李顯培，覃秋嬋，黃天敏，張宏亮★

（1.崇左市中醫(yī)壯醫(yī)醫(yī)院藥劑科，廣西 崇左 532200；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧 530021）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤。世界衛(wèi)生組織（WHO）將腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅲ～Ⅳ級為高級別腦膠質(zhì)瘤，Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤患者的中位生存期約為2 年，Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者的中位生存期為15 ～20 個月[1]。腦膠質(zhì)瘤的治療方法包括手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療和其他治療方法。其中，手術(shù)治療是治療腦膠質(zhì)瘤的首選方法。然而腦膠質(zhì)瘤具有侵襲性生長的特征，腫瘤細(xì)胞沿著白質(zhì)纖維束和血管周圍間隙浸潤，使腫瘤邊緣無法明確辨認(rèn)，這會顯著影響最大化腫瘤切除范圍（EOR），而EOR 對降低患者病情復(fù)發(fā)率和改善其預(yù)后至關(guān)重要。正因如此，如何在不增加神經(jīng)功能損傷的前提下提高腦膠質(zhì)瘤手術(shù)患者的EOR 是近年來臨床上研究的熱點。有報道稱，熒光素鈉引起的不良反應(yīng)通常與大劑量使用熒光素鈉相關(guān)。相關(guān)的研究表明，采用小劑量熒光素鈉引導(dǎo)腫瘤切除手術(shù)可在保證患者腫瘤切除率的同時降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率。本文主要是系統(tǒng)評價用小劑量熒光素鈉引導(dǎo)高級別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)切除的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

術(shù)后病理證實為高級別腦膠質(zhì)瘤的患者，年齡、性別不限。

1.2 干預(yù)措施

對照組患者采用常規(guī)顯微操作切除腫瘤。觀察組患者術(shù)前予以熒光素鈉過敏試驗，確定皮試陰性后經(jīng)靜脈給藥。在手術(shù)顯微鏡下切除腫瘤的過程中采用小劑量熒光素鈉引導(dǎo)，根據(jù)熒光素鈉對腫瘤組織染色的強度來判斷腫瘤邊界，以徹底切除腫瘤。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

腫瘤全切除率、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及死亡率、術(shù)后KPS 評分、手術(shù)時長及術(shù)中出血量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2 軟件對研究資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用優(yōu)勢比(OR）計算統(tǒng)計量；計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）計算統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%CI 表示。先通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P＞0.1，I2 ＜50% 可認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；如果P＜0.1，I2 ≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時，則選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。如P＜0.1 且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta 分析，改行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩得184 篇文獻(xiàn)，經(jīng)剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述、動物實驗文獻(xiàn)及其他不適宜納入的文獻(xiàn)后，最終納入9 篇（項）隊列研究[2-10]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本信息

9 項研究合計587 例患者，其中觀察組312例， 對 照 組275 例。 研 究 樣 本 量 為30 ～105例，所有患者的年齡為18 ～90 歲，平均年齡為43.0 ～63.9 歲。9 項研究均報道了腫瘤全切率[2-10]，其中有3 項研究報道了術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[3,5,7]，4 項研究報道了術(shù)后KPS 評分情況[4-6,8]，2 項研究報道了手術(shù)時長及術(shù)中出血量[9,10]。所有研究均進(jìn)行了組間基線比較，且基線相似度均較好。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 腫瘤全切率 9 項研究均報道了腫瘤全切率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.94，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析的結(jié)果顯示，觀察組患者的腫瘤全切率顯著高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.07，95%CI(2.77 ～5.97)，P＜0.00001]。詳見圖2。

圖2 兩組患者腫瘤全切率的Meta 分析森林圖

2.3.2 術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及死亡情況 3 項研究報道了術(shù)后隨訪6 ～18 個月的腫瘤復(fù)發(fā)及死亡情況，根據(jù)各研究提供的時間節(jié)點及數(shù)據(jù)將評價終點設(shè)為術(shù)后6 個月、術(shù)后18 個月。以術(shù)后6 個月為評價終點的兩組研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.39，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析的結(jié)果顯示， 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.52，95%CI(0.22 ～1.22)，P=0.13]。詳見圖3。以術(shù)后18 個月為評價終點的兩組研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.26，I2=22%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析的結(jié)果顯示，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意 義[OR=0.65，95%CI(0.26 ～1.59)，P=0.34]。詳見圖4。

圖3 兩組患者術(shù)后6 個月腫瘤復(fù)發(fā)及死亡情況的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者術(shù)后18 個月腫瘤復(fù)發(fā)及死亡情況的Meta 分析森林圖

2.3.3 術(shù)后生存質(zhì)量比較 有4 項研究報道了術(shù)后KPS 評分，選擇其中兩項數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法相同的研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.99，I2=0) ；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析的結(jié)果顯示，觀察組患者的術(shù)后KPS 評分明顯優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.02，95%CI(1.43 ～6.34)，P=0.004]。詳見圖5。

圖5 兩組患者術(shù)后KPS 評分的Meta 分析森林圖

2.3.4 手術(shù)時長及術(shù)中出血量 有2 項研究報道了手術(shù)時長及術(shù)中出血量。其中一項研究顯示，觀察組患者的術(shù)中出血量明顯少于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的手術(shù)時長相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。另一項研究顯示，觀察組患者的手術(shù)時長及術(shù)中出血量均明顯優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.5 借助熒光素鈉判定高級別腦膠質(zhì)瘤邊界的特異度及敏感度有4 項研究報道了借助熒光素鈉判定高級別腦膠質(zhì)瘤邊界的特異度及敏感度，特異度分別為90%、93.3%、95%、83.3%，敏感度分別為91.7%、88.2%、84.61%、90.8%。

2.4 不良反應(yīng)及術(shù)后不良事件

所有納入的研究均未報道與熒光素鈉相關(guān)的藥物不良反應(yīng)及術(shù)后不良事件。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以腫瘤全切率為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（見圖6）。由圖6 可知，各研究效應(yīng)點基本呈不對稱的倒漏斗型分布，有6 項研究的效應(yīng)點分布于漏斗中上部，表明這6 項研究的樣本量尚可；有3 項研究的效應(yīng)點分布于垂直線右側(cè)，考慮可能與納入分析的研究樣本量較少有關(guān)?？傮w來看，本研究結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚。

圖6 腫瘤全切率的倒漏斗圖

3 討論

本研究表明，進(jìn)行小劑量熒光素鈉引導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤切除手術(shù)與常規(guī)手術(shù)相比能獲得更高的腫瘤全切率，患者的術(shù)后生存質(zhì)量更優(yōu)，且安全性較高（未發(fā)現(xiàn)與熒光素鈉相關(guān)的不良反應(yīng)）。本Meta 分析的結(jié)果與大部分臨床研究結(jié)果相近。筆者認(rèn)為，本Meta 分析可為臨床采用小劑量熒光素鈉引導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤切除手術(shù)提供一定的參考。但本研究也存在一定的缺陷。首先，從納入的各類研究來看，所納入的文獻(xiàn)均為隊列研究，缺乏大型的隨機對照研究，樣本量較少，多數(shù)研究隨訪時間較短，各研究記錄的結(jié)局指標(biāo)不盡相同，相同結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計方法也有一定的差異。因此，上述研究結(jié)果還需要通過進(jìn)行更多大樣本、多中心、方法科學(xué)規(guī)范的隨機對照實驗來進(jìn)一步驗證。