馮 穎， 時(shí) 克， 張曉華， 楊 莉， 王憲波

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100015

腸系膜上靜脈栓塞(superior mensenteric venous thrombosis, SMVT)占全部腸系膜血管缺血性疾患的5%～10%[1]，多為慢性隱匿起病。但隨著本病進(jìn)入進(jìn)展期，腸管缺血進(jìn)一步加重，容易出現(xiàn)腸壁水腫、滲出，繼發(fā)腹膜炎及嚴(yán)重感染等，危及生命[2-3]。肝硬化患者由于凝血功能異常、免疫力低下、長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑等，屬于SMVT的高危人群，且一旦發(fā)生SMVT，又存在感染難以控制、抗血栓和手術(shù)治療的諸多禁忌，單純使用西藥治療預(yù)后較差[4]。因此，在治療原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上積極進(jìn)行抗肝纖維化治療，對(duì)減少包括SMVT等并發(fā)癥、降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。但是，目前尚無(wú)經(jīng)過(guò)臨床有效驗(yàn)證的抗纖維化西藥，而抗肝纖維化治療是中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)和特色。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《肝硬化診治指南》[5]指出，目前常用的抗肝纖維化藥物包括安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等，其方藥組成均體現(xiàn)了扶正祛邪、標(biāo)本兼治的原則，辨證施治臨床效果更為顯著；同時(shí)，大量的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)[6-9]表明，抗肝纖維化治療能改善肝硬化患者預(yù)后，降低腹水、上消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率，其中含有的活血化瘀成分如丹參、川芎、黃芪、莪術(shù)等在抗血栓、抗凝血等方面也具有顯著的療效。既往研究[10-13]表明，聯(lián)合此類藥物治療在防治門(mén)靜脈、下肢深靜脈、肺及腦血栓方面優(yōu)于單純的西醫(yī)抗凝治療，但對(duì)肝硬化并發(fā)SMVT作用尚不明確。因此，本文通過(guò)回顧性分析肝硬化合并SMVT患者的臨床治療情況，探討抗肝纖維化中藥治療對(duì)此類患者預(yù)后的影響，并為中醫(yī)藥改善肝硬化合并SMVT患者的預(yù)后提供臨床支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2017年1月—2020年6月在本院住院治療的肝硬化合并SMVT的確診患者臨床資料，按照治療方法分為中藥組和對(duì)照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化診斷符合2019年《肝硬化診治指南》[5]；腸系膜上靜脈血栓的診斷按照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[14]，即：患者均行CT血管造影或減影血管造影檢查，并由兩名影像學(xué)醫(yī)師單獨(dú)閱片，診斷結(jié)果經(jīng)協(xié)商達(dá)成統(tǒng)一。兩名影像學(xué)醫(yī)師均為副主任醫(yī)師以上職稱，從事醫(yī)學(xué)影像技術(shù)工作≥5年。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為肝硬化且具備以下其中1項(xiàng)，(1)腹部CT血管造影提示腸系膜靜脈伴或不伴門(mén)靜脈內(nèi)特異性充盈缺損；(2)減影血管造影提示腸系膜靜脈伴或不伴門(mén)靜脈充盈缺損；(3)曾行外科手術(shù)，術(shù)中探查證實(shí)腸系膜靜脈可見(jiàn)血栓；(4)術(shù)后病理證實(shí)腸系膜上靜脈內(nèi)可見(jiàn)血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)癌性栓塞；(2)孤立的腸系膜下靜脈血栓形成；(3)腸系膜動(dòng)脈閉塞或血栓形成；(4)主動(dòng)脈夾層；(5)繼發(fā)于腸扭轉(zhuǎn)或機(jī)械性腸梗阻者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 入組患者均針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行常規(guī)治療；乙型肝炎或丙型肝炎患者按照《肝硬化診治指南》[5]推薦方案進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療；所有患者均給予戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持、保肝、利尿等治療；存在感染者，同時(shí)給予三代頭孢類或喹諾酮類抗菌藥物治療。同時(shí)，經(jīng)血管外科評(píng)估，有必要進(jìn)行抗血栓治療者，均按照《2021中國(guó)靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)指南》[15]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)抗血栓方案治療，包括根據(jù)患者情況選用不同劑量的皮下注射低分子肝素、口服華法林、利伐沙班等，總體上凝血功能維持在1.5

1.2.2 觀察指標(biāo)與方法 (1)安全性評(píng)價(jià)：觀察患者口服中藥后是否出現(xiàn)乏力、惡心、胃部不適等藥品說(shuō)明書(shū)中描述的不良反應(yīng)。(2)療效性指標(biāo)：評(píng)價(jià)兩組患者總生存期、按肝功能Child-Pugh分級(jí)或按服用不同種類中藥分類后，各亞組間總生存期的差異。生存期定義為患者初次診斷為SMVT之日至死亡的時(shí)間范圍。 從住院病歷中查閱并記錄住院患者性別、年齡、飲酒史、肝硬化原因、入院癥狀及體征、慢性基礎(chǔ)疾病、是否存在門(mén)靜脈栓塞、是否行脾切除術(shù)等，統(tǒng)計(jì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并計(jì)算Child-Pugh分級(jí)和MELD評(píng)分。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均來(lái)源于入院48 h內(nèi)首次血檢報(bào)告。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入231例肝硬化合并SMVT患者，其中中藥組114例，對(duì)照組117例。男173例，女58例；年齡37～84歲，平均(57.59±11.42)歲。兩組患者在飲酒史、基礎(chǔ)疾病、入院癥狀、脾切除術(shù)史、門(mén)靜脈栓塞及血常規(guī)、肝腎功能、Child-Pugh分級(jí)和MELD評(píng)分等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。中藥組有2例患者空腹服用中藥后出現(xiàn)胃部不適，改為餐后服藥，癥狀明顯改善，未發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書(shū)上提示的其他不良反應(yīng)。由于發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)較少，故未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

表1 231例入組患者的基線情況

2.2 影響患者預(yù)后的單因素和多因素Cox回歸分析 單因素Cox回歸分析顯示，年齡、中藥、WBC、AST、TBil、CRP、Child-Pugh分級(jí)、MELD評(píng)分是患者死亡的影響因素(P值均<0.05)(表2)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入多因素Cox分析，結(jié)果顯示年齡、 CRP是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而中藥是患者死亡的保護(hù)性因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 影響肝硬化合并SMVT患者預(yù)后的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 兩組患者生存率及基于Child-Pugh評(píng)分的分層分析 通過(guò)生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維化中藥組生存率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95.6% vs 81.2%，χ2=17.032，P<0.000 1)(圖1a)。在Child-Pugh A級(jí)患者中，對(duì)照組出現(xiàn)3例死亡患者，中藥組發(fā)生0例 (生存率：66.7% vs 100%，χ2=4.003，P=0.045)(圖1b); 在Child-Pugh B級(jí)患者中，對(duì)照組出現(xiàn)14例死亡患者，中藥組發(fā)生3例 (生存率：85.1% vs 96.7%，χ2=10.788，P=0.002)(圖1c); 在Child-Pugh C級(jí)患者中，對(duì)照組出現(xiàn)5例死亡患者，中藥組發(fā)生2例 (生存率：64.3% vs 77.8%，χ2=3.054，P=0.081)(圖1d)。

2.4 3種抗肝纖維化中藥對(duì)患者生存率影響的組間比較

中藥組114例患者中，口服扶正化瘀片的患者41例，占比35.96%；口服復(fù)方鱉甲軟肝片的患者41例，占比35.96%；口服安絡(luò)化纖丸的患者32例，占比28.07%。其中，扶正化瘀片組患者死亡1例(生存率97.6%)，復(fù)方鱉甲軟肝片組死亡2例(生存率95.1%)，安絡(luò)化纖丸組死亡2例(生存率93.8%)。生存曲線組間比較分析發(fā)現(xiàn)，3種抗肝纖維化中藥治療對(duì)肝硬化合并SMVT患者生存率影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖1e)。

注：a，中藥組和對(duì)照組總生存期情況；b～d，按照肝功分層分析中藥組和對(duì)照組患者生存情況(b: Child-Pugh A級(jí)；c：Child-Pugh B級(jí)；d：Child-Pugh C級(jí))；e，按照不同種類中藥進(jìn)行亞組分析患者生存情況。

3 討論

SMVT一旦形成，治療往往較為困難。其引發(fā)的腸道慢性缺血容易引起反復(fù)腹腔感染，而且肝硬化患者存在免疫水平低下導(dǎo)致感染難以控制、凝血功能較差影響抗凝治療、難以耐受外科手術(shù)治療等問(wèn)題，預(yù)后相對(duì)較差。本研究的結(jié)果表明年齡、CRP是出現(xiàn)死亡事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示患者年齡偏大及合并感染者預(yù)后不良，與筆者既往研究[16]一致。

肝硬化可歸于中醫(yī)學(xué)“積聚”范疇。肝病日久，正氣虧虛，加之濕熱毒邪侵襲肝臟，使肝失條達(dá)、肝絡(luò)阻滯，進(jìn)而導(dǎo)致血液瘀滯，瘀、毒、濕、痰久而成為積聚[17]；瘀阻經(jīng)絡(luò)，血絡(luò)不通而形成血栓。有學(xué)者[18]認(rèn)為，無(wú)論瘀血積聚于膈下或凝滯于血管，均可用活血化瘀方治療。故活血化瘀為瘀血阻絡(luò)型肝硬化的基本治療法則，也是肝硬化合并門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈栓塞的基本治療法則。在指南推薦的常用抗肝纖維化中藥中，活血化瘀類藥物為其重要組成部分，與肝硬化合并SMVT的治則高度契合。本研究發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維化治療是患者的保護(hù)因素，可有效降低肝硬化合并SMVT患者病死率，尤其在Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)患者中較為明顯(P值均<0.05)，對(duì)C級(jí)別的患者預(yù)后影響不大，這可能和C級(jí)的樣本數(shù)較少、整體預(yù)后較差有關(guān)。筆者又對(duì)3種抗纖維化中藥的療效進(jìn)行了分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與中藥治療組整體死亡人數(shù)較少有關(guān)。下一步可考慮通過(guò)擴(kuò)展樣本量，以充分評(píng)估不同種類的抗纖維化中藥之間可能存在的療效差異。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[19]發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維化中藥中的活血化瘀類成分可通過(guò)多種途徑有效抑制血栓形成。扶正化瘀片中丹參的主要成分丹參酮IIA、丹參多酚酸等有抑制血小板凝集、釋放縮血管物質(zhì)、抑制人血栓素A2的合成以及促進(jìn)纖維蛋白降解的作用[20]。鱉甲軟肝片中的鱉甲等成分可明顯抑制血小板活化因子水平，減少血栓形成[21]；三七皂苷及其他原人參三醇型皂苷等可能通過(guò)提高血小板cAMP含量而抑制其聚集功能[22]。安絡(luò)化纖丸中含有多種蟲(chóng)藥，其中水蛭素是目前已知的最強(qiáng)有力的凝血酶天然抑制劑，有良好的抗凝血、抗血栓作用；地龍中溶栓的主要活性物質(zhì)蚓激酶已廣泛用于臨床[23]。本研究觀察的3種抗肝纖維化中藥的配伍及成分不同，可能在治療肝硬化合并SMVT方面各有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究闡明。

綜上所述，本研究表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用抗肝纖維化中藥治療可以明顯降低肝硬化合并SMVT患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)的患者的療效較為顯著；3種不同的抗纖維化中藥對(duì)患者的預(yù)后影響無(wú)顯著差異。本研究為初步評(píng)估中醫(yī)藥治療肝硬化合并SMVT的療效提供了臨床證據(jù)，也拓展了抗肝纖維化在肝硬化并發(fā)癥中的治療范圍。但本研究病例數(shù)偏少，且為回顧性研究，仍需前瞻性、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年3月經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：DTZZLX-202103。所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮穎負(fù)責(zé)分析數(shù)據(jù)、撰寫(xiě)論文；時(shí)克負(fù)責(zé)實(shí)施研究并參與修改論文；張曉華、楊莉負(fù)責(zé)收集病例、患者隨訪工作、參考文獻(xiàn)整理與圖表修改；王憲波負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)及審閱、修改論文。