李江寧 唐波 楊昕 賀小儉 曹天柱

(長沙市第三醫(yī)院，湖南 長沙 410015)

急性胰腺炎(Acute pancreatitis, AP)是一種急性炎癥性疾病，其發(fā)病率在全球范圍內逐年增加，重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)為全身性炎癥反應促進了多器官功能障礙(Multiple organ dysfunction，MODS)的進展，最終表現為持續(xù)性器官衰竭伴膿毒血癥，臨床上約有25%的 AP患者最終發(fā)展為SAP患者，其死亡率為15%～20%[1]。早期SAP患者器官衰竭(24～72 h內)主要由類似嚴重膿毒癥的無菌全身炎癥主導，并由腸道的細菌移位引起的粘膜通透性增加和脂肪組織分泌促炎細胞因子和介質所驅動[2]，此外SAP患者因大面積胰頭水腫導致膽總管胰內部分梗阻或并存膽總管結石，易出現肝功能異常和黃疸。內鏡下逆行性胰膽管造影術(Endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)是胰膽系統疾病的標準治療方式，隨著內鏡技術的進步，ERCP已成為一種相對安全有效的手術方法，SAP 患者應盡早積極行ERCP術可降低病死率[3-4]。但單獨的ERCP臨床效果有限，且易發(fā)生術后并發(fā)癥，因此積極的藥物干預被認為是必要的[5]。血必凈注射液為我院常用于治療全身炎癥反應的中藥制劑，本研究擬評估血必凈聯合ERCP治療對重癥急性胰腺炎并發(fā)膿毒血癥的臨床療效及對胃腸功能及炎癥因子的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月～2020年9月我院重癥監(jiān)護室接受住院治療的SAP并發(fā)膿毒血癥患者98例，采用隨機數字表法分為觀察組(n=50)和對照組(n=48)。

1.2 診斷標準 ①均符合《中國急性胰腺炎診治指南(2019，沈陽)》[6]中對SAP患者的診斷標準。②中醫(yī)辨證論治為腸胃實熱證和(或)肝膽濕熱證。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①符合上述診斷標準，且為首次使用研究用藥物。②以急性上腹部疼痛為主訴，且于發(fā)病后24 h內入院。③病員及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①依從性差，不配合治療的患者。②合并嚴重的肝腎臟器功能不全，胰腺癌患者。③疾病進展快且加重，無法完成研究的患者。④胰腺出血、膽管阻塞或近期曾使用抗凝藥物的患者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核同意。

1.4 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)療法，包括嚴格禁食，抗感染、抑酸及抑酶，胃腸減壓及解痙同時補充電解質等，密切監(jiān)測患者的各項生命體征。對照組在常規(guī)治療的基礎上開展內鏡介入治療，首先在內鏡下行診斷性ERCP，確定膽總管梗阻的具體位置、病變的性質同時明確其嚴重程度，基于此針對性開展內鏡下十二指腸乳頭球囊擴張術(Endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)及十二指腸乳頭括約肌切開術(Endoscopic sphincterotomy，EST)，在數字減影血管造影機(Digital subtraction angiography，DSA)的直視下開展股動脈穿刺，并經腹腔干動脈放置入導管后固定。密切監(jiān)測患者的生命體征，在各項指標穩(wěn)定的條件下對結石較大的患者開展機械碎石網籃碎石，結石較小患者直接開展網籃取石。觀察組在對照組基礎上靜脈滴注血必凈注射液(產品名：血必凈注射液；生產廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字Z20040033)，用100 mL生理鹽水稀釋100 mL的血必凈注射液，于30～40 min內滴完，每天3次，連續(xù)治療7 d。

1.5 療效標準 參考《中國急性胰腺炎診治指南(2019，沈陽)》[6]中SAP療效標準。臨床痊愈：患者的疾病癥狀及體征得到完全控制，實驗室檢查指標完全正常；顯效：患者的疾病癥狀及體征得到明顯控制，實驗室檢查指標恢復至正常水平的80%以上；有效：患者的疾病癥狀及體征得到初步改善，實驗室檢查指標恢復至正常水平的50%以上；無效：患者的疾病癥狀及體征未見明顯改變，實驗室檢查指標并未恢復。臨床總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.6 觀察指標及檢測方法 ①記錄并統計兩組患者住院時間、恢復正常體溫時間、恢復自主排便時間、腹痛的緩解時間及腹脹的改善時間。②采集全血檢測C反應蛋白(CRP)、白細胞(WBC)、血清淀粉酶(PAMY)水平。③對兩組患者應用急性生理功能及慢性健康狀況評分系統Ⅱ(Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ評分)，患者評分越高表明癥狀越嚴重。④檢測凝血4項，包括活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原(FIB)。⑤采用流式細胞儀檢測兩組患者的T細胞、NK細胞及B細胞。⑥收集兩組患者的血清，采用放射免疫法檢測胃腸激素，包括胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)，檢測試劑購自北京北方生物技術研究所有限公司。⑦采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測兩組患者血清中的細胞因子，包括白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細胞介素-8(IL-8)，試劑盒購自abcam。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、體重、病程方面比較,差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組臨床療效對比 治療后，觀察組患者的臨床痊愈率(62.0%)顯著高于對照組(37.5%)(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]

2.3 兩組癥狀緩解時間比較 治療后，觀察組患者的住院時間、恢復正常體溫時間、恢復自主排便時間、腹痛的緩解時間及腹脹的改善時間顯著短于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者癥狀緩解時間比較

2.4 兩組實驗室指標及APACHEⅡ評分比較 治療后，兩組患者血清PAMY、 CRP 、WBC水平及 APACHEⅡ評分均顯著低于對照組，且觀察組顯著低于對照組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者實驗室指標及APACHEⅡ評分比較

2.5 兩組凝血功能4項比較 治療后，兩組APTT、PT 、TT質量濃度顯著低于治療前，FIB質量濃度顯著高于治療前，且觀察組APTT、PT 、TT質量濃度顯著低于對照組，FIB質量濃度顯著高于對照組(均P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者凝血功能4項比較

2.6 兩組免疫功能比較 治療前，兩組患者的B細胞、NK細胞、T淋巴細胞亞群(CD4、CD8)及CD4/CD8值比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者B細胞、NK細胞、T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+)及CD4+/CD8+值顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組(均P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者免疫細胞對比

2.7 兩組胃腸激素比較 治療前兩組患者血清中的MTL、GAS水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組患者血清中MTL水平顯著高于治療前，GAS水平顯著低于治療前，且觀察組患者血清中MTL水平顯著高于對照組，GAS水平顯著低于對照組(均P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者胃腸激素對比

2.8 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平比較無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組患者血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組(均P<0.05)，見表8。

表8 兩組患者血清炎癥因子水平比較

3 討論

AP是最常見的需要緊急入院的胃腸道疾病，在高收入國家每年發(fā)病率為34/10萬人[7-8]。大多數患者表現為輕度AP，但臨床上約有20%的患者發(fā)展為中度AP或SAP，伴有胰腺或胰周組織壞死、器官衰竭及膿血，死亡率高達20%～40%[9-10]。SAP患者典型的臨床特征[11]為：①上腹痛。②血清淀粉酶或脂肪酶(或兩者)至少是正常上限的3倍。③影像學上與AP一致。④C-反應蛋白為判斷炎癥程度及預后的最佳指標。

中醫(yī)角度認為SAP伴膿毒血癥的病理性質為本虛標實，但以里、實、熱證為主；基本病機為腑氣不通，脾胃運化失司，痰濕內蘊，郁久化熱，久則血瘀、濁毒漸生，有形邪阻滯中焦，從而導致“腑氣不通，不通則通”。因此活血化瘀方可通過抗凝作用改善SAP伴膿毒血癥患者的臨床癥狀。胡清甫等[12]研究表明SAP并發(fā)膿毒血癥患者應用抗凝治療臨床療效確切。林文利[13]研究證實局部應用枸櫞酸抗凝技術可有效改善SAP的腎功能，且有效抑制患者的炎性反應。

血必凈注射液為純中藥復方制劑，組方含有紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等名貴中藥材的提取物，臨床上常用于治療炎性反應類疾病，并取得了公認的療效[14-15]。該注射劑中的紅花可活血化瘀，加快局部組織血流量，降低炎癥反應的強度；赤芍可活血化瘀，清熱涼血；川穹可祛風止痛，行氣活血；丹參可通經止痛，涼血消癰;當歸可潤腸通便，調節(jié)免疫力；多項研究表明該注射劑中的丹參素、芍藥苷、原兒茶醛、紅花黃色素 A 、阿魏酸等活性成分，能夠降低炎癥反應且兼具調節(jié)免疫的功效[16-17]。本研究結果顯示，血必凈注射液聯合ERCP治療SAP伴膿毒血癥患者的臨床療效、住院時間、恢復正常體溫時間、恢復自主排便時間、腹痛的緩解時間及腹脹的改善時間均顯著優(yōu)于單純手術組(P<0.05)，且觀察組患者CD4+、CD8+淋巴細胞及CD4+/CD8+比值、B細胞、NK細胞顯著高于對照組(P<0.05)，提示血必凈注射液可改善SAP并發(fā)膿毒血癥患者的免疫功能；同時，觀察組患者的APTT、PT 、TT質量濃度顯著低于對照組，FIB質量濃度顯著高于對照組(P<0.05)，提示血必凈注射液聯合ERCP可改善患者胰腺病灶的血液微循環(huán)，具有較好的抗凝作用。

AP的發(fā)病及進展與胰酶分泌的異?；钴S相關[18-19]，SAP患者過度分泌的胰酶首先消化胰腺周圍組織，誘導巨噬細胞激活并釋放較多炎癥介質[20-21]，TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10是AP炎癥發(fā)展過程中重要的炎性細胞因子標志物[22]。其中TNF-α是炎癥反應的重要啟動因子，可進一步誘導IL-6及IL-8的表達，導致機體炎癥反應加重。IL-6可釋放黏附因子及中性粒細胞，誘導胰腺細胞凋亡；TNF-α和IL-8的水平與AP的嚴重程度有關，可作為AP的診斷指標[23-24]。SAP與血清IL-6水平升高有關,IL-6是判斷AP嚴重程度的重要指標[25]。本研究結果表明，血必凈注射液聯合ERCP治療SAP伴膿毒血癥患者可顯著降低患者PAMY 、CRP、WBC及APACHEⅡ評分水平，與對照組相比差異具有統計學意義(P<0.05)。同時，與對照組相比，觀察組患者的IL-6 、IL-8及TNF-α水平顯著降低(P<0.05)；提示血必凈注射液聯合ERCP可降低患者的炎癥反應強度，加速疾病狀態(tài)的恢復。

胃腸屏障功能障礙是SAP患者共有的特征，胃腸激素直接參與SAP胃腸功能障礙的生理及病理過程，胃腸功能的改善有益于疾病的控制及預后，胃動素主要分布于小腸，主要調節(jié)小腸在非消化期存在的周期性移行性復合運動，胃泌素通過刺激胰液、膽汁和腸液分泌參與疾病的進展[26]。本研究結果表明，血必凈注射液聯合ERCP可改善SAP伴膿毒血癥患者的激素水平，觀察組患者血清中MTL水平顯著高于對照組，GAS水平顯著低于對照組。

4 結論

血必凈注射液聯合ERCP治療重癥急性胰腺炎并發(fā)膿毒血癥療效確切，可改善患者臨床癥狀及胃腸功能，縮短住院時間，降低炎性反應，且兼具免疫調節(jié)功效，對后續(xù)臨床應用具有一定的參考意義。