席 銳， 范 骎， 王 芳， 陶 蓉， 顧 剛

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科，上海 200025）

2019 年《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告》發(fā)布數(shù) 據(jù)顯示，中國(guó)心血管病患病率及死亡率仍處于持續(xù)上升階段[1]，2017 年急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的死亡率城市為58.90/10 萬，農(nóng)村為76.04/10 萬。 隨著胸痛中心綠色通道的開啟，更多AMI 患者早期獲得及時(shí)的血運(yùn)重建， 但由于AMI后壞死心肌無法恢復(fù)，而冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化本身又是一種慢性進(jìn)展性炎性病變， 所以患者后期仍是發(fā)生心腦血管不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

AMI 發(fā)生機(jī)制通常是在冠脈斑塊基礎(chǔ)上，由于斑塊破裂、糜爛、侵蝕等原因，繼發(fā)血栓形成而發(fā)生急性冠脈阻塞[2]，其中冠脈血栓形成及冠脈病變的不穩(wěn)定性在該過程中發(fā)揮重要作用。D-二聚體是纖維蛋白形成和降解的生物標(biāo)志物[3]。既往研究表明，D-二聚體高水平人群與低水平人群比較，冠心病的發(fā)生或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加70%[4]。 在接受直接經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療的急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者中，高D-二聚體組的院內(nèi)心血管死亡率更高，6 個(gè)月全因死亡率更高[5]，D-二聚體可預(yù)測(cè)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event, MACE）和出血事件[6]。

半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（簡(jiǎn)稱胱抑素C，cystatin C）是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由機(jī)體有核細(xì)胞產(chǎn)生分泌到血液中，濃度相對(duì)恒定，可自由透過腎小球[7-9]。 胱抑素C 可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、吞噬功能和細(xì)胞外活動(dòng)基質(zhì)的降解。 在缺血缺氧情況下，心肌細(xì)胞釋放胱抑素C 顯著增加。 Akgul 等[10]研究表明接受直接PCI 的急性STEMI 患者，胱抑素C 與住院期間和1 個(gè)月后心血管疾病死亡率增加相關(guān)。 Tang 等[11]的研究表明入院高胱抑素C水平是6 個(gè)月隨訪時(shí)血管造影無復(fù)流和慢性心力衰竭（心衰）發(fā)生的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與心肌灌注受損獨(dú)立相關(guān)。

血清中單個(gè)生物標(biāo)志物對(duì)于接受PCI 治療的AMI 患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值通常有限，因此，本研究將D-二聚體和胱抑素C 結(jié)合，旨在評(píng)估這一組合是否對(duì)接受PCI 治療的AMI 患者發(fā)生MACE 具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

材料與方法

一、研究對(duì)象

本研究連續(xù)收錄2014 年1 月至2017 年12 月我院心臟內(nèi)科住院患者中接受PCI 治療的AMI 患者，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的共287 例，其中男性252 例，女性35 例，平均年齡（62.76±12.29）歲。患者或其委托人均自愿簽署知情同意書，本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。AMI 的診斷依據(jù)[2]如下：心臟肌鈣蛋白升高，至少1 次超過參考范圍上限，并至少具備心臟缺血癥狀、新發(fā)的心電圖表現(xiàn)、符合缺血導(dǎo)致的存活心肌喪失或室壁運(yùn)動(dòng)異常的影像學(xué)依據(jù)、冠脈造影提示血栓中的一項(xiàng)。 入選的AMI 患者均符合以下條件： ①符合AMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②接受PCI 治療；③基線資料完整；④知情同意。排除特發(fā)性心肌病、先天性心臟病、嚴(yán)重瓣膜性心臟病、急性主動(dòng)脈夾層、急性肺動(dòng)脈栓塞、風(fēng)濕性或自身免疫性疾病、腫瘤、嚴(yán)重肝或腎功能不全或其他全身性疾病。

二、方法

1. 收集資料：準(zhǔn)確記錄患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）等基本資料，采集既往史（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、腎功能不全、高脂血癥、腦卒中）和用藥史。收集患者入院后實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肝功能、腎功能、血脂、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、 氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白I、凝血指標(biāo)等。超聲心動(dòng)圖檢查記錄左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心房?jī)?nèi)徑。采用Gensini 評(píng)分評(píng)價(jià)冠脈狹窄程度。

2. 分組： 根據(jù)患者入院后測(cè)得的血清D-二聚體、胱抑素C 中位數(shù)水平，將患者分為D-二聚體高水平組 （≥0.33 mg/L） 和D-二聚體低水平組（＜0.33 mg/L），胱抑素C 高水平組（≥1.06 mg/L）和胱抑素C 低水平組； 并聯(lián)合D-二聚體和胱抑素C 中位數(shù)水平， 將患者分為4 組， 組1：D-二聚體＜0.33 mg/L、 胱抑素C＜1.06 mg/L； 組2：D-二聚體＜0.33 mg/L、胱抑素C≥1.06 mg/L；組3：D-二聚體≥0.33 mg/L、胱抑素C＜1.06 mg/L；組4：D-二聚體≥0.33 mg/L、胱抑素C≥1.06 mg/L。

3. 隨訪：采取電話隨訪或面對(duì)面訪談，主要終點(diǎn)為MACE，包括心血管死亡、心衰再入院、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中。中位隨訪時(shí)間2.89（2.62～3.76）年。患者在隨訪期間接受指南推薦的心肌梗死二級(jí)預(yù)防治療。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0 版軟件完成統(tǒng)計(jì)。 連續(xù)性變量首先采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的變量用x±s表示，運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較基線期2 組間差異； 對(duì)于非正態(tài)分布的變量，則正態(tài)變換后行后續(xù)分析。 分類變量用樣本數(shù)（%）表示，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)比較組間差異。 采用Kaplan-Meier 生存曲線分析和Log-rank 檢驗(yàn)比較各組生存情況。 通過單因素及多因素Cox 回歸分析，研究D-二聚體、 胱抑素C 分別以及兩者聯(lián)合與AMI 后MACE 的關(guān)系。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同D-二聚體水平組臨床資料比較

D-二聚體高水平組腎功能不全患病率、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心房?jī)?nèi)徑、血肌酐、CRP、NT-proBNP、纖維蛋白原、纖維蛋白降解產(chǎn)物水平明顯高于D-二聚體低水平組 （均P＜0.01）（見表1）。 而LVEF、血紅蛋白、白蛋白、eGFR、三酰甘油水平則明顯低于D-二聚體低水平組（均P＜0.01）（見表1）。D-二聚體高水平組谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于D-二聚體低水平組（P=0.01）（見表1），高密度脂蛋白低于D-二聚體低水平組（P=0.02）（見表1）。2 組年齡、性別、BMI 等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、不同胱抑素C 水平組臨床資料比較

胱抑素C 高水平組年齡、 腎功能不全患病率、腦卒中患病率、血肌酐、尿酸、CRP、NT-proBNP 水平明顯高于胱抑素C 低水平組（均P＜0.01）（見表1），而糖化血紅蛋白、白蛋白、eGFR、低密度脂蛋白水平明顯低于胱抑素C 低水平組（P＜0.01）（見表1）。胱抑素C 高水平組高血壓患病率及冠脈病變Gensini 評(píng)分高于胱抑素C 低水平組（P=0.01）（見表1），糖尿病患病率、血紅蛋白、血小板、總膽固醇水平均低于胱抑素C 低水平組（均P＜0.05）（見表1）。2 組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、用藥情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 根據(jù)D-二聚體、胱抑素C 水平分組后患者基線臨床特征[±s/n(%)]

表1 根據(jù)D-二聚體、胱抑素C 水平分組后患者基線臨床特征[±s/n(%)]

1 mmHg=0.133 kPa；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor）；ARB：血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker）。

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三、D-二聚體和胱抑素C 對(duì)AMI 患者M(jìn)ACE發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

Kaplan-Meier 生存曲線分析和Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果表明，D-二聚體高水平組較D-二聚體低水平組MACE 發(fā)生更多（見圖1A）；胱抑素C 高水平組較胱抑素C 低水平組MACE 發(fā)生更多（見圖1B）。單因素及多因素Cox 回歸分析結(jié)果表明， 校正年齡、 性別和傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，D-二聚體和胱抑素C水平分別都能預(yù)測(cè)MACE 發(fā)生[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=1.36，95%置信區(qū)間 （confidence interval，CI）：1.11 ～1.66，P＜0.01；HR =1.34, 95% CI：1.15 ～1.57，P＜0.01]（見表2）。

表2 D-二聚體及胱抑素C 分別預(yù)測(cè)AMI 患者M(jìn)ACE 發(fā)生[HR（95%CI）]

圖1 分別按D-二聚體和胱抑素C 中位數(shù)分組后患者生存曲線

四、D-二聚體與胱抑素C 聯(lián)合預(yù)測(cè)AMI 患者M(jìn)ACE 發(fā)生的能力

Kaplan-Meier 生存曲線分析和Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合D-二聚體和胱抑素C 后，D-二聚體和胱抑素C 水平均高的患者，MACE 發(fā)生率顯著升高（見圖2）。 依次納入校正模型1 與模型2，模型1為年齡、性別和BMI，模型2 為年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、肌酐、三酰甘油、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、 高敏肌鈣蛋白I、CRP、NT-proBNP 和冠脈病變Gensini 評(píng)分， 多因素Cox 回歸分析結(jié)果表明，組4（P＜0.01）與組3（P=0.01）MACE 發(fā)生率顯著升高（見表3）。

表3 D-二聚體及胱抑素C 聯(lián)合預(yù)測(cè)AMI 后MACE 發(fā)生[HR（95%CI）]

圖2 MACE 發(fā)生情況

討 論

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，中國(guó)心血管病患病率及死亡率仍處于持續(xù)上升階段，盡管隨著醫(yī)療救治手段的提高，AMI 患者30 d 住院死亡率明顯下降，但是存活患者仍是發(fā)生心腦血管不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群。優(yōu)化評(píng)估指標(biāo)，篩選高風(fēng)險(xiǎn)患者，早期采取積極的防治措施，是心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防工作的重點(diǎn)，有望進(jìn)一步改善患者預(yù)后，減輕疾病給社會(huì)和家庭帶來的沉重負(fù)擔(dān)。

本研究結(jié)果顯示接受PCI 治療的AMI 患者D-二聚體高水平組較D-二聚體低水平組MACE 發(fā)生更多，腎功能和心功能更差，這與Charoensri 等[12]的研究結(jié)果相符。 Choi 等[13]利用心臟磁共振檢查技術(shù)在接受直接PCI 的急性STEMI 患者中進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時(shí)高D-二聚體水平與更大的心肌梗死面積、更大程度的危險(xiǎn)區(qū)（area at risk, AAR）和更低的梗死核心區(qū)（myocardium infarction core, MIC）相關(guān)，提示在接受直接PCI 治療的STEMI 患者中，初始D-二聚體水平升高可能是晚期心肌損傷的標(biāo)志。 亦有研究表明高D-二聚體組急性STEMI 患者在PCI 治療后30 d、6 個(gè)月和1 年內(nèi)MACE 的發(fā)生率以及全因死亡率增高，D-二聚體水平的升高獨(dú)立于PCI 術(shù)后對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷[14]。 這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明了D-二聚體能夠預(yù)測(cè)MACE 的發(fā)生，與本研究結(jié)果相一致。

胱抑素C 是評(píng)估GFR 的理想生物標(biāo)志物。 心肌細(xì)胞也可以釋放胱抑素C，而缺氧會(huì)增加胱抑素C 的產(chǎn)生[11]。 初步研究表明胱抑素C 可能在冠心病患者中作為預(yù)后標(biāo)志物，能夠預(yù)測(cè)新發(fā)或惡化的心血管疾病[15]。 較高的胱抑素C 水平和≤40% LVEF是急性STEMI 患者長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，兩者之間具有協(xié)同作用[16]。 Chen 等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)高胱抑素C 水平是接受晚期PCI 的急性STEMI患者長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，≥1.105 mg/L 是最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于高齡AMI 患者（＞80 歲）胱抑素C 也是長(zhǎng)期全因死亡和MACE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]。本研究結(jié)果顯示接受PCI 治療的AMI 患者中胱抑素C 高水平組較低水平組MACE 發(fā)生更多。 這一結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)胱抑素C 水平升高與AMI 患者的心肌灌注受損、 心功能恢復(fù)不良和充血性心衰的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[15]。 本研究結(jié)果亦表明了胱抑素C 高水平組的患者NTproBNP 水平更高，腎功能更差，且高血壓患病率及冠脈Gensini 評(píng)分更高。 Wang 等[19]研究結(jié)果表明在腎功能正常的患者中，血清胱抑素C 水平升高與冠脈疾病的存在和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，提示胱抑素C與冠脈疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)， 但是獨(dú)立于腎功能。既往薈萃分析結(jié)果表明，基線時(shí)循環(huán)中胱抑素C 升高與急性冠脈綜合征患者發(fā)生MACE 和全因死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，測(cè)定循環(huán)中胱抑素C 水平有可能改善急性冠脈綜合征患者的危險(xiǎn)分層[20]。

近年來， 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究都在探索AMI 時(shí)能夠預(yù)測(cè)不良預(yù)后的重要指標(biāo)或生物學(xué)標(biāo)志，除傳統(tǒng)的NT-proBNP、冠脈病變程度、肌鈣蛋白、血糖、血脂外，近期被發(fā)現(xiàn)的還有ω-3 脂肪酸[21]、胰高血糖素樣肽-1[22]、半乳糖凝集素3[23]以及一些炎癥趨化因子[24]等，但很多指標(biāo)目前尚未投入臨床應(yīng)用。 本研究探索的D-二聚體和胱抑素C 均是臨床常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)， 希望能夠從日常指標(biāo)中發(fā)現(xiàn)預(yù)后判斷因子，幫助指導(dǎo)臨床工作。

心腦血管不良事件與冠脈斑塊不穩(wěn)定性及血栓形成密不可分，血清中單個(gè)生物標(biāo)志物對(duì)于接受PCI 治療的AMI 患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值有限。本研究聯(lián)合D-二聚體與胱抑素C 預(yù)測(cè)接受PCI 治療的AMI 患者M(jìn)ACE 的發(fā)生， 顯示兩者聯(lián)合進(jìn)一步提高了預(yù)測(cè)效能。本研究屬于單中心、小樣本、前瞻性研究，在后續(xù)的臨床研究中擬進(jìn)一步擴(kuò)大樣本規(guī)模，驗(yàn)證和制定更有效的AMI 遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。