葉曉玲 羅 瑜 賴吉儉

廣東省韶關(guān)市中醫(yī)院藥學(xué)部，廣東韶關(guān) 512023

中醫(yī)作為我國(guó)的特有醫(yī)學(xué)， 具有數(shù)千年的歷史，至今仍廣為流傳[1]。 中醫(yī)無論是在民間還是臨床醫(yī)學(xué)中都具有較高的接受程度。中藥的藥劑根據(jù)需求不同可以分為湯、丸、散、丹、膏等多種劑型，每種劑型均需要較高的工藝進(jìn)行制備，以確保藥物在制劑過程中藥效最大化，并使患者更為接受[2]。中藥膏劑是其中的重要組成部分，它以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，辨證論治為基礎(chǔ)，由中醫(yī)師根據(jù)患者的不同體質(zhì)、不同病癥特點(diǎn)處方用藥，藥師規(guī)范熬制，供祛病或保健服用的一種劑型，稱為煎膏劑，又稱為膏滋[3]。時(shí)至今日，隨著社會(huì)的快速發(fā)展、經(jīng)濟(jì)條件的改善以及大眾對(duì)養(yǎng)生保健的重視，膏方的祛病保健作用被證實(shí)，膏方成為人們調(diào)理慢性病、亞健康的首選。 生血養(yǎng)巢膏是韶關(guān)市中醫(yī)院的主要協(xié)定膏方，具有養(yǎng)肝腎、補(bǔ)氣血、調(diào)沖任、抗衰老的功效，適用于肝腎不足、氣血虧虛型月經(jīng)不調(diào)、卵巢功能減退、貧血、亞健康調(diào)理等。 膏劑的制備方法對(duì)于其療效、性狀等具有重要的意義[4]。 質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法通過加強(qiáng)內(nèi)部質(zhì)量控制來改善產(chǎn)品質(zhì)量及效率， 本研究探討質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法對(duì)改善生血養(yǎng)巢膏生產(chǎn)工藝、提高中藥膏方的合理性、穩(wěn)定性及有效性的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在韶關(guān)市中醫(yī)院2021年3月至10月制備的生血養(yǎng)巢膏成品中隨機(jī)抽選34 例樣本作為實(shí)驗(yàn)組，2020年3月至10月制備的生血養(yǎng)巢膏成品中隨機(jī)抽選34 例樣本作為參照組。 實(shí)驗(yàn)組采用質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法制備生血養(yǎng)巢膏，參照組采用傳統(tǒng)膏方制備工藝方法制備。 將膏體流動(dòng)性、外觀形狀以及硬度和口感納入考察指標(biāo)。

1.2 方法

生血養(yǎng)巢膏的主要成分包括女貞子50 g、墨旱蓮50 g、狗脊50 g、太子參50 g、桑葚70 g、白芍70 g、制首烏70 g、麩炒白術(shù)35 g、雞血藤70 g、牛大力85 g、焦山楂20 g、陳皮18 g、龜甲膠10 g、麥芽糖30 g。

參照組采用傳統(tǒng)膏方制備工藝， 主要步驟如下。①浸泡：將飲片放入容器中加入適量冷水，以水面高出藥物15 cm 為宜，浸泡過夜。②煎煮：將浸泡過后的飲片放入帶蓋容器中以沸騰后文火煎煮2 h， 隨后提取藥汁，備用。 藥渣再放入適量水再煎煮1 h，將藥渣壓汁，將兩次的藥液合并至一起，放置在適宜容器中沉淀過夜，隨后取上層清液進(jìn)行濃縮。③濃縮：取上清液過200 目藥篩后放入鍋內(nèi)，武火濃縮，去上層泡沫，濃縮至清膏狀時(shí)，應(yīng)用文火煎煮濃縮，使用專業(yè)器具攪拌藥液，避免其發(fā)生焦化，讓其形成稠膏狀。 ④收膏：在藥液中加入膠類、黃酒及糖類，充分?jǐn)嚢枋谷芑鶆?，?jīng)100 目藥篩過濾，放入容器中繼續(xù)加熱攪拌直至掛旗并滴水成珠的狀態(tài)， 不斷攪拌收膏成煎膏劑。⑤涼膏：將煎膏劑導(dǎo)入已消毒好的專用容器，分裝時(shí)需要注意動(dòng)作快速，避免凝結(jié)。

實(shí)驗(yàn)組在參照組的基礎(chǔ)上加用質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法， 主要內(nèi)容為取靜置沉淀后的上層煎液置潔凈的不銹鋼鍋內(nèi)加熱濃縮，武火煮至沸騰，濃縮至一定程度，為防止藥液稠厚易粘鍋糊化，同時(shí)減少濃縮形成的雜質(zhì)，趁熱將其過200 目篩。 繼續(xù)文火濃縮，當(dāng)濃縮液滴于桑皮紙上，液滴周圍無滲出水跡時(shí)，即得清膏。 采用2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]四部通則0601 相對(duì)密度測(cè)定法測(cè)定濃縮液至清膏的時(shí)間點(diǎn)下的相對(duì)密度， 并測(cè)定不同收膏時(shí)間點(diǎn)下的樣品含水量，結(jié)合傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)技術(shù)，優(yōu)選出清膏狀態(tài)下的最佳相對(duì)密度和含水量。 根據(jù)處方治療的需要，為了增強(qiáng)滋補(bǔ)調(diào)理， 生血養(yǎng)巢膏選擇龜甲膠作為制劑的賦形劑。 龜甲膠打成粗粉后，用適量黃酒浸泡過夜至軟化，并隔水燉至完全融化，于濃縮液至清膏狀態(tài)時(shí)加入，攪拌均勻，用文火煎熬并不斷攪拌，直至稠膏規(guī)定的相對(duì)密度，即得。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 流動(dòng)性的評(píng)價(jià) 選取不同收膏時(shí)間點(diǎn)（1、3、5、7、9、12、15 min），并記錄膏體的流動(dòng)性特征。 用木片挑起膏劑，觀察時(shí)間為1 min：呈細(xì)線狀流下，計(jì)1 分；呈斷線狀流下，計(jì)3 分；呈斷珠狀流下，計(jì)5 分；呈珠狀流下，計(jì)7 分；呈片狀掉下（掛旗），計(jì)10 分；呈塊、片線狀掉下，計(jì)5 分；呈塊狀掉下，計(jì)5 分；呈線狀掉下，計(jì)3 分；很難流下，計(jì)1 分[6]。

1.3.2 外觀性狀的評(píng)價(jià) 根據(jù)2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]四部通則0183 煎膏劑（膏滋）的規(guī)定，膏體外觀應(yīng)均勻、細(xì)膩，膏體黏稠度應(yīng)適當(dāng)，且表面無浮沫，無返砂現(xiàn)象等。選取不同收膏時(shí)間點(diǎn)（1、3、5、7、9、12、15 min），結(jié)合傳統(tǒng)收膏經(jīng)驗(yàn)，記錄膏體的外觀性狀。 隨著收膏時(shí)間的增加，傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)狀態(tài)下的膏體粘力度外觀性狀計(jì)滿分10 分， 其他狀態(tài)下的外觀性狀分值依次下降[6]。

1.3.3 硬度、 口感的評(píng)價(jià) 選取不同收膏時(shí)間點(diǎn)（1、3、5、7、9、12、15 min）的膏體，待放涼后，記錄膏體硬度、口感狀態(tài)：硬度適中、口感潤(rùn)滑、無焦屑，計(jì)滿分10分，其他狀態(tài)下的外觀性狀分值依次下降[6]。

1.3.4 考察結(jié)果 結(jié)合傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)收膏，將輔料龜甲膠投入清膏中，不斷攪拌，小火收膏；10 min 后，每分鐘去10 g 樣品，進(jìn)行相對(duì)密度和含水量測(cè)定；取樣至用木片挑起，呈塊狀掉下為止。依據(jù)綜合評(píng)分，優(yōu)選不同收膏時(shí)間下的最佳相對(duì)密度和含水量值，掛旗和滴水成珠是判斷可否收膏的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，前者指膏液流下時(shí)呈旗面樣，后者指膏液下滴時(shí)成珠狀。 在傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)工藝的基礎(chǔ)上，確定“掛旗”狀態(tài)下的相對(duì)密度和綜合評(píng)分，使傳統(tǒng)收膏工藝經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)量化。

1.3.5 評(píng)價(jià)方法 采用盲法對(duì)藥膏的各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 將制得的藥膏進(jìn)行編號(hào)，并記錄實(shí)驗(yàn)組和參照組內(nèi)的編號(hào)。由院內(nèi)三位具有多年制膏經(jīng)驗(yàn)的資深專家獨(dú)立對(duì)膏體進(jìn)行流動(dòng)性、外觀性狀、硬度及口感的評(píng)價(jià)，并根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行打分。 由記錄員記錄每個(gè)編號(hào)膏體的得分情況。 專家打分結(jié)束后，由研究人員回收、統(tǒng)一整理和分析數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流動(dòng)性及外觀性狀評(píng)價(jià)

用木片挑起后， 實(shí)驗(yàn)組膏劑呈珠狀或片狀流下，參照組呈塊狀、珠狀等形態(tài)流下，肉眼觀實(shí)驗(yàn)組膏劑的流動(dòng)性較好。 專家打分結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的流動(dòng)性得分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表1）。

外觀性狀包括眼觀、鼻聞等做出評(píng)價(jià)。 實(shí)驗(yàn)組膏劑黏稠度適當(dāng)，呈片狀流下，膏體細(xì)膩、均勻，表面無浮沫，出現(xiàn)返糖、返砂現(xiàn)象的膏體較少，外觀性狀優(yōu)良。 參照組膏劑均勻度比實(shí)驗(yàn)組差，部分膏劑聞之具有輕微的焦臭味。實(shí)驗(yàn)組膏劑的外觀性狀得分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表1）。

表1 兩組流動(dòng)性、外觀性狀得分的比較（分，±s）

表1 兩組流動(dòng)性、外觀性狀得分的比較（分，±s）

組別 流動(dòng)性 外觀性狀實(shí)驗(yàn)組（n=34）參照組（n=34）t 值P 值8.33±1.57 6.91±1.45 3.874＜0.001 7.95±1.48 6.78±1.32 3.440 0.001

2.2 硬度、口感評(píng)價(jià)

膏體放涼后口嘗，評(píng)價(jià)其硬度和口感。 實(shí)驗(yàn)組膏體軟硬適中，口感滑潤(rùn)，無異物顆粒感；參照組膏體入口稍感焦屑，質(zhì)地較實(shí)驗(yàn)組硬，滑潤(rùn)感較實(shí)驗(yàn)組差。實(shí)驗(yàn)組的硬度及口感得分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表2）。

表2 兩組硬度及口感得分的比較（分，±s）

表2 兩組硬度及口感得分的比較（分，±s）

組別 硬度 口感實(shí)驗(yàn)組（n=34）參照組（n=34）t 值P 值7.84±1.77 6.51±1.42 3.418 0.001 8.02±1.61 6.65±1.50 3.630 0.001

3 討論

生血養(yǎng)巢膏具有抗衰老、養(yǎng)肝腎、補(bǔ)氣血及調(diào)沖任的功效。 是韶關(guān)市中醫(yī)院主要應(yīng)用的協(xié)定膏方之一。 目前該膏方的成型工藝傳承了傳統(tǒng)的浸泡、煎煮、濃縮、收膏、涼膏五道工序。 為有效保障膏方的合理性、安全性及療效，從生產(chǎn)條件和生產(chǎn)技術(shù)的實(shí)際狀況出發(fā)， 本研究以常用膏方生血養(yǎng)巢膏為代表，注重膏方生產(chǎn)流程（煎煮提取工藝、濃縮工藝、收膏工藝）控制和質(zhì)量管理，建立并規(guī)范各操作環(huán)節(jié)及制備工藝的標(biāo)準(zhǔn)；以《中國(guó)藥典》2020年版四部通則0183煎膏劑（膏滋）項(xiàng)下的規(guī)定為依據(jù)[5]，建立符合實(shí)際生產(chǎn)條件的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，為最終合格膏方成品提供技術(shù)參數(shù)[7-8]。這對(duì)于提高膏方的質(zhì)量及其臨床療效的穩(wěn)定有一定的積極意義， 進(jìn)一步提升膏方的應(yīng)用質(zhì)量，推動(dòng)其臨床應(yīng)用及藥學(xué)事業(yè)的發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的流動(dòng)性、外觀形狀、硬度及口感評(píng)分均高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 提示應(yīng)用質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法可以有效改善生血養(yǎng)巢膏的流動(dòng)性、外觀形狀、硬度及口感。影響膏方上述問題的主要原因?yàn)榻够⒎瞪?、霉變及磣牙。①焦化：導(dǎo)致出現(xiàn)焦化的主要原因?yàn)樗幉慕莶怀浞?，水分吸收不足，煎煮時(shí)水分不夠。但是，當(dāng)前多數(shù)臨床中均應(yīng)用煎藥機(jī)進(jìn)行煎煮， 可以有效減少水分的蒸發(fā)，并利于藥液的析出，并能夠一定程度上減少煎煮的時(shí)間，提高治療及效率。除此之外，濃縮及收膏兩道工序的不良操作也會(huì)導(dǎo)致焦化，在濃縮時(shí)火候一定要得到有效控制，一旦火候過大，導(dǎo)致水分快速蒸發(fā)極易加劇焦化。 尤其是應(yīng)用200 目篩網(wǎng)去渣后，一定要加強(qiáng)攪拌，避免出現(xiàn)沉底、焦化等不良情況。 ②返砂：返砂的主要原因?yàn)樘欠纸Y(jié)晶， 主要出現(xiàn)膏滋放置時(shí)間過長(zhǎng)，導(dǎo)致糖分從藥液中析出，因此，在制備膏方時(shí)一定要合理控制糖分的含量，并提前煉制糖分，減少返砂。③霉變：膏方霉變的主要原因?yàn)楦喾街兴枯^高，易滋生微生物繁殖。因此在收膏時(shí)一定要注意水分含量，并加強(qiáng)對(duì)于設(shè)備以及容器的殺菌工作，并將膏方密封放置在陰涼處。④磣牙：磣牙發(fā)生的可能性較低，一般原因是藥材的可溶性較差，即使研磨成吸粉也會(huì)因?yàn)闊o法溶解造成磣牙。因此，在膏方中加入輔料時(shí)，應(yīng)該保證輔料潔凈，要求細(xì)粉均勻，避免其中包含的粗纖維導(dǎo)致磣牙。 本研究中，質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法對(duì)于容器的質(zhì)地、火候、濃度程度等均有較高的要求，并且在制備過程中優(yōu)先選取清膏，并為改善療效還添加了龜甲膠，為減少磣牙采用了先浸泡軟化，后隔水燉化等方式，充分保證了膏方的相對(duì)密度。

本研究也存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在對(duì)膏體質(zhì)量的評(píng)價(jià)上。本研究對(duì)膏體的流動(dòng)性、外觀性狀、硬度等指標(biāo)均采取經(jīng)驗(yàn)主觀的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)判斷，其結(jié)果可能由于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的不同產(chǎn)生較大的差距。 因此，本研究特邀請(qǐng)?jiān)簝?nèi)多位經(jīng)驗(yàn)豐富的資深制膏專家進(jìn)行評(píng)判，以使研究結(jié)果具有更好的可靠性。目前，已有研究采用定性、 定量的方法對(duì)膏方的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如高效液相色譜法 （high performance liquid chromatography，HPLC）[9-10]、紫外分光光度法[11]。 中藥指紋圖譜法是國(guó)際上公認(rèn)的對(duì)中藥制劑質(zhì)量控制的重要評(píng)價(jià)方法，能較好地反映中藥制劑內(nèi)各種藥用成分的含量，對(duì)客觀評(píng)價(jià)膏方質(zhì)量具有重要的應(yīng)用價(jià)值。 采用HPLC 法構(gòu)建中藥制劑的指紋圖譜已有大量的研究[12-15]，HPLC 法的應(yīng)用也較為成熟。 因此，除對(duì)膏方的主觀性狀進(jìn)行評(píng)價(jià)外，后續(xù)研究還可采用建立指紋圖譜的方法， 增加對(duì)中藥膏方的客觀性質(zhì)量評(píng)價(jià)，以比較質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法對(duì)改善膏劑質(zhì)量的作用，進(jìn)一步提高研究的適用性和可推廣性。

綜上所述，質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法可以有效改善生血養(yǎng)巢膏的生產(chǎn)工藝， 明顯提高生血養(yǎng)巢膏的流動(dòng)性、外觀性狀、硬度及口感評(píng)分，可推廣使用質(zhì)量?jī)?nèi)控評(píng)價(jià)方法熬制其他中藥膏劑。