林瑤瑤霍娟勇劉海林

（海南省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?70000）

膿毒血癥是一種由細(xì)菌感染引起的感染性疾病，表現(xiàn)為發(fā)熱、煩躁，輔助檢查提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、降鈣素原顯著升高為主要表現(xiàn)，本病治療難度大，病死率高達(dá)30%～70%，已成為ICU、感染科、呼吸科患者常見死亡原因［1］，控制炎癥風(fēng)暴有助于促進(jìn)病情康復(fù)，降低并發(fā)癥發(fā)生率［2］?？垢腥臼桥R床治療膿毒血癥的基礎(chǔ)，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉具有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)陰性菌、陽性菌具有較好抑制作用，是目前應(yīng)用較普遍的復(fù)合制劑，但單用不能兼顧體質(zhì)變化特點(diǎn)，因而效果有限，中醫(yī)藥輔助以提高療效已成為相關(guān)研究熱點(diǎn)［3］。中醫(yī)認(rèn)為，外感邪毒，熱毒積聚是膿毒血癥發(fā)病關(guān)鍵，導(dǎo)致熱毒壅滯，而熱毒可耗傷氣陰，引起正氣虧虛，從而形成熱毒壅滯、正氣虛衰型［4］。扶正解毒湯是由中醫(yī)名方黃連解毒湯調(diào)整而來，具有清熱解毒、扶正消腫功效，本研究考察該方聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)熱毒壅滯、正氣虛衰型膿毒血癥患者的臨床療效及其作用機(jī)理，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年12 月至2020 年2 月就診于海南省中醫(yī)院的92 例熱毒壅滯、正氣虛衰型膿毒血癥患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組46 例。其中，對(duì)照組男性26例，女性20 例；年齡34～71歲，平均年齡（47.61±4.83）歲；體質(zhì)量59～89 kg，平均體質(zhì)量（71.09±5.48）kg；病程6～42 h，平均病程（17.48±2.65）h；基礎(chǔ)病肝膿腫6例，重癥肺炎22例，急性尿路感染13例，重癥胰腺炎5例，而觀察組男性25例，女性21 例；年齡32～73歲，平均年齡（47.29±4.27）歲；體質(zhì)量56～90 kg，平均體質(zhì)量（71.83±5.49）kg；病程5～45 h，平均病程（18.61±2.35）h；基礎(chǔ)病肝膿腫7例，重癥肺炎20例，急性尿路感染11例，重癥胰腺炎8例，2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（編號(hào)20171103）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（膿毒血癥）參考文獻(xiàn)［5］報(bào)道，（1）高熱，寒戰(zhàn)，出現(xiàn)休克時(shí)引起少尿，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙；（2）細(xì)菌培養(yǎng)可明確感染菌株；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查CRP、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)顯著升高，降鈣素原＞5 μg／L。

1.2.2 中醫(yī)（熱毒壅滯、正氣虛衰型）參考文獻(xiàn)［6］報(bào)道，包括發(fā)熱，氣促，口干，汗出明顯，乏力明顯，食欲減退，大便秘結(jié)，舌紅苔黃厚燥，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求住院治療；（2）年齡18～75歲，均為首次確診；（3）1 個(gè)月內(nèi)未接受其他臨床研究；（4）患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)本研究所用藥物過敏；（2）合并其他嚴(yán)重器官疾病；（3）無法進(jìn)食；（4）合并嚴(yán)重精神疾病，無法溝通。

1.5 治療手段 對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，2.00 g／支，國藥準(zhǔn)字H20057403，批號(hào)20171203、20180602、20190805）4 g，每12 h 1次，靜脈滴注，同時(shí)監(jiān)測血常規(guī)、CRP 等指標(biāo)來評(píng)估病情；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用扶正解毒湯，組方藥材黃芩15 g、連翹10 g、梔子15 g、黃柏15 g、黃連10 g、黨參10 g、生地黃10 g、炒白術(shù)15 g、仙鶴草15 g、生大黃10 g、生甘草3 g，高熱者，加生石膏20 g；大便溏薄者，加茯苓15 g，煎煮取汁300 mL，每天1劑，分2 次口服，每次150 mL。2組均連續(xù)治療1 周。

1.6 指標(biāo)檢測 （1）清晨采集患者空腹肘靜脈血各3 mL，3 500 r／min 離心10 min，采用ELISA法檢測血小板分子標(biāo)志物-1（PAC-1）水平，硝酸鹽還原酶法檢測一氧化氮（NO）水平，放射酶聯(lián)免疫法檢測內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，相關(guān)試劑盒均由上海酶聯(lián)生物公司提供；（2）采用酶聯(lián)免疫熒光法檢測降鈣素原（PCT）水平，BC5000 型血常規(guī)分析儀檢測白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)，ELISA 法檢測細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）水平；（3）采用cobas b123 血?dú)夥治鰞x（瑞士羅氏公司）檢測乳酸（LAC）水平，14626 型全自動(dòng)血凝儀（法國Stago公司）檢測凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體（DD）水平；（4）采用BS-490 全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Scr）水平，免疫熒光法檢測氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平；（5）采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評(píng)分［5］評(píng)價(jià)病情，包括年齡、慢性健康評(píng)分、急性生理評(píng)分3 個(gè)方面，指標(biāo)涉及血氧飽和度、心率、脈搏、呼吸頻率、血壓、血漿pH 值、血肌酐等，評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重。

1.7 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)［6］報(bào)道，（1）治愈，治療后無發(fā)熱，白細(xì)胞、CRP、PCT 水平恢復(fù)正常；（2）顯效，治療后無發(fā)熱，白細(xì)胞、CRP、PCT 水平降低程度≥50%，但仍未達(dá)到正常值；（3）有效，治療后仍有發(fā)熱，但熱勢有所改善，白細(xì)胞、CRP、PCT 水平降低程度＜50%；（4）無效，治療后發(fā)熱及白細(xì)胞、CRP、PCT 水平均未改善，甚至持續(xù)惡化?？傆行剩?［（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)（雙側(cè)檢驗(yàn)）。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NO、ET-1、PAC-1 水平 表1 顯示，治療后，2 組ET-1、PAC-1 水平降低（P＜0.05），NO水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表1 2 組NO、ET-1、PAC-1 水平比較（， n＝46）Tab.1 Comparison of NO，ET-1 and PAC-1 levels between the two groups（， n＝46）

表1 2 組NO、ET-1、PAC-1 水平比較（， n＝46）Tab.1 Comparison of NO，ET-1 and PAC-1 levels between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.2 ICAM-1、PCT 水平及WBC 計(jì)數(shù) 表2 顯示，治療后，2 組ICAM-1、PCT 水平及WBC 計(jì)數(shù)降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組ICAM-1、PCT 水平及WBC 計(jì)數(shù)比較（， n＝46）Tab.2 Comparison of ICAM-1，PCT levels and WBC counts between the two groups（， n＝46）

表2 2 組ICAM-1、PCT 水平及WBC 計(jì)數(shù)比較（， n＝46）Tab.2 Comparison of ICAM-1，PCT levels and WBC counts between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 ALT、NT-ProBNP、Scr 水平 表3 顯示，治療后，2 組ALT、NT-ProBNP、Scr 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組ALT、NT-ProBNP、Scr 水平比較（， n＝46）Tab.3 Comparison of ALT，NT-ProBNP and Scr levels between the two groups（， n＝46）

表3 2 組ALT、NT-ProBNP、Scr 水平比較（， n＝46）Tab.3 Comparison of ALT，NT-ProBNP and Scr levels between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 LAC、D-D 水平及PT 表4 顯示，治療后，2組LAC、D-D 水平降低（P＜0.05），PT 縮短（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組LAC、D-D 水平及PT 比較（， n＝46）Tab.4 Comparison of LAC，D-D levels and PT between the two groups（， n＝46）

表4 2 組LAC、D-D 水平及PT 比較（， n＝46）Tab.4 Comparison of LAC，D-D levels and PT between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.5 APACHE Ⅱ評(píng)分 表5 顯示，治療第3、7 天時(shí)，2 組APACHE Ⅱ評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組APACHE Ⅱ評(píng)分比較（， n＝46）Tab.5 Comparison of APACHE Ⅱscores between the two groups（， n＝46）

表5 2 組APACHE Ⅱ評(píng)分比較（， n＝46）Tab.5 Comparison of APACHE Ⅱscores between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.6 臨床療效 表6 顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝46］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n＝46］

3 討論

膿毒癥具有發(fā)病率高、病死率高、發(fā)病快的特點(diǎn)，是一種由創(chuàng)傷、感染、燒傷等因素引起的嚴(yán)重疾病，目前認(rèn)為細(xì)菌感染是其最常見的病因［7-8］，本病病機(jī)復(fù)雜，目前臨床研究認(rèn)為它與炎癥絡(luò)反應(yīng)、免疫損傷、凝血障礙、氧自由基堆積等因素相關(guān)［9］。白細(xì)胞是診斷感染情況的基礎(chǔ)指標(biāo)，細(xì)菌感染時(shí)其水平明顯升高。在嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)，PCT水平顯著升高［10-11］。ICAM-1 是免疫球蛋白之一，在發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)會(huì)大量分泌。PAC-1 是一種僅在增殖細(xì)胞中合成或表達(dá)的核內(nèi)多肽，可用于判斷各種惡性疾病嚴(yán)重程度，其水平升高時(shí)可結(jié)合黏附蛋白而加速血小板聚集，使D 二聚體升高，此時(shí)患者大多存在感染、組織壞死等疾病［12-14］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清WBC、PCT、PAC-1、ICAM-1 水平顯著低于對(duì)照組。

NO、ET-1 水平相對(duì)平衡是維持血管正常舒縮功能的基礎(chǔ)，前者有舒張血管作用，而后者為血管收縮肽，可收縮血管［15］。膿毒癥發(fā)生時(shí)，由于炎癥介質(zhì)、兒茶酚胺、內(nèi)毒素等因素刺激可引起血管內(nèi)皮功能損傷，使血管強(qiáng)烈收縮，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)供血區(qū)組織細(xì)胞缺血缺氧［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組ET-1 水平顯著低于對(duì)照組，血清NO 顯著更高。

乳酸主要存在于肌肉組織中，機(jī)體灌注不夠時(shí)其水平可顯著升高，在4 mmol／L 時(shí)膿毒血癥患者死亡率明顯提高［17］。炎性風(fēng)暴可引起心肝腎肺等臟器功能損傷，心功能損傷時(shí)NT-proBNP 水平顯著升高［18］。機(jī)體內(nèi)多種凝血因子是由肝臟合成并分泌，肝組織嚴(yán)重?fù)p傷后可引起凝血功能障礙，而ALT 是診斷肝炎的重要指標(biāo)［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清LAC、PT、D-D、NT-ProBNP、ALT、Scr 顯著低于對(duì)照組。

中醫(yī)認(rèn)為，膿毒血癥是由外感六淫，毒熱阻滯所致，發(fā)病初期熱邪位于氣分，表現(xiàn)為大熱、大渴，隨著病情發(fā)展熱邪入營血分。熱毒壅滯是發(fā)病的關(guān)鍵，但熱屬陽邪，可損傷陰液；熱傷津液，津液虧虛則血液粘滯，導(dǎo)致血流不暢，故形成瘀血；膿毒血癥熱毒駿猛，津液虧虛又可損傷元?dú)?，形成熱毒壅滯、正氣虛衰型，治療?dāng)以清熱解毒為主，佐以益氣健脾，標(biāo)本兼顧。扶正解毒湯中黃連清熱解毒，善于治療中焦熱毒，為君藥；黃芩、梔子、黃柏清熱解毒，黃芩善于清解上焦熱毒，黃柏重在清下焦熱毒，梔子對(duì)于三焦熱邪均有較好效果，三藥合用可加強(qiáng)黃連清熱解毒功效，連翹可疏散風(fēng)熱，而熱毒氣分不解則可傳入血分，故以生地黃清熱養(yǎng)陰、散瘀，仙鶴草收斂止血，補(bǔ)虛，大黃通腑泄熱，合為臣藥；黨參、白術(shù)益氣健脾，避免正氣進(jìn)一步受損，合為佐藥；炙甘草可調(diào)和諸藥，為使藥。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組APACHE Ⅱ評(píng)分顯著低于對(duì)照組，總有效率更高。扶正解毒湯作用機(jī)制復(fù)雜［20-21］，主要包括（1）降低ICAM -1 水平，從多途徑入手以減輕炎癥反應(yīng)；（2）改善高凝狀態(tài)，保護(hù)臟器功能，改善預(yù)后。

綜上所述，扶正解毒湯聯(lián)合常規(guī)治療可減輕熱毒壅滯、正氣虛衰型膿毒血癥患者炎癥反應(yīng)，改善凝血功能，保護(hù)臟器功能，具有重要臨床意義。