療效評估方面，超聲受操作者手法和經(jīng)驗(yàn)影響，不推薦作為首要選擇。

3.3 分子影像學(xué)診斷

分子影像診斷是在細(xì)胞和分子水平對疾病進(jìn)行診療的一種無創(chuàng)、實(shí)時、可視化及特異性手段，能為腫瘤早期診斷、治療及療效評估等提供有效的臨床數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)成為診斷GEP-NEN的重要方法。分子影像診斷包括單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）和正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography imaging，PET）。SPECT通過單光子核素標(biāo)記藥物來反映體內(nèi)功能和代謝狀態(tài)，SPECT顯像能夠反映組織器官的血液灌注和物質(zhì)代謝方面的信息，常用于SPECT顯像的放射性核素為99mTc、131I、123I、111In等，這些核素半衰期長，易于制備和運(yùn)輸，價格低，便于推廣。SPECT/CT將SPECT與CT圖像精確融合，能夠彌補(bǔ)SPECT在解剖定位和分辨率方面的不足，在NEN診斷方面有一定應(yīng)用前景，但其靈敏度明顯低于PET。PET顯像通過利用正電子核素標(biāo)記構(gòu)成機(jī)體的基本物質(zhì)（如葡萄糖、氨基酸、核酸等）后，注射入體內(nèi)顯示活體的能量代謝、細(xì)胞增殖、血流灌注及臟器功能等信息，從而達(dá)到診斷目的。PET顯像有高靈敏性、高分辨率、病灶定位準(zhǔn)確等特點(diǎn)，已被廣泛用于NEN的診斷中。目前常用于NEN診斷的正電子核素包括18F及68Ga。

3.3.118F

3.3.1.118F-FDG

18F-FDG PET/CT反映腫瘤內(nèi)葡萄糖代謝情況，適用于絕大多數(shù)腫瘤（包括NEN）。18F-FDG PET/CT對增殖活躍的G2～G3級NEN和NEC具有較好的診斷靈敏度及分期價值。此外，18F-FDG PET/CT對腫瘤的生物學(xué)行為有一定預(yù)測價值，腫瘤對18F-FDG的攝取值越高，常提示其Ki-67增殖指數(shù)越高、侵襲性越強(qiáng)，進(jìn)而在選擇治療方案和判斷患者預(yù)后等方面發(fā)揮作用。

3.3.1.218F-DOPA

L-6 -18F-多巴（6 -18F-fluoro-L-dihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA）是靶向兒茶酚胺代謝的一種顯像劑，也被應(yīng)用于NEN的診斷中。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞高表達(dá)芳香族L-氨基酸脫羧酶（aromatic amino-acid decarboxylase，AADC），該酶可將攝取的18F-FDOPA轉(zhuǎn)化成多巴胺的類似物18F-FDA（18F-fluorodopamine）。研究表明，18F-DOPA在嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、胰島素瘤等方面的顯像均優(yōu)于上一代顯像劑間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG），靈敏度最高可達(dá)100%。其對多種遺傳性NEN的病變檢出率均較高。

3.3.268Ga

3.3.2.168Ga-生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）

約 0%的N E N 表達(dá)生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR），因此使用放射性核素標(biāo)記SSA的生長抑素受體顯像（somatostatin receptor imaging，SRI）被廣泛應(yīng)用于NEN的診斷中，其中68Ga-SSA是最常用的SRI方法，通常包括68Ga-DOTA-TOC（68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide）、68Ga-DOTA-TATE

（68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate）及68Ga-DOTANOC（68Ga-DOTA-Nal3-octreotide）。研究表明，與18F-DOPA的顯像相比，68Ga-SSA能夠探測到更多的病灶。68Ga-SSA還具有一定的預(yù)測患者預(yù)后價值，研究表明，其在成人NEN中的低攝取常提示患者的預(yù)后不良。對于G1和G2級NEN，由于其SSTR表達(dá)量高，68Ga-SSA對其原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確度和特異度均可達(dá)95%以上，因此，68Ga-SSA在G1和G2級NEN的定性診斷、臨床分期、病理學(xué)分級、療法選擇和療效評估方面均有明顯優(yōu)勢。而對G3級NEN，由于細(xì)胞表面受體表達(dá)量少，68Ga-SSA對其診斷靈敏度下降，準(zhǔn)確度僅為40%～60%。由于18F-FDG對G3級NEN及NEC具有較高診斷靈敏度，臨床常將68Ga-SSA與18F-FDG聯(lián)合應(yīng)用，以提高疾病診斷靈敏度，進(jìn)行準(zhǔn)確分期。

3.3.2.268Ga-exendin-4

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素分泌的內(nèi)源性激素，在胰島β細(xì)胞和胰島素瘤表面高表達(dá)。因此，通過放射性核素標(biāo)記GLP-1及其類似物在胰島素瘤的診治中呈現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。2016年國內(nèi)開展的應(yīng)用放射性核素68Ga標(biāo)記GLP-1類似物艾塞那肽（exenatide）（68Ga-DOTA-exendin-4）的前瞻性臨床研究表明，其對胰島素瘤的診斷靈敏度達(dá)97%。

3.4 內(nèi)鏡檢查

內(nèi)鏡檢查是對NEN進(jìn)行定位及定性診斷的重要手段。中央型支氣管及肺NEN可通過支氣管鏡技術(shù)或超聲支氣管鏡檢查診斷。在出血風(fēng)險高的患者，應(yīng)首選硬質(zhì)支氣管鏡檢查。腫瘤在支氣管鏡下呈光滑、界限清楚的灰色至黃色腫塊。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢能明確縱隔淋巴結(jié)性質(zhì)，輔助腫瘤分期，該法顯著優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)的診斷率，亦有可能取代縱隔鏡檢查。對于外周肺病變，也可通過內(nèi)鏡經(jīng)支氣管穿刺獲得活檢標(biāo)本。

GI-NEN主要通過內(nèi)鏡檢查和活檢病理組織學(xué)進(jìn)行診斷。因發(fā)病機(jī)制不同，1、2和3型胃NET內(nèi)鏡下表現(xiàn)差異顯著。1型胃NET表現(xiàn)為多發(fā)息肉樣病灶或黏膜下腫物，多數(shù)直徑在5～8 mm，形態(tài)不規(guī)則，多伴有紅斑或中央凹陷，病灶位于胃體或胃底，胃底體黏膜常呈萎縮性胃炎改變；2型胃NET也表現(xiàn)為多發(fā)息肉樣病灶或黏膜下病變，病灶位于胃體或胃底，但胃黏膜呈肥厚、充血水腫改變，黏膜表面常見多發(fā)糜爛甚至潰瘍；3型胃NET多為單發(fā)，病灶可位于全胃，形態(tài)多樣，可呈息肉樣、潰瘍型病變或黏膜下腫物，邊界清晰且獨(dú)立，腫瘤浸潤常超過黏膜下層，周圍黏膜組織大多正常。胃NEC內(nèi)鏡下表現(xiàn)與胃腺癌類似，腫瘤也可發(fā)生于胃的任何部位。直腸NEN多位于直腸中下部，典型表現(xiàn)為廣基或無蒂的丘狀黏膜下隆起，黏膜表面完整光滑，淡黃或蒼白色，質(zhì)地較硬，非典型表現(xiàn)如半息肉狀、蕈傘狀、甜甜圈狀、黏膜表面充血、糜爛或潰瘍，常提示生物學(xué)行為較惡。膠囊內(nèi)鏡在發(fā)現(xiàn)隱匿小腸NEN方面具有一定優(yōu)勢，不足之處在于無法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位及無法活檢。小腸NEN因可能存在腸系膜纖維化及病灶多發(fā)特點(diǎn)，因此小腸鏡對小腸NEN病變的診斷價值有限。結(jié)腸鏡用于結(jié)直腸和回腸末端NEN檢查，結(jié)腸及回腸末端NET鏡下常表現(xiàn)為淡黃色息肉或扁平的甜甜圈狀病變，可有中心性潰瘍，結(jié)直腸NEC腸鏡下表現(xiàn)與相應(yīng)部位的腺癌類似。

EUS可將胃腸道層次結(jié)構(gòu)的組織學(xué)特征及周圍鄰近臟器病變清晰地呈現(xiàn)出來，是食管、胃、十二指腸、胰腺和直腸NEN局部分期的首選方法，另外結(jié)合細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查對腫瘤的確診具有重要價值。在EUS下，GI-NEN典型表現(xiàn)為邊界清楚均勻低回聲病灶，一般位于黏膜肌層或黏膜下層，若侵犯胃腸壁全層，則表明惡性程度高。直徑超過1 cm的直腸NEN推薦使用EUS檢查以明確侵犯深度和排查腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。pNEN在EUS下常表現(xiàn)為低回聲、界限清楚、圓形、均勻的病變，部分病灶可有囊性變或鈣化。部分胰腺NEC可表現(xiàn)為等回聲病變，在少數(shù)情況下，還可表現(xiàn)為高回聲、邊緣不規(guī)則的病變。EUS對pNEN的檢出率平均可達(dá)86%，診斷準(zhǔn)確性可高達(dá)98%。EUS對胃泌素瘤和胰島素瘤的檢出率為79%～94%，其對胰頭部的靈敏度較高，胰尾部的靈敏度較低。此外，在MEN1患者中，EUS檢查對pNET及＞1 cm的病灶檢出方面優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)檢查，還可觀察病灶與血管、胰腺導(dǎo)管的距離，進(jìn)而評估手術(shù)可行性并指導(dǎo)選擇術(shù)式。

3.5 病理學(xué)診斷

3.5.1 GEP-NEN的病理學(xué)診斷

推薦采用WHO 2019年發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)對GEPNEN進(jìn)行分類和分級，分級根據(jù)核分裂象計數(shù)和（或） Ki-67增殖指數(shù)進(jìn)行（表2）。

表2 GEP-NEN分類及分級標(biāo)準(zhǔn)

診斷GEP-NEN必做的免疫組織化學(xué)項(xiàng)目包括：上皮標(biāo)志物（如CK、CK8/18等）、突觸素（synaptophysin，Syn）、CgA、Ki-67增殖指數(shù)；診斷GEP-NEN選做的免疫組織化學(xué)項(xiàng)目包括CD56、INSM1、SSTR2、SSTR5、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methyl-guanine-DNA methyltransferase，MGMT）等。對根據(jù)病理學(xué)形態(tài)和細(xì)胞增殖指數(shù)仍難分類的病例，可采用免疫組織化學(xué)檢測TP53、RB1、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（death domain-associated protein，DAXX）、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖（α thalassemia mental retardation syndrome-X linked，ATRX）蛋白表達(dá)，協(xié)助確定分化良好的NET G3或分化差的NEC。對于F-NEN推薦特定激素（如胰島素、生長抑素、胰高血糖素、胃泌素、促腎上腺皮質(zhì)激素等）免疫組織化學(xué)檢測。

對胃NEN不僅需要分級，還要提供背景胃黏膜病理學(xué)信息協(xié)助臨床分型，胃NET分為1、2和3型，不同類型的病理學(xué)形態(tài)沒有區(qū)別，但背景胃黏膜和臨床特征不一樣，對背景胃黏膜的病理學(xué)準(zhǔn)確描述有助于臨床分型?；谏鲜鲈颍瑢ξ窷ET（尤其是1、2型胃NET）的取材要求為：對病變區(qū)，推薦采用挖掘式深取材，至少在2個部位各取材2塊；對非病變區(qū)，在胃體、胃底和胃竇各取材2塊。

3.5.2 肺和胸腺NEN的病理學(xué)診斷

肺（支氣管）及胸腺NEN的病理學(xué)形態(tài)、診斷名稱及分類標(biāo)準(zhǔn)基本一致，故一并敘述。肺（支氣管）及胸腺NEN根據(jù)WHO 2021第5版的標(biāo)準(zhǔn)，將其分為低-中級別NET，包括低級別典型類癌（typical carcinoid，TC）和中級別AC，以及高級別NEC，包括LCNEC和SCLC。診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)是在具有NEN形態(tài)前提下，經(jīng)過相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物免疫組織化學(xué)染色證實(shí)，并結(jié)合腫瘤壞死及核分裂指數(shù)（核分裂象數(shù)/2 mm2）兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分類（表3、4）。

表3 2021年WHO支氣管肺NEN分類診斷標(biāo)準(zhǔn)

表4 2021 年WHO 胸腺NEN分類診斷標(biāo)準(zhǔn)

Ki-67增殖指數(shù)有助于鑒別低中級別NET和高級別NEC，尤其是活檢小標(biāo)本。但Ki-67增殖指數(shù)在TC和AC的分類診斷中的作用有限，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)還是以2 mm2中腫瘤的核分裂象數(shù)及是否有壞死灶存在來界定。在非完整切除標(biāo)本，如穿刺標(biāo)本（包括轉(zhuǎn)移灶的活檢標(biāo)本），因觀察局限，推薦診斷為類癌樣腫瘤，非特指（not otherwise-specified，NOS），而不是直接診斷為TC或AC，同時寫明核分裂象數(shù)（個/2 mm2），有無壞死（灶性或廣泛），以及Ki-67增殖指數(shù)。活檢標(biāo)本中LCNEC和SCLC可能受組織擠壓或廣泛壞死影響難以鑒別時，可診斷為高級別NEC，非特指型。免疫組織化學(xué)：CgA、Syn、CD56、INSM1陽性，P40陰性。TTF-1在肺的NEN常陽性，但在胸腺NEN常陰性。

此外根據(jù)WHO分類，少數(shù)具有類癌形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但核分裂指數(shù)＞10個/2 mm2的NEN被歸為LCNEC，建議診斷增加備注：LCNEC（具有類癌形態(tài)的高級別NEC）。LCNEC或小細(xì)胞癌可與任何比例的非神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分混合（命名為復(fù)合性LCNEC或復(fù)合性小細(xì)胞癌），診斷時需注明混合癌的類型、占比和分化程度。

3.5.3 NEN的病理學(xué)報告需要包含的基本內(nèi)容

NEN的病理學(xué)報告需要包含如下內(nèi)容：標(biāo)本類型；腫瘤部位；腫瘤大小和數(shù)目；腫瘤浸潤深度和范圍；脈管、神經(jīng)累及情況；核分裂象計數(shù)［個/2 mm2］和（或）Ki-67增殖指數(shù)（熱點(diǎn)區(qū)）；神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，包括Syn和CgA，以及其他標(biāo)志物情況；切緣情況；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（混合性腫瘤需標(biāo)明哪種成分轉(zhuǎn)移）；最終診斷。

NEN均有轉(zhuǎn)移潛能，低級別、中級別、高級別NEN轉(zhuǎn)移性依次升高。同時NEN具有高度的空間和時間異質(zhì)性，表現(xiàn)為同一患者的轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶的病理學(xué)分化、分級及分子背景可以不同，同一患者在不同時間的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶也可出現(xiàn)腫瘤進(jìn)化現(xiàn)象，因此在已有轉(zhuǎn)移的患者建議根據(jù)臨床需求多時多部位取材送病理學(xué)檢查，以全面評估腫瘤異質(zhì)性，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。

3.6 NEN的分期

NEN的分期目前多采用美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版分期系統(tǒng)，其中，尤需注意的是來源于胃腸胰的分化良好的NET，其所采用的分期系統(tǒng)有別于相應(yīng)部位其他種類的腫瘤（表5、6）；而來源于胃腸胰分化差的NEC、MiNEN以及胃腸胰以外的NEN，所采用的分期系統(tǒng)則與相應(yīng)部位的其他種類腫瘤相同（表7、8）。

表5 AJCC胃腸胰NET的TNM分期

表6 AJCC胃腸胰NET分期

表7 AJCC肺NEN的TNM分期

表8 AJCC肺NEN分期

表9 AJCC胸腺NEN的TNM分期

3.7 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric-NEN，g-NEN）的分型診斷

g-NEN的診治較其他原發(fā)部位更為復(fù)雜，除了分級分期之外，g-NET根據(jù)病因及發(fā)病機(jī)制還分為不同臨床亞型，臨床分型、分級、分期共同決定了該類患者的預(yù)后及治療決策。

g-NET來源于胃內(nèi)分布的4種不同類型的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，包括分布于胃底胃體的分泌組胺的腸嗜鉻樣細(xì)胞（ECL細(xì)胞），分布于胃竇的分泌胃泌素的G細(xì)胞，分布于全胃的分泌生長抑素的D細(xì)胞以及分泌5-羥色胺的腸嗜鉻細(xì)胞（EC細(xì)胞）。其中來源于ECL細(xì)胞的g-NET占絕大部分，ECL細(xì)胞會因?yàn)槲该谒氐拇碳ざ錾?，并有可能發(fā)展為腫瘤。臨床上胃NET根據(jù)其細(xì)胞起源、發(fā)病機(jī)制和背景疾病分為1型、2型和3型。其中1型和2型g-NET均來源于ECL細(xì)胞，均有高胃泌素血癥，但病因不同。1型患者的高胃泌素血癥伴胃酸缺乏，主要病因?yàn)樽陨砻庖咝晕s性胃炎，胃壁細(xì)胞破壞，胃酸缺乏或低下，引起胃竇G細(xì)胞增生而過多分泌胃泌素，進(jìn)而刺激ECL細(xì)胞增生，此型多見。2型g-NET相對少見，特點(diǎn)為高胃泌素血癥伴胃酸過多，病因?yàn)椋ㄊ改c或胰腺）胃泌素瘤引起的高胃泌素血癥，2型患者的胃泌素瘤往往與MEN1相關(guān)。3型患者血清胃泌素正常，胃酸分泌正常，無相關(guān)疾病背景，多為單發(fā)腫瘤，病因尚不明確。

1型患者常出現(xiàn)飯后飽脹、噯氣等消化不良癥狀，無燒心反酸，早期多見，罕見轉(zhuǎn)移。2型患者罕見，臨床表現(xiàn)為卓-艾綜合征。3型患者臨床表現(xiàn)非特異性癥狀，無相關(guān)背景疾病，半數(shù)以上的患者在確診時出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。g-NET的分型診斷流程見圖1，各型患者的臨床病理學(xué)特征見表11。

表10 AJCC胸腺NEN分期

表11 2019 WHO g-NET分型及其臨床病理學(xué)特征

圖1 g-NEN分型診斷流程圖

4 治療

4.1 內(nèi)鏡下治療

內(nèi)鏡下的治療主要適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病灶最大直徑≤1 cm的胃、十二指腸及結(jié)直腸的低級別（G1/G2級）、分化好的NET。目前多種內(nèi)鏡技術(shù)包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、改良EMR（modifiedendoscopic mucosal resection，m-EMR）、帶結(jié)扎裝置的EMR（EMR with ligation device，EMR-L）及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD），均可取得良好效果。

4.1.1 g-NET的內(nèi)鏡下治療

對于腫瘤直徑≤1 cm的1型g-NET，未浸潤固有肌層且無轉(zhuǎn)移者，內(nèi)鏡下治療聯(lián)合隨訪最為常用。對＞1 cm的病變，經(jīng)EUS評估有固有肌層侵犯和（或）局部淋巴結(jié)受累和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需要手術(shù)切除。如果無固有肌層侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)鏡下切除＜2 cm和（或）≤6個病灶的非轉(zhuǎn)移性局部病灶，與手術(shù)切除一樣有效。由于1型g-NET易復(fù)發(fā)，初始治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)65%，因此每年消化內(nèi)鏡精細(xì)化復(fù)查十分必要，若復(fù)發(fā)，可按上述原則行再次治療。

2型g-NET原則上應(yīng)首先手術(shù)切除原發(fā)的胃泌素瘤，若原發(fā)胃泌素瘤不能切除，使用大劑量PPI和（或）SSA控制胃泌素瘤癥狀。部分患者可在內(nèi)鏡下對局限于黏膜和黏膜下層的2型g-NET病灶進(jìn)行切除，每年進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測。

3型g-NET其治療遵循胃腺癌外科治療原則，通常行部分或全胃切除術(shù)并清掃區(qū)域淋巴結(jié)。但經(jīng)過充分內(nèi)鏡和影像學(xué)評估后，對直徑≤1 cm、局限在黏膜內(nèi)或黏膜下層、無轉(zhuǎn)移的G1/G2級3型g-NET，可行內(nèi)鏡下EMR或ESD治療。

4.1.2 十二指腸 NEN（duodenum-NET，d-NET） 內(nèi)鏡下治療

對直徑＜1 cm，無功能的非壺腹周圍區(qū)域的G1/G2級，且無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的d-NET患者，推薦內(nèi)鏡下切除并隨訪，方式包括EMR、EMR-L或ESD。EMR或EMR-L的組織學(xué)完全切除率較低，ESD可實(shí)現(xiàn)腫瘤整塊切除，主要并發(fā)癥為出血和穿孔；可通過內(nèi)鏡下鈦夾縫合、尼龍圈輔助鈦夾縫合等技術(shù)封閉創(chuàng)面，也可使用外置內(nèi)鏡夾（over-the-scope clip，OTSC）或用聚乙醇酸片覆蓋來閉合創(chuàng)面，預(yù)防并發(fā)癥。Vater壺腹區(qū)域或壺腹周圍區(qū)域的d-NET就診時，多已侵犯固有肌層和出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使直徑＜1 cm，也應(yīng)采取外科切除并淋巴結(jié)清掃。

4.1.3 結(jié)直腸NEN內(nèi)鏡下治療

直徑≤2 cm、G1/G2級的結(jié)腸NET（colon-NET，c-NET），可試行內(nèi)鏡下ESD和EMR治療，但若術(shù)后病理學(xué)檢查提示切除不完全或病理學(xué)分級為G3級，則應(yīng)按結(jié)腸腺癌行規(guī)范腸段切除及淋巴結(jié)清掃。

直腸NET（rectum-NET，r-NET）內(nèi)鏡下治療的適應(yīng)證包括腫瘤直徑＜1 cm，局限于黏膜或黏膜下層（T1期）的G1/G2級病變，原則上應(yīng)同時完善EUS及盆腔MRI，在排除轉(zhuǎn)移后經(jīng)內(nèi)鏡徹底切除。EMR-L被視為小型r-NET（1 cm或更小的腫瘤）的首選治療方法，與ESD相比操作簡單且耗時更少。當(dāng)EMR-L不適用時，可選擇ESD治療。對直徑1～2 cm的腫瘤，目前的治療方式仍存在爭議，應(yīng)通過內(nèi)鏡及影像學(xué)充分評估后選擇治療方式。部分研究將r-NET內(nèi)鏡下治療的上限設(shè)置為腫瘤直徑＜2 cm，認(rèn)為其轉(zhuǎn)移風(fēng)險最多為30%，并考慮到內(nèi)鏡下切除具有微創(chuàng)、并發(fā)癥發(fā)生率相對外科手術(shù)較低等優(yōu)點(diǎn)，但日常診療中發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞1 cm者，轉(zhuǎn)移風(fēng)險已開始增高，故應(yīng)嚴(yán)格把握內(nèi)鏡下切除指征。

4.2 外科治療

4.2.1 pNEN的外科治療

外科治療是pNEN綜合治療的重要環(huán)節(jié)（圖2）。手術(shù)方案制定需充分考慮患者一般情況、腫瘤功能特點(diǎn)、遺傳相關(guān)性、腫瘤分級與分期等因素，腫瘤可切除性需借助增強(qiáng)CT（或MRI）評估。對功能性腫瘤，還應(yīng)重點(diǎn)評估患者激素相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度，并在圍術(shù)期行相應(yīng)治療。對pNEC采用胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)行手術(shù)治療。

圖2 pNEN手術(shù)治療流程

4.2.1.1 局限期NF-pNET的外科治療

對瘤徑＜2 cm的微小NF-pNET，患者無癥狀、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯征象，可每6～12個月行影像學(xué)檢查隨訪；但對G3級或隨訪期內(nèi)腫瘤迅速進(jìn)展的微小NF-pNET，應(yīng)行手術(shù)治療。部分學(xué)者對G2級微小NF-pNET的手術(shù)態(tài)度亦相對積極。術(shù)式優(yōu)先推薦微創(chuàng)下腫瘤局部切除術(shù)；對位于胰頭/鉤突等特殊部位的腫瘤，可行規(guī)則性胰腺切除。微小NF-pNET仍有相當(dāng)比例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，目前仍推薦積極行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，或至少行淋巴結(jié)活檢。

對直徑≥2 cm的NF-pNET，推薦規(guī)則性胰腺切除（優(yōu)先選擇微創(chuàng)手術(shù)）并常規(guī)區(qū)域淋巴結(jié)清掃。其中，胰頭部腫瘤可優(yōu)先行保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)，亦可行胰十二指腸切除術(shù)或保留器官的胰頭切除術(shù)；胰體部腫瘤可行節(jié)段性胰腺切除術(shù)；胰尾部腫瘤可行遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)，包括聯(lián)合脾臟切除術(shù)。盡管目前對淋巴結(jié)清掃數(shù)量尚無明確要求，但充分淋巴結(jié)清掃（如≥8枚）能改善疾病分期準(zhǔn)確度，從而協(xié)助預(yù)后評估。

4.2.1.2 局部進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性NF-pNET的外科治療

pNET的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移并非手術(shù)絕對禁忌，但手術(shù)價值需結(jié)合具體病例全面考量，必要時要可通過多點(diǎn)活檢全面了解腫瘤異質(zhì)性協(xié)助手術(shù)決策。

對G1/G2級NF-pNET，應(yīng)力爭根治性手術(shù)。若腫瘤累及鄰近器官或組織，可考慮原發(fā)灶聯(lián)合受累器官或組織的擴(kuò)大切除。若腫瘤伴發(fā)肝轉(zhuǎn)移，則應(yīng)視原發(fā)灶的可切除性及肝轉(zhuǎn)移灶的分型制訂手術(shù)方案。一般來說，切除原發(fā)灶有助于改善患者癥狀，肝轉(zhuǎn)移灶也可通過手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合介入治療等手段干預(yù)。具體而言，當(dāng)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均可切除時，應(yīng)力爭根治性手術(shù)；當(dāng)原發(fā)灶可切除但轉(zhuǎn)移灶切除難度較大時，推薦有效的減瘤手術(shù)（減瘤比例至少＞70%）并聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移瘤介入治療；當(dāng)轉(zhuǎn)移灶無法切除時，原發(fā)灶切除可能帶來一定獲益，具體需要綜合評估原發(fā)灶的大小所占整體腫瘤負(fù)荷以及是否出現(xiàn)腫瘤局部壓迫導(dǎo)致的并發(fā)癥；當(dāng)原發(fā)灶不可切除但轉(zhuǎn)移灶可切除時，通常不推薦僅行轉(zhuǎn)移灶切除。此外，對擬行胰十二指腸切除術(shù)的患者，可在時序上優(yōu)先處理肝轉(zhuǎn)移灶；對術(shù)后需要長期應(yīng)用SSA患者，可同期行膽囊切除術(shù)。

對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為比較溫和（相對低的Ki-67增殖指數(shù)，緩慢生長，SSTR陽性）、存在根治性手術(shù)可能的進(jìn)展期G3級NF-pNET患者，仍應(yīng)力爭手術(shù)治療。對生物學(xué)行為惡性程度較高的G3級NF-pNET（相對高的Ki-67增殖指數(shù)，快速生長，SSTR陰性）及pNEC，減瘤手術(shù)意義存在較大爭議，手術(shù)常適于合并或即將出現(xiàn)腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的患者。

4.2.1.3 F-pNEN的外科治療

手術(shù)不僅可改善F-pNEN患者的預(yù)后，亦可緩解其激素相關(guān)癥狀，故對一般情況良好的F-pNEN患者，均推薦積極手術(shù)治療。對無轉(zhuǎn)移證據(jù)的胰島素瘤患者，可在腫瘤定位滿意（包括腫瘤位置及數(shù)量）前提下優(yōu)先選擇腫瘤剜除術(shù)。其他F-pNEN常具有較高惡性潛能，推薦行規(guī)則性胰腺切除并區(qū)域淋巴結(jié)清掃。對局部進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性F-pNEN，應(yīng)力爭行根治性手術(shù)，或積極進(jìn)行減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療

4.2.1.4 遺傳相關(guān)性pNEN的外科治療

就總體而言，遺傳相關(guān)性pNEN的外科治療原則與散發(fā)性pNEN類似，但此類腫瘤常具有早發(fā)、多發(fā)、復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，具體治療策略仍存在爭議；手術(shù)時機(jī)和方案不僅需要多學(xué)科討論，亦需要考慮患者意愿。具體而言，微小NF-pNET仍可進(jìn)行積極隨訪，手術(shù)常適用于腫瘤直徑較大或短期內(nèi)腫瘤生長迅速的患者；對多數(shù)F-pNET仍推薦手術(shù)治療，直徑較?。ǎ? cm）的遺傳相關(guān)性胃泌素瘤患者預(yù)后較好、藥物控制癥狀效果滿意，可考慮在密切復(fù)查下行藥物治療。

4.2.2 胃腸NEN的外科治療

4.2.2.1 g-NEN外科治療

1型g-NET：對腫瘤浸潤固有肌層（T2）及以上，或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，需積極外科手術(shù)。術(shù)式可據(jù)腫瘤大小、數(shù)目、最大病灶所在部位及是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，選擇胃局部切除術(shù)、胃遠(yuǎn)端切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃或全胃切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃等。

2型g-NET：術(shù)前充分評估原發(fā)性胃泌素瘤和g-NET位置、大小、浸潤深度和可切除性。如胃泌素瘤可切除，應(yīng)行原發(fā)性胃泌素瘤及g-NET的切除。根據(jù)患者一般情況及原發(fā)性胃泌素瘤（部位/大?。┻x擇不同術(shù)式，包括十二指腸局部切除、胰腺局部切除或腫物剜除、胰腺節(jié)段切除、胰十二指腸切除+淋巴結(jié)清掃、胰體尾切除+脾切除+淋巴結(jié)清掃等；對g-NET，同樣應(yīng)基于腫物大小、浸潤深度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移選擇內(nèi)鏡下切除、胃局部切除和部分切除±淋巴結(jié)清掃等。

3型g-NET：于術(shù)前充分評估腫瘤大小、部位、浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。如腫瘤＞1 cm、G2/G3級、浸潤深度T2及以上、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，應(yīng)行根治性切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)。

g-NEC：鑒于此類腫瘤的高惡性度，對術(shù)前未發(fā)現(xiàn)明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)充分腫瘤評估后應(yīng)積極進(jìn)行外科手術(shù)治療，切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍可參照胃腺癌標(biāo)準(zhǔn)（如遠(yuǎn)端胃大部切除+D2淋巴結(jié)清掃、全胃切除+D2淋巴結(jié)清掃等），要求手術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥15枚以確保清掃范圍及精確分期。

4.2.2.2 d-NEN外科治療

d-NEN的外科治療原則應(yīng)綜合考慮腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、浸潤深度、分級及是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對直徑小于1 cm位于壺腹周圍區(qū)域的腫瘤，可采取外科局部切除并淋巴結(jié)活檢或清掃；對直徑在1～2 cm的腫瘤，具體治療方式尚有爭議，其中位于壺腹周圍區(qū)域的腫瘤推薦采用胰十二指腸切除術(shù)。對直徑＞2 cm或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤，應(yīng)采取外科手術(shù)切除，包括局部切除術(shù)或胰十二指腸切除術(shù)±淋巴結(jié)清掃等。方案選擇需考慮十二指腸解剖部位的特殊性及手術(shù)的復(fù)雜性，建議經(jīng)充分多學(xué)科討論后合理評估治療方案。

4.2.2.3 空回腸NEN外科治療

對空回腸NEN患者，鑒于臨床易出現(xiàn)梗阻、出血等癥狀，應(yīng)首先考慮根治性/姑息性手術(shù)切除原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)，推薦淋巴結(jié)清掃數(shù)目不少于8枚。因可能存在多發(fā)腫瘤，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)觸摸探查整段空回腸。腹腔鏡手術(shù)雖然創(chuàng)傷較小，但可能存在切除不完全風(fēng)險，尤其當(dāng)腫瘤多發(fā)時，其作用并未得到高級別證據(jù)支持。因此，對腸系膜區(qū)腫瘤轉(zhuǎn)移范圍較大及多發(fā)性腫瘤而言，腹腔鏡手術(shù)可能不是合適的術(shù)式。

4.2.2.4 闌尾NEN外科治療

總體而言，闌尾NEN預(yù)后較好。目前外科治療主要焦點(diǎn)在于手術(shù)切除范圍是單純闌尾切除術(shù)還是右半結(jié)腸切除術(shù)，主要取決于腫瘤大小、腫瘤侵犯深度及病理學(xué)分級。對直徑在1 cm以下腫瘤，單純闌尾切除術(shù)多可達(dá)到根治目的，只有極少數(shù)情況下腫瘤侵犯闌尾系膜＞3 mm或位于闌尾根部時，推薦擴(kuò)大切除右半結(jié)腸。對腫瘤直徑在1～2 cm者，如存在切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)血管侵犯、闌尾系膜浸潤＞3 mm或腫瘤分級為G2/G3級等高危因素，推薦行右半結(jié)腸切除術(shù)。而對腫瘤直徑在2 cm以上或經(jīng)病理學(xué)檢查確診為低分化的NEC患者，均應(yīng)擴(kuò)大至右半結(jié)腸切除術(shù)。

4.2.2.5 結(jié)腸NEN（colon-NEN，c-NEN）外科治 療

局限性c-NEN術(shù)式的選擇與結(jié)腸腺癌的術(shù)式類似。c-NEN發(fā)現(xiàn)時直徑多＞2 cm，浸潤深度常超過固有肌層，因此，根治性切除加淋巴結(jié)清掃是常用治療方式，具體術(shù)式可參照結(jié)腸腺癌。此外，如內(nèi)鏡下未完整切除腫瘤或病理學(xué)檢查結(jié)果提示為NEC時，應(yīng)追加根治性手術(shù)及淋巴結(jié)清掃。

4.2.2.6 直腸NEN（rectum-NEN，r-NEN）外科治療

對于r-NEN的外科治療，腫瘤直徑、浸潤深度及病理學(xué)分級同樣是影響治療決策的最主要因素。對腫瘤小于1 cm但腫瘤侵犯固有肌層G1/G2級的患者，在排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，建議外科局部手術(shù)。而對腫瘤直徑大于2 cm的患者，其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率顯著升高（60%～80%），應(yīng)行全身影像學(xué)檢查以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，若未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議根治性切除，腫瘤位于中低位者應(yīng)行全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME），如直腸前切除術(shù)（anterior resection，AR）或腹會陰聯(lián)合切除術(shù) （abdomino-perineal extirpation，APE）；腫瘤位于高位時推薦追加廣泛系膜切除術(shù)（切除腫瘤下緣至少5 cm的直腸系膜）。目前存在較多爭議的主要是直徑在1～2 cm的r-NEN，應(yīng)兼顧根治及功能保全，建議先行MRI或CT等檢查以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如腫瘤未浸潤至T2且病理學(xué)分級為G1/G2級時，可選用經(jīng)肛門局部手術(shù)，而對腫瘤浸潤達(dá)到或超過T2者，應(yīng)選用骶前切除術(shù)或TME。對少數(shù)病理學(xué)檢查結(jié)果提示為NEC而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，無論腫瘤直徑多大，均按相應(yīng)部位腺癌術(shù)式處理。而對明確發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的r-NEN患者，手術(shù)僅適于緩解局部癥狀，如梗阻、出血等。

4.2.2.7 伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃腸NEN外科治療

對伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃腸NEN，鑒于目前尚無大型前瞻性隨機(jī)對照研究比較系統(tǒng)治療和姑息手術(shù)對轉(zhuǎn)移性胃腸NEN患者的生存獲益，外科治療原則主要根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為（包括分化、分級、腫瘤大小、部位、侵犯范圍等）及多學(xué)科討論的結(jié)果而定。針對功能性胃腸NEN，基于可控制激素分泌癥狀及潛在生存獲益的考慮，根治性切除及較高程度的減瘤術(shù)均可作為選擇方案，建議術(shù)前予SSA控制激素分泌癥狀，積極預(yù)防類癌危象；針對無功能性胃腸NEN，在可獲得較好的疾病控制、存在腫瘤相關(guān)壓迫癥狀、預(yù)計可獲得較高比例（如90%以上）減瘤率的情況下，亦可考慮行減瘤手術(shù)；對肝轉(zhuǎn)移灶的處理，結(jié)合肝轉(zhuǎn)移灶的分布情況（如Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型），射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、肝動脈栓塞（transarterial embolization，TAE）、分步手術(shù)（two-step surgery）等均可作為可選治療手段；而對分化程度較高（通常Ki-67增殖指數(shù)＜5%）、無肝外病灶、疾病長期控制良好的高選擇性患者，肝移植亦可作為選擇之一。

綜上所述，胃腸NEN總體外科治療原則歸納如下：對無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃腸NEN的治療應(yīng)首選根治性手術(shù)切除，包括原發(fā)灶的完整切除±區(qū)域淋巴結(jié)清掃。隨著新型外科技術(shù)和器械的發(fā)展，傳統(tǒng)開放手術(shù)及內(nèi)鏡下切除、腹腔鏡手術(shù)及腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)等微創(chuàng)外科技術(shù)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師亦可作為術(shù)式選擇。值得重視的是，鑒于部分腫瘤直徑較?。ㄈ纾? cm）、分化良好（如G1級）的胃腸NEN的生物學(xué)行為相對惰性，及部分胃腸NEN解剖部位的特殊性（如壺腹周圍、低位直腸等），在注重腫瘤根治性的同時應(yīng)強(qiáng)調(diào)保全相應(yīng)器官的功能以提高生活質(zhì)量。而針對分化差的NEC，鑒于較高的腫瘤惡性度，應(yīng)嚴(yán)格參照相應(yīng)部位的腺癌術(shù)式行根治性手術(shù)及徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

4.2.3 支氣管肺和胸腺NEN的外科治療

在外科治療前，必須明確腫瘤是否具有功能。對功能性腫瘤，在外科治療前必須控制好激素分泌所引起的各種癥狀。支氣管肺和胸腺NET的外科治療策略需根據(jù)腫瘤大小、位置、范圍、分期及有無功能來分別討論。而支氣管肺和胸腺NEC的外科治療則參照其相應(yīng)部位癌的外科治療策略。

4.2.3.1 肺NET的外科治療

對能夠根治性切除的肺NET來說，如果患者能耐受手術(shù)，即使存在N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根治性手術(shù)切除亦是治療首選。肺TC根治性術(shù)后的5和10年生存率分別為87%～100%和82%～87%，要好于非根治性切除患者的預(yù)后。

手術(shù)切除的術(shù)式包括楔形切除、肺段切除、肺葉切除和一側(cè)肺切除。采用何種術(shù)式以及是否采用微創(chuàng)治療，取決于腫瘤大小、位置、術(shù)前活檢結(jié)果以及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)。周圍型且腫瘤較小的肺NET適合行胸腔鏡下切除和淋巴結(jié)清掃，中央型肺NET及可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者則建議行傳統(tǒng)開放手術(shù)。對存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TC和分級較高的AC建議行解剖性肺切除，行楔形切除容易復(fù)發(fā)。部分中央型肺NET為減少手術(shù)創(chuàng)傷，可考慮行肺袖狀切除，但需對肺切緣及血管切緣行術(shù)中快速冷凍切片病理學(xué)檢查，若切緣陽性需擴(kuò)大切除范圍。

對存在遠(yuǎn)端支氣管梗阻而無法耐受手術(shù)的患者，推薦行支氣管鏡下腫瘤切除，在解除梗阻改善肺功能的同時，亦能微創(chuàng)治療無氣管腔外侵犯或轉(zhuǎn)移肺NET。

由于17%的肺TC和46%的肺AC存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)清掃范圍將影響患者預(yù)后，因此系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃在肺NET手術(shù)治療中很重要，建議行至少6站淋巴結(jié)清掃，包括三站肺內(nèi)和肺門淋巴結(jié)、三站包括氣管隆凸的中縱隔淋巴結(jié)。對分期為cT1N0的遺傳相關(guān)或合并多種并發(fā)癥的肺TC患者，此類腫瘤生長較為惰性，可考慮密切隨訪。

4.2.3.2 胸腺NET的外科治療

對可切除的胸腺NET均建議行根治性手術(shù)切除，手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤、胸腺、其周圍脂肪及周圍侵犯的組織。胸腺NET患者預(yù)后相對較差，一般不建議行姑息性切除。在切除腫瘤的同時，建議行區(qū)域淋巴結(jié)的清掃。年輕男性MEN1患者，若有侵襲性胸腺瘤家族史，建議密切隨訪，必要時可考慮預(yù)防性全胸腺切除。

4.2.4 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移（neuroendocrine neoplasm liver metastases，NENLM）的外科治療

NENLM外科手術(shù)治療策略主要依據(jù)腫瘤分級、原發(fā)灶部位、肝轉(zhuǎn)移分型及臨床癥狀決定，確保原發(fā)灶可切除（或已切除）、排除肝外轉(zhuǎn)移，功能性殘肝體積應(yīng)≥30%，目標(biāo)是R0/R1切除。

G1～G2級NENLM推薦手術(shù)切除。腫瘤生物學(xué)行為良好的NET G3級肝轉(zhuǎn)移雖缺乏高級別證據(jù)，但臨床上仍推薦手術(shù)切除。NEC生物學(xué)行為傾向腺癌甚至較腺癌差，肝轉(zhuǎn)移瘤常多發(fā)、雙葉分布，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，不推薦手術(shù)治療。

根據(jù)病灶數(shù)目及分布情況，肝轉(zhuǎn)移瘤分為3型：Ⅰ型（任何大小的單發(fā)病灶）、Ⅱ型（孤立大轉(zhuǎn)移灶伴較小子轉(zhuǎn)移灶，通常累及雙葉）和Ⅲ型（轉(zhuǎn)移瘤彌散，雙葉分布）。Ⅰ型和Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移可考慮手術(shù)切除。

對不可切除的難治性功能性NENLM，減瘤手術(shù)是治療選擇之一，前提是能降低90%以上腫瘤負(fù)荷，目的是控制其功能性癥狀。

鑒于肝源有限、NENLM患者常伴肝外轉(zhuǎn)移，且目前尚缺乏關(guān)于肝移植用于NENLM治療有效性的高級別證據(jù)，現(xiàn)階段對NENLM行肝移植治療仍存在很大爭議。對符合Milan-NET標(biāo)準(zhǔn)的NENLM患者，肝移植也是選擇之一，但應(yīng)嚴(yán)格甄別患者，一般只用于無肝外病灶且無法手術(shù)完整切除肝轉(zhuǎn)移瘤的G1、G2級NET患者。

對伴不可切除肝轉(zhuǎn)移的NEN是否行姑息性原發(fā)灶切除目前仍存在爭議。伴有不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的小腸NEN可考慮行姑息性原發(fā)灶切除，目的是預(yù)防腫瘤或區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)導(dǎo)致的腸梗阻和腸缺血以及緩解腫瘤導(dǎo)致的功能性癥狀。對伴不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的pNEN，如腫瘤為G1～G2級且位于胰腺體尾部，可考慮姑息性原發(fā)灶切除術(shù)。伴不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的NEN行姑息性原發(fā)灶切除需嚴(yán)格選擇患者，在多學(xué)科專家指導(dǎo)下結(jié)合患者臨床癥狀、腫瘤生物學(xué)行為、手術(shù)安全性等方面謹(jǐn)慎決定治療方案。

4.2.5 NEN的術(shù)前轉(zhuǎn)化、圍手術(shù)期與術(shù)后輔助治 療

術(shù)前轉(zhuǎn)化治療或新輔助治療旨在提高進(jìn)展期NEN的手術(shù)切除率。部分研究提示其在pNEN中的價值，但目前仍缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。臨床實(shí)踐中，由于SSA的客觀緩解率較低，故術(shù)前轉(zhuǎn)化治療或新輔助治療可嘗試選擇化療、部分抗血管生成藥物靶向治療及PRRT治療。

NEN的圍術(shù)期治療以控制F-NEN患者的激素相關(guān)癥狀為主。對胰島素瘤患者，可維持靜滴葡萄糖或使用二氮嗪，SSA可能加重部分患者的低血糖癥狀。對胃泌素瘤患者，建議用PPI或SSA，并注意避免術(shù)后突然停藥。對胰高糖素瘤患者，可用低分子量肝素預(yù)防血栓，并使用SSA控制高血糖及皮膚壞死游走性紅斑。對VIP瘤患者，可用SSA控制腹瀉，并注意糾正水電解質(zhì)紊亂。對表現(xiàn)為庫欣綜合征的RFT患者，可用腎上腺皮質(zhì)激素合成酶抑制劑或受體拮抗劑。對合并類癌綜合征的患者，需額外警惕術(shù)中出現(xiàn)類癌危象的風(fēng)險（特別是減瘤手術(shù)），必要時可提高SSA劑量并延長用藥時間；此外，對合并類癌性心臟病患者，應(yīng)視其心功能情況在術(shù)前予以必要?？浦委?。

NEN的術(shù)后輔助治療適于接受根治性手術(shù)但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者，此類患者常有腫瘤分級較高、分期較晚、切緣陽性等特點(diǎn)。對G1/G2級GEP-NET，不常規(guī)推薦術(shù)后輔助治療。對G3級GEP-NET，術(shù)后可嘗試卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺方案（CAPTEM）輔助治療，對GEP-NEC患者，術(shù)后可行卡鉑/順鉑聯(lián)合依托泊苷方案（EP/EC）輔助治療。多數(shù)肺支氣管及胸腺NET同樣不需要進(jìn)行常規(guī)術(shù)后輔助治療；對分期較晚的AC患者（如N2期肺支氣管NET、Ⅲ期胸腺NET等），可結(jié)合具體情況選擇術(shù)后化療（EP/EC或替莫唑胺）和（或）放療。對其他原發(fā)灶不明的NEC或肺外NEC，亦推薦行術(shù)后化療（EP/EC方案等）和（或）放療。

4.3 內(nèi)科治療

4.3.1 主要治療藥物介紹

NEN的復(fù)雜性及異質(zhì)性為其治療帶來諸多挑戰(zhàn)。為制訂合理的治療方案，需對腫瘤部位、功能狀態(tài)、分化情況、增殖指數(shù)、SSTR表達(dá)水平、腫瘤負(fù)荷及疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)進(jìn)行綜合分析，從而為NEN選擇合理的藥物治療方案。對胃腸胰和不明原發(fā)灶NEN（圖3）及肺/胸腺TC/AC（圖4），其藥物治療的目的主要都在以下兩方面：①緩解功能性NEN激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或綜合征；② 控制腫瘤生長。

圖3 胃腸胰和不明原發(fā)灶NEN內(nèi)科藥物治療選擇策略

圖4 肺/胸腺TC/AC內(nèi)科藥物治療選擇策略

4.3.1.1 緩解激素相關(guān)癥狀或綜合征的藥物

SSA如長效奧曲肽（octreotide long-acting release，octreotide LAR）及蘭瑞肽水凝膠（lanreotide autogel），是改善F-NEN激素相關(guān)癥狀的一線治療，其緩釋劑型可顯著改善70%～80%類癌綜合征患者的腹瀉及潮紅癥狀。推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案為長效奧曲肽每4周20～30 mg肌肉注射，或蘭瑞肽水凝膠每4周90～120 mg皮下注射。如癥狀控制效果不理想，可縮短用藥間期為每3周甚至2周。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療。若常規(guī)方案治療失敗，可考慮長效帕瑞肽。而對難治性類癌綜合征，可用干擾素（interferon，IFN）-α或長效制劑聚乙二醇IFN-α-2b聯(lián)合SSA作為二線治療方案。新藥特羅司他乙酯是口服色氨酸羥化酶抑制劑，已在歐美國家被批準(zhǔn)用于SSA治療后仍有頑固性腹瀉的類癌綜合征患者，建議與SSA聯(lián)用。

對轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或進(jìn)展期難治性類癌綜合征，可考慮使用依維莫司。在部分胰島素瘤中，SSA可能加劇低血糖發(fā)作，用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測血糖水平。而二氮嗪可通過抑制胰島素釋放控制低血糖發(fā)作。PPI可用于控制胃泌素瘤導(dǎo)致的胃酸相關(guān)癥狀，對難以控制的卓-艾綜合征可采用SSA抑制胃泌素分泌。其他類型的F-pNET如VIP瘤、胰高血糖素瘤、ACTH瘤等，SSA作為標(biāo)準(zhǔn)抗激素分泌治療用藥。對異位ACTH瘤，可用皮質(zhì)醇合成抑制劑或受體拮抗劑（如美替拉酮、米非司酮、米托坦、酮康唑等）控制庫欣綜合征相關(guān)癥狀。

4.3.1.2 控制腫瘤生長的藥物

NEN的抗腫瘤增殖治療藥物包括以下幾類：①生物治療藥物：如SSA、IFN-α；② 靶向藥物：如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑、抗血管生成的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）；③細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥物；④ 免疫治療：尚處于臨床探索階段。

4.3.1.3 生物治療

SSA：長效奧曲肽及蘭瑞肽水凝膠是常用的SSA，可通過結(jié)合SSTR發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖和促凋亡作用，其延緩腫瘤進(jìn)展的療效分別在PROMID和CLARINET兩大Ⅲ期臨床研究中得到證實(shí)。因此，SSA被推薦作為SSTR陽性、生長緩慢且Ki-67增殖指數(shù)≤10%的晚期GEP-NET和不明原發(fā)灶NET的一線治療方案。對SSTR陽性生長緩慢的肺和胸腺類癌，也推薦SSA作為一線治療。

IFN：IFN-α或長效制劑聚乙二醇IFN-α-2b在NEN中也可發(fā)揮一定抗增殖作用，但I(xiàn)FN在臨床使用中不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。因此，一般不推薦將其作為抗NEN腫瘤生長的一線治療，只有在少數(shù)無法接受其他抗腫瘤藥物或多種抗腫瘤方案治療失敗情況下才謹(jǐn)慎考慮。

4.3.1.4 分子靶向治療藥物

mTOR抑制劑：依維莫司是口服有效的mTOR抑制劑，其在胃腸胰、肺及不明原發(fā)灶NET中延緩腫瘤進(jìn)展的效果在大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)RADIANT-3、RADIANT-4中得到證實(shí)。因此，依維莫司被推薦用于化療或未化療過的進(jìn)展期G1/G2級胃腸胰、肺及不明原發(fā)灶NET。在RADIANT-2和COOPERATE-2研究中，除結(jié)直腸亞組外，依維莫司聯(lián)合SSA并不能給進(jìn)展期pNET、胃腸及肺NET患者帶來更持久的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）獲益。因此，不推薦SSA與依維莫司聯(lián)合用于控制腫瘤生長（結(jié)直腸NET可嘗試兩者聯(lián)合治療）。此外，對功能性進(jìn)展期NET，也可考慮SSA與依維莫司聯(lián)用。在肺及胸腺NEN中，依維莫司被推薦作為大部分AC的一線治療，或作為TC/AC患者SSA治療后進(jìn)展的二線治療。目前，無數(shù)據(jù)支持依維莫司在高級別NEN中的應(yīng)用，但有小樣本的回顧性研究表明依維莫司在G3級pNET中可發(fā)揮一定療效。

TKI：舒尼替尼延緩pNET進(jìn)展的效果已得到大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，被推薦用于進(jìn)展期G1/G2級pNET的治療，而在pNEC及GI-NEN中的應(yīng)用尚無相關(guān)研究證據(jù)，不推薦將舒尼替尼用于非胰腺來源的NEN。在Ⅲ期安慰劑對照的臨床試驗(yàn)SANET-p及SANET-ep中，新型TKI索凡替尼可發(fā)揮延長pNET及胰腺外（包括胃腸、肺、胸腺、不明原發(fā)灶）NET患者PFS的療效，推薦用于胰腺和胰外NET的抗腫瘤生長治療。最新發(fā)表的TALENTⅡ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，另一新型TKI侖伐替尼顯示出迄今為止靶向藥物治療GEP-NET所能獲得的最高客觀有效率（objective response rate，ORR），總ORR為29.9%，在pNET中高達(dá)44.2%，GI-NET中為16.4%。

4.3.1.5 細(xì)胞毒性化療藥物

⑴ 化療在G1/G2級GEP-NET中的應(yīng)用

在G1/G2級GEP-NET中，化療主要適用于pNET。在一線SSA治療失敗后，與靶向治療藥物相比，什么情況下應(yīng)該優(yōu)先考慮化療？一般認(rèn)為，臨床癥狀明顯，腫瘤負(fù)荷很大，近6～12個月腫瘤快速進(jìn)展伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或需要新輔助手段為手術(shù)創(chuàng)造條件，則可優(yōu)先考慮化療。鏈脲霉素（streptozocin，STZ）為基礎(chǔ)的化療是pNET常用的選擇，常用組合方案為STZ聯(lián)合5-FU或聯(lián)合多柔比星。在STZ為主的化療失敗后，可選的后續(xù)方案有：替莫唑胺±卡培他濱；奧沙利鉑為主的化療方案+5-FU或卡培他濱。尚無充分證據(jù)提示上述哪種化療方案最佳，但在pNET中，替莫唑胺±卡培他濱方案或許可作為優(yōu)先選擇。替莫唑胺單藥，或聯(lián)合卡培他濱的CAPTEM（temozolomide/capecitabine）方案，或聯(lián)合抗血管生成藥物的前瞻性臨床試驗(yàn)正在開展，可供參考的臨床數(shù)據(jù)尚有限。但有小型前瞻或回顧性研究表明，替莫唑胺聯(lián)合抗血管生成藥物或CAPTEM方案在晚期NET可獲得15%～70%的ORR。而對G1/G2級GI-NET，不推薦優(yōu)先選擇全身化療，僅在腫瘤負(fù)荷大，快速進(jìn)展，Ki-67增殖指數(shù)水平較高（＞ 15%），SSTR陰性且其他方案（包括生物治療、靶向藥物治療、PRRT）均失敗的情況下才謹(jǐn)慎考慮，推薦方案有CAPTEM、FOLFOX。

⑵ 化療在G3級NET中的應(yīng)用

對G3級GEP-NET，其治療方案與G1/G2級NET或NEC均有區(qū)別，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案。2013年NORDIC NEC研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67增殖指數(shù)＜55%的患者比Ki-67增殖指數(shù)≥55%的患者對一線鉑類藥物為主的化療敏感性顯著降低，分別為15%和42%。該研究對G3級NEN的治療具有重要指導(dǎo)意義，強(qiáng)調(diào)G3級NEN的異質(zhì)性，應(yīng)該實(shí)施個體化治療。因此，對分化好，Ki-67增殖指數(shù)＜55%的G3級NET患者，以鉑類藥物為主的傳統(tǒng)化療不予優(yōu)先考慮，可參考G1/G2級NET，推薦替莫唑胺為主的化療方案。而對Ki-67增殖指數(shù)≥55%的G3級NET，可參考NEC的化療方案。

⑶ 化療在肺及胸腺NEN中的應(yīng)用

對晚期進(jìn)展期肺及胸腺AC，推薦替莫唑胺（±卡培他濱）作為一線化療方案，具有較好的耐受性。而以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療可作為二線治療方案。

⑷ 化療在NEC中的應(yīng)用

NEC的化療方案主要參考SCLC，將鉑類藥物為主的聯(lián)合化療作為一線方案。一線聯(lián)合方案包括EP（依托泊苷+順鉑）、EC（依托泊苷+卡鉑）及IP（伊立替康+順鉑）。其中，EP方案在NEC中最常用，ORR約為30%，中位生存期1年左右。而EP方案治療失敗后，可選的二線方案非常有限，可考慮奧沙利鉑為主的FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU）方案，或伊立替康為主的FOLFIRI（伊立替康+亞葉酸鈣+5-FU）方案，也有小型臨床研究探索以替莫唑胺為主的方案作為EP治療失敗后的二線方案。而之前對EP方案敏感，停藥超過3個月后出現(xiàn)進(jìn)展的患者，也可考慮再回用EP方案。但對于一線鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案失敗的NEC，二線化療的總體有效率較低，不超過18%。

4.3.1.6 免疫治療

近年來免疫治療，尤其是靶向程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的免疫檢控點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在多種腫瘤類型中顯示臨床療效，而在NEN中還處于臨床探索階段，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)果總體有效率很低。ICI目前不推薦作為NEN的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，僅對于已接受規(guī)范系統(tǒng)的多線治療后仍持續(xù)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NEN患者，可在綜合評估后考慮嘗試ICI治療。評估有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）、錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）或腫瘤突變負(fù)荷高（tumor mutation burden-high，TMB-H）的患者，是潛在的ICI治療獲益人群。因此，對既往已接受正規(guī)系統(tǒng)治療但仍持續(xù)進(jìn)展的NEN患者，在行上述免疫評估后可考慮嘗試以PD-1/L1為靶點(diǎn)的免疫治療。

4.3.2 胃腸胰、肺胸腺、不明原發(fā)灶NET藥物選擇策略

胃腸胰、肺胸腺、不明原發(fā)灶NET藥物選擇策略見圖3、4。

4.3.3 肺和肺外NEC的治療

不同分期治療決策不同，要通過影像學(xué)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行準(zhǔn)確分期和患者狀況評估，對選擇合理療法至關(guān)重要。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且可根治性切除的NEC，新輔助化療不作常規(guī)推薦，根據(jù)術(shù)后分期決定是否行輔助化療。無論原發(fā)部位，需輔助化療者，推薦EP方案化療4～6個周期。

轉(zhuǎn)移性NEC，首選全身藥物抗腫瘤治療，治療前行多學(xué)科討論，根據(jù)具體情況將患者分類，并設(shè)定治療目標(biāo)，制訂治療決策。治療中及治療后需及時充分地評估療效，以指導(dǎo)后續(xù)治療方案。對Ki-67增殖指數(shù)較高，或經(jīng)評估考慮生物學(xué)行為差的轉(zhuǎn)移性NEC，除為緩解腫瘤所致嚴(yán)重并發(fā)癥而行手術(shù)外，通常不建議手術(shù)治療。

4.3.3.1 晚期或轉(zhuǎn)移性肺NEC的藥物治療

原發(fā)于肺的NEC主要包括肺L CNEC和SCLC，兩者的治療方案不完全一樣。

⑴ LCNEC

基本同高級別NEC的選擇。一線治療推薦EP或EC方案化療，進(jìn)展后二線治療推薦伊立替康/拓?fù)涮婵?、紫杉類藥物、培美曲塞等方案化療?/p>

⑵ SCLC

局限期推薦EP或EC方案行一線化療4個周期，可同步聯(lián)合局部放療。進(jìn)展后二線可考慮伊立替康/拓?fù)涮婵?、紫杉類藥物、吉西他濱等藥物化療，或帕博利珠單抗及納武利尤單抗行免疫治療。

廣泛期的一線治療首選EC方案聯(lián)合阿特珠單抗或德瓦魯單抗以及EP方案聯(lián)合德瓦魯單抗，治療4個周期后疾病未進(jìn)展者以阿特珠單抗或德瓦魯單抗行維持治療；或EP/EC方案化療；在某些情況下也可考慮IP或伊立替康+卡鉑（IC）方案化療。二線治療基本同上述局限期進(jìn)展后的方案，但對停止治療超過6個月進(jìn)展的患者，可考慮重復(fù)原治療方案。

4.3.3.2 晚期或轉(zhuǎn)移性肺外NEC的藥物治療

肺外轉(zhuǎn)移性高級別小細(xì)胞或大細(xì)胞NEC，推薦EP或EC方案行一線化療，也可考慮IP方案。NODIC NEC回顧性研究結(jié)果顯示，EP/EC方案治療NEC的ORR為31%，中位PFS為4個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為11個月。Ki-67增殖指數(shù)＜55%的患者，對鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療有效率顯著低于Ki-67增殖指數(shù)＞55%的患者，但生存時間可顯著延長。所以建議對Ki-67增殖指數(shù)＞55%的患者首選EP/EC方案，而Ki-67增殖指數(shù)＜55%的NEC一線治療可考慮替莫唑胺為主的方案，同時結(jié)合分化程度進(jìn)行選擇。

一線化療后進(jìn)展者，目前無標(biāo)準(zhǔn)二線推薦方案，EP進(jìn)展者可考慮CAPTEM化療或聯(lián)合貝伐珠單抗，或伊立替康為基礎(chǔ)方案，或奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案（XELOX或FOLFOX）化療。對于dMMR/MSI-H的患者，二線治療也可考慮免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療。

4.4 PRRT

PRRT即多肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療，是將發(fā)射α或β射線的放射性核素標(biāo)記在腫瘤靶向多肽上，通過多肽與瘤細(xì)胞膜上受體結(jié)合并進(jìn)一步內(nèi)化至細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮放射性核素射線局部照射能力，破壞DNA達(dá)到殺傷腫瘤目的。

常用治療NET的PRRT方法是將發(fā)射β射線的90Y、177Lu或發(fā)射α射線的225Ac和213Bi等標(biāo)記在SSTR激動劑（多肽，如NOC和TATE）上，其中177Lu-DOTATATE已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，因?yàn)槠錁?biāo)記方法簡單，標(biāo)記產(chǎn)物穩(wěn)定，177Lu同時發(fā)射適于治療的β射線和適于顯像的γ射線，一次藥物靜脈滴注后即可同時完成診斷和治療兩個過程，實(shí)現(xiàn)診療一體化，更便于臨床推廣使用。

177Lu-DOTATATE PRRT核素治療前需先行SRI顯像檢查，明確全身腫瘤負(fù)荷及腫瘤SSTR表達(dá)情況。靜滴7.4 GBq177Lu-DOTATATE，每6～10周1次，3～5次為1個療程，治療同時滴注保護(hù)腎臟的藥物，注射后需再次顯像評估藥物在病灶中的濃聚情況。PRRT治療主要的不良反應(yīng)包括骨髓抑制和腎功能損傷，3%～4%的患者出現(xiàn)骨髓抑制，30%左右的患者出現(xiàn)輕度腎功能損傷。

NETTER-1隨機(jī)對照試驗(yàn)（229例患者）結(jié)果顯示，PRRT治療與長效奧曲肽（30 mg）聯(lián)用，中腸NET患者中位PFS為28.4個月，ORR為18%，療效顯著高于單純使用長效奧曲肽（60 mg）的對照組（中位PFS為8.5個月，ORR為3%）。同時，聯(lián)合治療組患者癥狀明顯緩解，生存質(zhì)量評分顯著提高。因此，對藥物治療效果差、符合PRRT治療篩選標(biāo)準(zhǔn)的中腸NET患者，PRRT可作為推薦治療方法。而胰腺NET因療法多、異質(zhì)性高，PRRT的有效性尚待前瞻性臨床研究證實(shí)。目前國內(nèi)僅個別單位進(jìn)行小規(guī)模PRRT臨床研究，尚未能使更多NEN患者受益。

目前核醫(yī)學(xué)在NET PRRT治療方面的研究還包括：

①多肽研究：NOC、TOC和TATE都是SSTR激動劑，顯像相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)拮抗劑較激動劑更易與SSTR結(jié)合，且結(jié)合數(shù)量更多，肝、脾等臟器攝取更低，靶本比高，NET病灶檢出率顯著提高，但更換為治療核素后是否可達(dá)到更好療效，目前尚無大樣本研究證實(shí)。多肽研究的另一個方向是靶向非SSTR靶點(diǎn)的多肽研究，目前尚未發(fā)現(xiàn)較好靶點(diǎn)。② 治療核素研究：有研究認(rèn)為90Y發(fā)射的β射線的射程長，更適合體積較大腫瘤的治療，225Ac和213Bi發(fā)射的α射線較β射線對DNA的破壞更徹底，適合177Lu-DOTATATE PRRT治療后病情仍進(jìn)展患者，但上述均為小樣本研究結(jié)果，需更多研究證實(shí)；③G3級NET/NEC患者PRRT治療：回顧性小樣本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)嚴(yán)格篩選的G3級NET/NEC患者，20%＜Ki-67增殖指數(shù)＜55%的患者用PRRT治療后疾病控制率可達(dá)30%～80%，PFS為9～23個月，OS為19～53個月，顯著高于Ki-67增殖指數(shù)＞55%的患者。④ 其他問題：目前尚無明確結(jié)論、均為小樣本回顧性臨床研究，包括多種核醫(yī)學(xué)分子影像顯像方法聯(lián)合，篩選PRRT患者、指導(dǎo)治療策略及進(jìn)行預(yù)后評估的具體方法；PRRT與化療、靶向治療等其他臨床治療方法聯(lián)合治療是否能提高療效。

4.5 NEN肝轉(zhuǎn)移的介入治療

研究表明，半數(shù)以上NEN患者可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，最高達(dá)80%以上，肝轉(zhuǎn)移是重要預(yù)后不良因素。依據(jù)肝轉(zhuǎn)移瘤在肝內(nèi)解剖學(xué)分布特點(diǎn)分為三種類型：Ⅰ型為轉(zhuǎn)移瘤單發(fā)或局限于肝臟一葉，外科手術(shù)可一次切除；Ⅱ型為一側(cè)肝葉有較大或預(yù)計手術(shù)可完全切除的病灶，同時伴對側(cè)肝臟多發(fā)病灶但可外科切除或聯(lián)合消融等辦法根治；65.5%以上患者的肝轉(zhuǎn)移瘤為Ⅲ型，為兩葉彌漫分布的轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤負(fù)荷大，已無法行手術(shù)根治性切除。PROMID和CLARINET研究的數(shù)據(jù)提示，肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷大的患者藥物治療效果不佳且疾病進(jìn)展時間和PFS明顯縮短。

NENLM治療由全身治療和局部治療兩部分組成。全身治療相關(guān)章節(jié)已有詳述，此處不再贅述。對不可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤肝臟局部治療尤為重要。常用手段有經(jīng)肝動脈途徑介入治療，如肝動脈栓塞術(shù)（transarterial embolization，TA E）/肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）和肝動脈放射性微球栓塞（transarterial radio-embolization，TARE）等；也可采用消融治療方式，如射頻消融、微波消融和冷凍消融等。由于NENLM血供大多數(shù)來源于肝動脈，故適合于肝動脈途徑治療，為一種針對“全肝”的治療手段。

消融治療適于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤病灶在4個以內(nèi)，最大直徑不超過3 cm。消融可經(jīng)皮、或在腹腔鏡或開腹術(shù)中應(yīng)用。對肝內(nèi)腫瘤較局限者，肝轉(zhuǎn)移瘤消融應(yīng)在全身治療基礎(chǔ)上盡早進(jìn)行。射頻消融或微波消融后5年生存率為57%～84%，影響消融生存預(yù)后的主要因素有原發(fā)灶處理、腫瘤直徑及級別等。F-NEN患者，消融治療癥狀緩解率可達(dá)90%。消融并發(fā)癥包括出血、膿腫、膽漏等，總體發(fā)生率約9%，需要注意的是胰十二指腸切除術(shù)后將增加肝膿腫機(jī)會。

Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移瘤患者及由于病灶所在解剖位置導(dǎo)致難以外科手術(shù)切除的復(fù)雜性肝轉(zhuǎn)移瘤，需經(jīng)肝動脈途徑介入治療。肝動脈途徑介入治療的適應(yīng)人群是：無功能性患者經(jīng)治療后進(jìn)展、功能性患者或無功能性患者但肝腫瘤高負(fù)荷。經(jīng)肝動脈途徑介入治療的ORR最高可達(dá)80%，5年生存率可達(dá)57%。低級別分化良好的NENLM患者較適合肝動脈途徑介入治療，優(yōu)選的G3級別患者療效肯定，但NEC肝轉(zhuǎn)移介入療效不確切。對肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷超過50%的患者，主張分次行介入治療，以減輕并發(fā)癥。

低級別NENLM經(jīng)肝動脈途徑介入治療的方式以單純栓塞為佳，采用小粒徑栓塞劑可達(dá)到更佳療效。目前研究表明，TAE和TACE的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但TAE具較高ORR，且可避免TACE術(shù)中所用化療藥物帶來的不良反應(yīng)。TARE與TAE/TACE療效相近，但費(fèi)用高昂，且存在放射性肝炎和遠(yuǎn)期肝纖維化等并發(fā)癥。但在胰十二指腸切除術(shù)后患者，TARE引起肝膿腫的概率較低。載藥微球用于NENLM患者可顯著增加肝膽損傷機(jī)會，肝膿腫發(fā)生率增加6.6倍，故不建議在NENLM中應(yīng)用。

NENLM在經(jīng)肝動脈途徑介入治療后，大部分患者都會出現(xiàn)栓塞后綜合征，如發(fā)熱、一過性肝酶升高等，一般對癥處理后一周內(nèi)可緩解。介入術(shù)前后須用短效SSA，可有效地預(yù)防NENLM在治療后因腫瘤壞死釋放激素而引起的激素相關(guān)癥狀。對于肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷較大患者，栓塞后還要注意腫瘤溶解綜合征的可能。值得注意的是，既往接受胰十二指腸切除術(shù)或膽道支架置入術(shù)或膽道內(nèi)外引流術(shù)的患者，在接受介入治療時，發(fā)生肝膿腫或膽管炎的概率接近20%，故此類患者介入治療應(yīng)慎重。

4.6 NEN的放療

4.6.1 頭頸部小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of the head and neck，SmCCHN）的放療

SmCCHN是一種罕見的頭頸部腫瘤亞型，80%以上初診時為Ⅲ～Ⅳ期，預(yù)后較頭頸部鱗癌更差。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Data Base，NCDB）分析表明，對Ⅰ～Ⅱ期患者，手術(shù)或放化療的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.78）。對局部晚期SmCCHN，手術(shù)聯(lián)合放化療與僅接受放療和化療相比，OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.46），提示放化療可能是局部晚期SmCCHN的合適治療方式。而對轉(zhuǎn)移性SmCCHN，放化療較化療未顯著提高OS（P=0.14），故治療上仍應(yīng)以化療為主。

4.6.2 支氣管肺和胸腺NEN的放療

SCLC是一種侵襲性強(qiáng)、分化差的NEC，分為局限期SCLC（limited-stage SCLC，LSSCLC）和廣泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）。LS-SCLC接受胸部放療和預(yù)防性腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）可有5年生存獲益，并且，LS-SCLC患者接受高劑量60 Gy/40次的超分割放療獲益更明顯；ES-SCLC接受胸部原發(fā)灶放療和化療后部分緩解或完全緩解的患者接受全腦預(yù)防性照射也能改善OS。

肺LCNEC中，Ⅰ～Ⅱ期患者推薦根治性手術(shù)治療，術(shù)后輔助治療無明顯獲益；Ⅲ期患者手術(shù)聯(lián)合放療可顯著提高OS。

支氣管肺和胸腺AC手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高。NCDB數(shù)據(jù)庫分析表明，支氣管肺AC手術(shù)完整切除后，術(shù)后輔助放療或化療無明顯獲益。而對手術(shù)切緣陽性或伴縱隔淋巴結(jié)受累患者，推薦術(shù)后行輔助放療或化療或放化療。另外，有回顧性研究的多因素分析表明，年輕患者、切除完全、輔助放療、TNM分期早的胸腺AC有更好的OS和PFS。

4.6.3 泌尿生殖系統(tǒng)小細(xì)胞癌的放療

膀胱小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of the urinary bladder，SCCB）是一種預(yù)后差的罕見腫瘤，建議采用手術(shù)、放療及化療多種聯(lián)合治療方式以提高患者生存率。宮頸SCNEC侵襲性強(qiáng)，預(yù)后比相同分期的鱗癌差。早期SCNEC建議根治手術(shù)，術(shù)后輔助化療或放化療；晚期宜用放療聯(lián)合化療來提高OS。

4.6.4 梅克爾細(xì)胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）的放療

MCC是原發(fā)于皮膚的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，惡性程度高，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)40%，對放療敏感。臨床切緣大于1 cm的局部切除聯(lián)合輔助放化療可改善總生存。1/3的MCC會出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，區(qū)域淋巴結(jié)放療（包括淋巴引流區(qū)清掃術(shù)后輔助放療）可減少淋巴結(jié)陽性MCC患者的復(fù)發(fā)和死亡，特別是有多個受累淋巴結(jié)或較大淋巴結(jié)病灶的患者。

4.6.5 晚期NEN的放療

對晚期轉(zhuǎn)移性NEN，全身系統(tǒng)治療占主導(dǎo)地位，放療可起到局部減瘤及止痛作用。對無法切除的腫瘤或廣泛轉(zhuǎn)移，應(yīng)根據(jù)腫瘤負(fù)荷、分級和生物學(xué)特征，尤其是化療后寡殘留、寡進(jìn)展或寡復(fù)發(fā)的病灶，可評估放療參與的時機(jī)。

4.7 其他治療

4.7.1 中醫(yī)治療

中醫(yī)和西醫(yī)是兩套不同的醫(yī)學(xué)理論體系，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“整體觀念”“辨證論治”。中醫(yī)藥治療腫瘤古籍早有記載，近幾十年來中醫(yī)藥在減輕放化療的不良反應(yīng)及輔助晚期患者帶瘤生存、改善癥狀等方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

中醫(yī)藥治療NEN，在如下幾方面可考慮使用：①晚期GEP-NEN，G1或G2級，腫瘤負(fù)荷較小或年老體弱者，可考慮中藥輔助治療。因其腫瘤發(fā)展緩慢，生存期較長，中醫(yī)藥治療可扶正抑瘤、穩(wěn)定病情。② 1型g-NET，對胃內(nèi)息肉多發(fā)、反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，中藥治療或可減緩復(fù)發(fā)，并改善因其背景疾病自身免疫性萎縮性胃炎導(dǎo)致的消化不良癥狀。③低分化NEC患者，在用化療控制腫瘤生長同時，給予中藥可減輕化療不良反應(yīng)，改善食欲、增進(jìn)體力。

4.7.2 姑息性治療

姑息性治療主要是針對晚期腫瘤患者疼痛等相關(guān)癥狀以及心理、精神等問題所采取的積極主動的治療和護(hù)理，目的不再是治愈患者，而是通過減輕疼痛、緩解癥狀及給予心理安慰和精神支持等方式以改善患者及家屬的生活質(zhì)量。

醫(yī)師在姑息性治療前需對患者進(jìn)行生理、心理、社會和精神方面的整體評估，這有助于制訂一個合理的姑息治療和護(hù)理計劃。其中生理評估包括對疼痛、乏力、失眠等癥狀程度的判斷，心理及精神方面包括對患者焦慮、抑郁等情緒的評估，社會評估主要是對家庭關(guān)系、經(jīng)濟(jì)壓力等方面的了解。

因姑息性治療不再是專門針對腫瘤的治療，臨床中最常見的還是通過藥物、局部手術(shù)等方式緩解患者疼痛、乏力等癥狀，治療各種腫瘤相關(guān)并發(fā)癥以及給予必要的營養(yǎng)支持和心理指導(dǎo)等?？傊?，姑息性治療旨在通過預(yù)防、識別和緩解身體、心理和精神問題來幫助腫瘤患者及其家屬提高生活質(zhì)量。

4.7.3 心理治療

心理因素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起重要作用，患者在腫瘤的早、中、晚期都可能出現(xiàn)不同程度的心理問題，心理痛苦更是被稱作腫瘤患者的“第六生命體征”。因此關(guān)注腫瘤患者所面臨的心理痛苦并予以針對性治療和護(hù)理非常必要，NEN也不例外。

然而，如沒有對腫瘤患者心理問題的正確認(rèn)識、評估和及時的轉(zhuǎn)診就很難讓患者得到必要支持，更不可能接受專業(yè)的心理干預(yù)。中國抗癌協(xié)會腫瘤心理學(xué)專業(yè)委員會出版了《中國腫瘤心理臨床實(shí)踐指南》，對“心理社會篩查及轉(zhuǎn)診”作了重點(diǎn)闡述，NCCN痛苦管理指南也建議在患者首診時進(jìn)行篩查并間隔一定時間后再次評估，尤其是在病情發(fā)生變化時。

在臨床診治過程中，醫(yī)師要意識到患者的軀體癥狀可能引起心理癥狀，且可因心理癥狀的存在而加重軀體癥狀。因此，需要加強(qiáng)與患者及其家屬的溝通，利用患者對生的渴望、依戀等積極心理給予因勢利導(dǎo)的心理干預(yù)。對存在中重度心理問題的患者，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診使其能夠接受專業(yè)的精神治療和心理干預(yù)。

5 NEN的多學(xué)科診療原則

多學(xué)科整合診療能給予患者個體化的整合診治方案，在多種腫瘤診治過程中發(fā)揮重要作用。NEN高度異質(zhì)性，且分類、分型、分期相對復(fù)雜的特點(diǎn)，決定了多學(xué)科診療在NEN中必不可少。多學(xué)科診療原則至少包括兩個方面：①多學(xué)科團(tuán)隊(duì)需由核心醫(yī)師領(lǐng)導(dǎo)，根據(jù)患者疾病情況動態(tài)協(xié)調(diào)核心團(tuán)隊(duì)；② 多學(xué)科診療應(yīng)貫穿于患者疾病狀態(tài)改變和（或）治療方案制訂的全過程。

一般而言，針對NEN的多學(xué)科整合診療需要1名核心醫(yī)師負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)和協(xié)調(diào)團(tuán)隊(duì)的運(yùn)行，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者疾病狀態(tài)，構(gòu)建不同治療階段的核心團(tuán)隊(duì)及協(xié)助團(tuán)隊(duì)，隨著患者疾病狀態(tài)的變化，核心團(tuán)隊(duì)及協(xié)助團(tuán)隊(duì)之間可相互轉(zhuǎn)化，即多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的學(xué)科構(gòu)成是動態(tài)變化的。例如，對于早期胃泌素瘤的診治所需的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的核心學(xué)科包括消化內(nèi)科、內(nèi)分泌科、胰腺外科、放射科、核醫(yī)學(xué)科及病理科等，而對發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃泌素瘤患者，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)核心學(xué)科就需要包括腫瘤內(nèi)科、介入科等學(xué)科。

多學(xué)科診療的必要性并不意味著患者的每一次就診都需要經(jīng)過多學(xué)科討論，而指在患者疾病狀態(tài)改變時或可能改變時，需由多學(xué)科討論進(jìn)行確認(rèn)，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步討論如何調(diào)整或制訂患者新的綜合治療方案。

6 NEN的預(yù)防及早篩

盡管目前尚無針對遺傳性NEN突變基因的藥物用于預(yù)防NEN的發(fā)生，但對遺傳性NEN患者的家屬，通過檢測相應(yīng)致病基因，可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)胚系突變致病基因的攜帶者，進(jìn)行早期、定期影像學(xué)篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)NEN并進(jìn)行相應(yīng)治療，從而達(dá)到預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。

散發(fā)性NEN的發(fā)病機(jī)制還遠(yuǎn)未能明確，因此，大部分散發(fā)性NEN目前尚無法預(yù)防。對F-NEN患者，早期識別其相對特異的臨床表現(xiàn)并進(jìn)行鑒別診斷，有助于早期發(fā)現(xiàn)F-NEN。對NFNEN患者，通過常規(guī)體檢，包括胃腸鏡檢查及超聲、CT等影像學(xué)檢查手段，可能發(fā)現(xiàn)部分早期患者。1型g-NET生長速度較慢，每年常規(guī)胃鏡篩查并處理較大的NET病灶，可避免1型g-NET發(fā)生轉(zhuǎn)移；2型g-NET可通過切除胃泌素瘤而預(yù)防，并通過切除較大的g-NET病灶，避免腫瘤轉(zhuǎn)移；通過胃腸鏡篩查并及時切除d-NET和r-NET病灶，也可預(yù)防其轉(zhuǎn)移。

7 預(yù)后及隨訪

腫瘤的部位、功能狀態(tài)、病理學(xué)分級和分化程度、分期及治療方式?jīng)Q定了患者的預(yù)后。分化好的NET即使出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，亦能獲得較長生存期，行根治性切除術(shù)后的患者，生存期可長達(dá)5年甚至10年。而分化差的NEC其預(yù)后遠(yuǎn)差于同部位的其他惡性腫瘤，文獻(xiàn)報道的中位生存期僅12～19個月。

除行R0切除且無不良組織學(xué)特征的G1級直腸或闌尾的小腫瘤（最大徑＜1 cm）患者可不進(jìn)行長期隨訪外，大部分患者需終生隨訪。隨訪間隔取決于患者的腫瘤分級、分期、有無功能及預(yù)后相關(guān)危險因素。G1級和Ki-67增殖指數(shù)＜5%的G2級患者建議每6～12個月復(fù)查一次，Ki-67增殖指數(shù)＞5%的G2級患者每3～6個月復(fù)查一次，G3級和NEC患者建議每2～3個月復(fù)查一次。類癌與AC患者建議根據(jù)腫瘤分類、生長速度及激素癥狀控制情況，每3～12個月隨訪一次。尤其是胸腺NET，預(yù)后較差，即使腫瘤分化好、分級低、R0切除后也建議密切定期隨訪。

隨訪主要觀察腫瘤進(jìn)展及功能性腫瘤激素相關(guān)癥狀的控制，同時對有遺傳相關(guān)綜合征的患者需警惕其他部位病變，對長期服用抗腫瘤藥物治療的患者需監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀觀察、生化指標(biāo)檢測及胸腹盆增強(qiáng)CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查。根據(jù)臨床需要可加做生長抑素顯像PET/CT或PET/MRI以及FDG-PET/CT。如在隨訪過程中出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移，同時腫瘤生物學(xué)行為發(fā)生變化（如短時間快速進(jìn)展或FDG代謝和SSTR表達(dá)較前改變），需要重新進(jìn)行活組織病理學(xué)檢查再評估。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。