徐曉宏 張 策 米 俠 張 弛 周飛紅 王軍升 朱愛民

江蘇省南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇宿遷 223800

糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是終末期腎臟病的主要原因，嚴重影響了糖尿病患者的生活質(zhì)量， 給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔，兼具降糖和保腎作用的降糖藥物被認為是改進2 型糖尿病腎病治療的關鍵[1-2]。達格列凈是一種新型的降糖藥物，是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）的抑制劑，通過抑制腎臟的SGLT2 減少葡萄糖在腎小管的重吸收，促進葡萄糖從尿液排泄，從而達到降低血糖的效果[3]。既往相關研究提示，達格列凈同時具有減輕體重、降低血壓和尿酸等作用[4]，本研究選取南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院腎內(nèi)科收治的40 例2 型糖尿病腎病患者作為研究對象， 探討達格列凈對2 型糖尿病腎病患者的心腎保護作用， 旨在為更好地改善糖尿病腎病患者的臨床治療效果提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年7月南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院腎內(nèi)科收治的40 例2 型糖尿病腎病患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組（20 例）和觀察組（20 例）。對照組中，男11 例，女9例；年齡32～67 歲，平均（45.32±9.86）歲；病程3～49 個月，平均（25.79±10.1）個月。 觀察組中，男9 例，女11 例；年齡31～69 歲，平均（46.82±10.21）歲；病程2～50 個月，平均（27.32±8.16）個月。 兩組患者的一般資料（性別、年齡、病程、合并癥、用藥情況）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較（例）

納入標準： ①患者均符合1999年的世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷基準[5]；②糖尿病腎?、蟆羝诨颊撸虎刍颊叩难菚何磻靡葝u素控制。排除標準：①1 型糖尿病患者；②合并嚴重的心、肝臟、胰臟疾病患者；③原發(fā)性腎臟病患者；④血管閉塞性腎病患者；⑤急性腎損傷患者；⑥慢性腎功能衰竭[腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）]合并嚴重感染患者；⑦合并惡性腫瘤患者；⑧合并免疫性疾病的患者；⑨合并糖尿病的急性并發(fā)癥患者，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷狀態(tài)的患者。

1.2 治療方法

兩組患者在控制飲食、運動的基礎上應用降糖藥物治療。 觀察組患者應用達格列凈（阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號：NB2276，規(guī)格：10 mg/片）降糖治療12 周，用法10 mg/d。 對照組患者使用達格列凈以外的降糖藥物治療12 周。 兩組患者均于出院后每4 周隨訪1 次，共隨訪12 周。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 比較兩組患者治療前及治療12 周后的各項臨床指標 記錄兩組患者的收縮壓 （systolic blood pres sure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、體重、體重指數(shù)（body mass index，BMI），其中BMI=體重（kg）/身高（m2）。用快速血糖儀（貝朗醫(yī)療上海國際貿(mào)易有限公司，GH81 型）測定患者指尖血的血糖（空腹，三餐后2 h 血糖）?？崭寡堑目刂颇繕耸?.4～7.0 mmol/L，飯后2 h 血糖的控制目標是4.4～10 mmol/L。 禁食8 h以上，第2 天早晨空腹時抽取5 ml 的肘靜脈血，測定血清空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、尿酸（serum uric acid，SUA）、B 型腦利鈉肽（type B brain natriuretic peptide，BNP），試劑均由寧波美康生物有限公司提供，全自動生化分析儀為HITACHI7600-20（日本）。利用CKD-EPI 公式計算eGFR。通常留取清晨清潔中段尿測定尿蛋白/肌酐比值（urinary protein/creatinine ratio，UACR）。 收集24 h 的尿液檢測24 h 尿蛋白定量（24-hour urinary albumin quantification，24 h UAlb）。治療12 周后再次測定上述指標。 其中HbA1c 采用Arkray HA-8180 的全自動分析器（日本Arkray 公司）測定，使用BN2 蛋白分析器（西門子）測定尿液標本，采用溴甲醇綠色法測定尿UAlb， 采用堿性苦味酸法測定尿Scr，采用雙縮尿素比色法測定24 h UAlb。 測定兩組患者治療前、 治療12 周后的左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.2 比較兩組患者的治療安全性 出院后每4 周隨訪1 次，隨訪12 周。 在隨訪過程中，重點關注和記錄兩組患者的低血糖（低血糖是指血糖＜2.8 mmol/L，需要他人幫助的嚴重意識障礙）和泌尿道感染發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗， 不符合正態(tài)分布者經(jīng)過變量轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后各項臨床指標的比較

對照組治療前后SBP、DBP、體重、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL、UACR、24 h UAlb、eGFR、SCr、CysC、SUA、BNP、LVEF 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組患者治療12 周后的FPG、HbA1c、UACR、24 h UAlb、SUA、BNP 低于治療前，LVEF 高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 觀察組患者治療12 周后的HbA1c、UACR、24 h UAlb、SUA、BNP 低于對照組，LVEF 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療12 周后的SBP、DBP、體重、BMI、FPG、TC、TG、HDL、LDL、SCr、eGFR、CysC 比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2～4）。

表2 兩組患者治療前后SBP、DBP、體重、BMI、FPG、HbA1c 的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后SBP、DBP、體重、BMI、FPG、HbA1c 的比較（±s）

注 SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；BMI：體重指數(shù)；FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；1 mmHg=0.133 kPa

對照組（n=20）治療前治療12 周后t 值P 值觀察組（n=20）治療前治療12 周后t 值P 值t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療12 周后組間比較值P 治療12 周后組間比較值135.62±20.07 130.04±9.72 0.136＞0.05 135.51±13.61 120.18±11.17 1.508＞0.05 0.008＞0.05 1.226＞0.05 81.53±9.34 79.84±5.92 0.252＞0.05 81.29±10.37 70.87±8.10 0.062＞0.05 0.035＞0.05 0.092＞0.05 76.70±9.35 74.35±8.97 0.440＞0.05 76.44±12.35 54.49±11.07 2.192＞0.05 0.026＞0.05 2.214＞0.05 26.81±3.92 26.04±3.53 0.287＞0.05 27.24±3.92 21.96±3.53 1.734＞0.05 0.106＞0.05 1.416＞0.05 8.87±2.86 7.03±1.36 0.948＞0.05 8.48±1.02 5.00±1.21 3.809 0.019 0.014＞0.05 1.932＞0.05 9.26±1.74 8.16±1.06 0.935＞0.05 9.38±1.38 4.98±1.14 3.545 0.024 0.043＞0.05 3.538 0.024組別 SBP（mmHg） DBP（mmHg） 體重（kg） BMI（kg/m2） FPG（mmol/L） HbA1c（%）

表3 兩組患者治療前后TC、TG、HDL、LDL、UACR、24 h UAlb 的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后TC、TG、HDL、LDL、UACR、24 h UAlb 的比較（±s）

注 TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；UACR：尿蛋白/肌酐比值；24 h UAlb：24 h 尿蛋白定量

對照組（n=20）治療前治療12 周后t 值P 值觀察組（n=20）治療前治療12 周后t 值P 值t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療12 周后組間比較值P 治療12 周后組間比較值4.94±1.36 3.69±1.35 1.258＞0.05 4.91±1.28 3.66±1.15 1.258＞0.05 0.010＞0.05 0.011＞0.05 2.40±0.58 2.06±0.49 0.927＞0.05 2.27±0.54 1.86±0.46 1.001＞0.05 0.098＞0.05 0.175＞0.05 0.84±0.02 0.82±0.03 0.476＞0.05 0.83±0.03 0.81±0.01 1.095＞0.05 0.135＞0.05 0.316＞0.05 2.96±0.90 2.39±0.74 0.847＞0.05 3.06±0.78 2.42±0.65 1.072＞0.05 0.135＞0.05 0.053＞0.05 38.90±2.34 32.70±3.01 2.326＞0.05 39.50±3.12 21.30±2.32 8.108 0.001 0.425＞0.05 5.196 0.007 194.20±9.35 187.10±10.33 0.887＞0.05 196.70±10.33 133.30±8.13 8.354 0.001 0.308＞0.05 7.101 0.002組別 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） UACR（mg/g） 24 h UAlb（mg/24 h）

表3 兩組患者治療安全性隨訪的比較（例）

表4 兩組患者治療前后eGFR、SCr、CysC、SUA、BNP、LVEF 的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后eGFR、SCr、CysC、SUA、BNP、LVEF 的比較（±s）

注 eGFR：腎小球濾過率；SCr：血肌酐；CysC：胱抑素C；SUA：尿酸；BNP：B 型腦利鈉肽；LVEF：左心室射血分數(shù)

對照組（n=20）治療前治療12 周后t 值P 值觀察組（n=20）治療前治療12 周后t 值P 值t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療12 周后組間比較值P 治療12 周后組間比較值89.58±14.81 90.02±16.86 0.059＞0.05 88.38±19.45 90.84±17.72 0.162＞0.05 0.070＞0.05 0.051＞0.05 71.53±9.34 71.84±5.92 0.096＞0.05 72.67±11.99 71.56±9.94 0.123＞0.05 0.164＞0.05 0.042＞0.05 339.40±27.55 332.29±22.84 0.301＞0.05 341.42±33.68 214.60±24.48 5.276 0.006 0.123＞0.05 6.080 0.004 0.67±0.38 0.68±0.36 0.033＞0.05 0.69±0.45 0.70±0.55 0.024＞0.05 0.059＞0.05 0.053＞0.05 425.00±30.15 398.00±26.69 1.161＞0.05 429.00±35.45 302.00±23.63 5.163 0.007 0.149＞0.05 4.664 0.010 50.2±12.5 51.1±11.8 0.091＞0.05 48.2±12.1 69.8±10.3 1.207 0.044 0.000＞0.05 1.626 0.039組別 eGFR[ml/（min·1.73 m2）] SCr（μmol/L） SUA（μmol/L） CysC（mg/L） BNP（ng/ml） LVEF（%）

2.2 兩組患者治療安全性的比較

觀察組患者的低血糖發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。 兩組患者的泌尿道感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 觀察組患者的不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表5）。

3 討論

糖尿病的大血管（心腦血管）病變和微血管病變（腎臟、視網(wǎng)膜并發(fā)癥）是糖尿病患者的主要死亡原因。在中國，近50%的糖尿病患者死于心血管疾病，約5%的糖尿病患者死于糖尿病并發(fā)的終末期腎臟病[6]。近年來，2 型糖尿病腎臟病的治療重點逐漸轉(zhuǎn)向改善患者心血管和腎臟病變的預后。

腎臟在調(diào)整和維持葡萄糖平衡方面發(fā)揮著重要的作用。 生理情況下，每天通過腎小球過濾的葡萄糖約180 g。 這些過濾后的葡萄糖在葡萄糖的轉(zhuǎn)氨酶（Glu-coetranter，GLUT）或鈉-葡萄糖的協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)（sodium-dependent glucose transporters，SGLT）的幫助下將細胞分為鈉-葡萄糖的協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)1（sodium-dependent glucose transporters 1，SGLT1）和SGLT2 兩種類型，尤其以SGLT2 為主。SGLT2 在2 型糖尿病患者的近端腎小管有明顯的高表達[7]，負責90%的尿糖的重吸收[8]。 SGLT 在血糖濃度超過一個閾值（200～250 mg/100 ml）時即達到飽和，這個閾值稱為腎糖閾， 超過該閾值的葡萄糖從尿液排出體外，SGLT2抑制劑降低腎糖閾， 通過增加葡萄糖從尿中排出，可減少原尿的30%～50%的葡萄糖的再吸收。 本研究結果顯示，觀察組患者治療12 周后的FPG、HbA1c 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療12 周后，觀察組的HbA1c 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且觀察組無低血糖事件發(fā)生，對照組發(fā)生了9 例低血糖事件，觀察組患者的低血糖發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，與以往研究的結果一致[9]。 這可能與SGLT2 抑制劑可根據(jù)機體的血糖水平調(diào)整降糖作用的大小有關，只要不同時使用胰島素或胰島素分泌促進劑（磺脲類和格列脲類降糖藥），很少引起低血糖事件發(fā)生[9]。

SGLT2 抑制劑不僅是新型降糖藥，也是心臟和腎臟血液動力學、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、代謝和血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)的共同通道。腎小球高濾過和微量的白蛋白尿是糖尿病腎臟病的早期癥狀[10]。 本研究結果顯示，治療12 周后，觀察組的UACR、24 h UAlb 低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療前后的SCr、eGFR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。其機制可能包括：①SGLT2 抑制劑減少鈉、氯在近端腎小管的重吸收，球管反饋重置，減弱了低血漿容量對交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活作用，腎小球內(nèi)的“三高”（高灌注、高壓力、高過濾）狀態(tài)得以改善，減少尿白蛋白的排泄，實現(xiàn)了腎臟保護的作用[11-13]。 ②SGLT2 抑制劑減少了與腎小球肥大、腎臟炎癥、氧化應激密切相關的細胞因子（單單核細胞趨化蛋白1、細胞內(nèi)黏附分子1、轉(zhuǎn)化生長因子β 等）減輕腎臟的炎癥反應[13]。③隨著血糖、血壓、體重的下降，胰島素抵抗得到改善，鈉的排泄增加有助于UACR 的減少，均讓腎臟獲益[14-16]。 說明不管腎功能是否正常，達格列凈的應用可明顯降低蛋白尿，同時沒有增加腎毒性和降低腎功能的風險[17]。

達格列凈除了可以保護腎臟，還能顯著降低其心血管死亡或心力衰竭惡化的風險，在糖尿病合并心血管疾病的治療中具有較高價值[18]，甚至可能使未合并糖尿病的心力衰竭患者受益[11]。 本研究中，對照組患者采用達格列凈以外的降糖藥物治療，觀察組患者采用達格列凈降糖治療。 結果顯示，治療12 周后，觀察組患者的BNP 低于治療前，LVEF 高于治療前， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 而對照組治療前后的BNP、LVEF 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 故SGLT2I可為心臟功能尤其是衰竭的心臟功能帶來益處[19-20]。SGLT 抑制劑產(chǎn)生心血管保護效果的機制覆蓋了以下幾個方面：①抑制鈉離子的再吸收，抑制滲透性利尿，減少細胞外液體量，減輕心臟前負荷，可以降低心肌氧的消耗量。②降低血壓，減輕患者心臟后負荷，使心力衰竭患者受益[11]。③降低血糖、體重、BMI，糾正內(nèi)臟脂肪和尿酸等代謝異常[21]。 ④利尿作用雖然可以降低收縮壓，但是不會引起低血壓，特別適合糖尿病伴有高血壓的患者[22]。 ⑤心臟能量代謝障礙被認為是引起心力衰竭發(fā)展的重要原因之一[23]。

SGLT2 抑制劑可以將能量代謝的底物從碳水化合物轉(zhuǎn)變成脂質(zhì)，同時減少胰島素的分泌，增加胰高血糖素的釋放，促進酮體的產(chǎn)生[24-25]。達格列凈可以降低體重，根據(jù)治療劑量和使用時間的不同，減重效果有一定的差異，使用達格列凈10 mg/d 對新診斷的2型糖尿病腎病患者進行治療12 周后， 其減重效果優(yōu)于2000 mg 二甲雙胍[26]。SGLT-2 抑制劑增加葡萄糖自尿中排泄，能量和熱量減少，引起體重減少，有可能改善整體的代謝狀態(tài)[27]。 達格列凈可以引起T2DM 患者體內(nèi)脂肪含量和內(nèi)臟脂肪減少，不影響肌肉含量[28]。應用達格列凈治療超過12 周后， 患者體重的下降伴隨著脂肪質(zhì)量和腰圍（-5.0 cm）的減少更顯著[29]。SGLT2抑制劑引起血壓降低的機制除了與體重減少、滲透性利尿、尿鈉的排出增加有關之外，也與近端小管的尿中鈉的吸收減少導致的一氧化氮的排出有關[30]。目前關于SGLT2 抑制劑脂質(zhì)分布的相關研究很少。根據(jù)Halimi 等[31]的研究表明，SGLT2 抑制劑能夠輕度提高患者的高密度脂質(zhì)膽固醇（high density lipid cholesterol，HDL-C）水平，提高心血管疾病風險的低密度脂質(zhì)膽固醇（low density lipid cholesterol，LDL-C）水平?jīng)]有明顯上升[32]。 在本研究中，對照組患者采用達格列凈以外的降糖藥物治療，觀察組患者采用達格列凈降糖治療3 個月，結果顯示，兩組患者治療12周后的SBP、DBP、體重、BMI、FPG、TC、TG、HDL、LDL 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與本研究樣本量較小、隨診時間較短有關。在本研究的隨訪過程中，觀察組有4 例（20.00%）患者發(fā)生尿路感染，對照組僅1 例患者（5.00%）發(fā)生尿路感染，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 這與以往的研究結果一致[33]，分析原因可能與SGLT2 抑制劑增加了尿中的葡萄糖濃度，為細菌和真菌創(chuàng)造了有利于的成長環(huán)境有關。

綜上所述，SGLT2 抑制劑達格列凈是一種新型降糖藥物，除強效降糖作用外，同時還可以減少主要的心血管危險因素（蛋白尿、心臟功能和腎功能惡化），顯示出了重要的心腎保護作用。達格列凈的這些降糖作用之外的獲益使其在2 型糖尿病腎病的治療方案中具有獨特的優(yōu)勢。本研究為單中心、小樣本研究，研究時間短，期待今后更大的樣本量、多中心的研究，進一步探討SGLT-2 抑制劑在2 型糖尿病腎病治療中發(fā)揮的心腎保護作用及其安全性。