徐張迎 黃凌鷹 高月求 周新東 薛育政

1.江蘇省無(wú)錫市錫山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院消化科，江蘇無(wú)錫 214194；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床免疫研究所，上海 201203；3.江南大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，江蘇無(wú)錫 214062

胃癌（gastric cancer，GC）為消化道惡性腫瘤中最為常見(jiàn)的疾病，其因發(fā)病率高、多轉(zhuǎn)移、難根治的特性，在臨床診治中較為棘手[1]。中晚期的GC 患者多存在癌痛癥狀，多數(shù)患者癌痛自我效能感評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分處于較低水準(zhǔn)[2]。中醫(yī)藥治療GC 癌痛存在巨大優(yōu)勢(shì)，在充分辨證的基礎(chǔ)上靈活選擇合適的中醫(yī)外治法能對(duì)癌痛治療起到協(xié)同增效的作用[3]。中藥外敷無(wú)口服藥物之消化道負(fù)擔(dān)，作用穩(wěn)定，易于被患者接受且治療依從性好[4]。蟾雄膏作為外敷膏藥的一種，其具有活血消腫、解毒止痛的作用，對(duì)于各類癌性疼痛亦有較好的臨床療效[5]。筆者運(yùn)用蟾雄膏外敷治療血瘀熱毒型胃癌癌痛，觀察其臨床效果，為臨床治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2021 年7 月江蘇省無(wú)錫市錫山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科和消化科收治的符合血瘀熱毒型GC 的中重度癌痛患者72 例作為研究對(duì)象。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各36 例。兩組年齡、性別、病程、入院時(shí)卡氏功能狀態(tài)評(píng)分、病理分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①GC 診斷依據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南2020》[6]進(jìn)行診斷；②癌痛診斷依據(jù)《江蘇省成人癌癥疼痛診療規(guī)范（2020 年版）》[7]進(jìn)行診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，將血瘀證合并胃熱證者定義為血瘀熱毒分型并納入本研究治療范疇。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合血瘀熱毒型GC 癌痛患者，自愿簽署知情同意書；②年齡18～75 周歲，神志正常，能夠自我表述疼痛情況，患者疼痛程度為中重度疼痛；③入院卡氏功能狀態(tài)評(píng)分>40 分[9]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有心肝腎功能、凝血功能嚴(yán)重受損的嚴(yán)重疾病；②局部皮膚有破潰出血；③對(duì)阿片類等控制疼痛藥物過(guò)敏；④存在精神病與認(rèn)知障礙；⑤納入研究前1 個(gè)月內(nèi)，對(duì)原發(fā)腫瘤使用放/化療或疼痛部位使用疼痛阻斷治療。

1.5 治療方法

對(duì)照組按三階梯治療原則，予口服鹽酸羥考酮緩釋片（廠家：萌蒂制藥有限公司，批號(hào)：215102，規(guī)格：10 mg/片）。若患者出現(xiàn)爆發(fā)痛，給予短效的鹽酸嗎啡注射液皮下注射或鹽酸嗎啡片口服，基礎(chǔ)劑量根據(jù)阿片類藥物滴定及調(diào)整原則進(jìn)行增減。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，使用蟾雄膏外敷治療。蟾雄膏的制作與貼敷：蟾雄膏由江蘇省無(wú)錫市錫山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥物制劑科加工制作，其組成為：蟾酥、雄黃、冰片、鉛丹、芒硝各30 g，乳香、沒(méi)藥、血竭各50 g，硇砂10 g，麝香1 g，大黃100 g。藥物研細(xì)末，以米醋調(diào)和，使用時(shí)取7 g 均勻涂于8 cm×10 cm 桑皮紙，厚度為2 mm。清潔患者局部皮膚后貼敷于患者描述疼痛發(fā)作處。1 次/d，8 h/次，觀察1 周。

1.6 觀察指標(biāo)

①疼痛緩解起效時(shí)間：患者開(kāi)始用藥到疼痛緩解的時(shí)間；疼痛緩解持續(xù)時(shí)間：患者從疼痛緩解到再次感到疼痛的時(shí)間[患者自覺(jué)疼痛加劇/減輕時(shí)按下床邊計(jì)時(shí)器并按鈴喚醫(yī)師評(píng)估數(shù)字分級(jí)評(píng)分法（numeric rating scale，NRS）評(píng)分][10]。②爆發(fā)痛次數(shù)：臨床觀察過(guò)程中患者發(fā)生爆發(fā)痛的次數(shù)。③中醫(yī)證候積分：對(duì)血瘀熱毒型GC 癌痛患者所表現(xiàn)的胃脘灼痛或刺痛（0 分：無(wú)癥狀；1 分：胃脘隱有熱/刺痛感，偶爾出現(xiàn)；2 分：胃脘時(shí)有灼熱/刺痛感，尚可忍受；3 分：胃脘明顯灼熱/刺痛感，難以忍受）、大便秘結(jié)（0 分：無(wú)癥狀；1 分：偏硬，1 次/d；2 分：硬結(jié)，便難，大便每2～3 天1 次；3 分：硬結(jié)，伴腹脹，難解異常，3 d 以上大便1 次）、口干口苦（0 分：無(wú)癥狀；1 分：偶覺(jué)口干口苦；2 分：時(shí)覺(jué)口干口苦；3 分：明顯口干口苦，持續(xù)不解）、舌體瘀斑（0 分：無(wú)癥狀；1 分：舌暗紅，有瘀斑；2 分：舌紫暗，有瘀斑、瘀點(diǎn)；3 分：舌青紫或舌下靜脈粗張）、脈弦（0 分：無(wú)癥狀；1 分：脈較軟；2 分：脈彈性一般，如按緊繃琴弦；3 分：脈硬，緊張度高）的輕重程度進(jìn)行評(píng)分。④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：以5-羥色胺（5-hydroxytryptophan，5-HT）、β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）作為檢測(cè)指標(biāo)。取患者治療前后空腹靜脈血5 ml，室溫15 min 自然凝固，3000 r/min 4℃離心10 min，取上層清液，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)5-HT、β-EP。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《疼痛程度數(shù)字評(píng)估量表》[11]對(duì)患者治療前后疼痛癥狀進(jìn)行評(píng)估。完全緩解：完全無(wú)疼痛（NRS 為0 分）；部分緩解：疼痛減輕明顯，睡眠無(wú)影響（NRS 為治療前的25%～50%）；輕度緩解：疼痛稍有緩解，影響睡眠但患者可以忍受（NRS 為治療前的＞50%～75%）；無(wú)效：疼痛無(wú)緩解（NRS 無(wú)變化）?；颊咛弁赐耆徑馀c部分緩解認(rèn)為臨床有效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組34 例完成觀察，脫落2 例（1 例因需接受化療退出，1 例為自愿退出）；對(duì)照組33 例完成觀察，脫落3 例（1 例因轉(zhuǎn)院進(jìn)一步治療退出，2 例自愿退出）。

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組疼痛緩解起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及爆發(fā)痛次數(shù)比較

治療后，觀察組疼痛緩解起效時(shí)間、爆發(fā)痛次數(shù)均少于對(duì)照組（P ＜0.05）；觀察組疼痛緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組疼痛緩解起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及爆發(fā)痛次數(shù)比較（）

表3 兩組疼痛緩解起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及爆發(fā)痛次數(shù)比較（）

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，觀察組中醫(yī)證候積分均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

2.4 兩組治療前后血清5-HT、β-EP 含量比較

治療前，兩組血清5-HT、β-EP 含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血清5-HT 含量降低，且觀察組低于對(duì)照組；兩組β-EP 含量升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清5-HT、β-EP 含量比較（）

表5 兩組治療前后血清5-HT、β-EP 含量比較（）

注 5-HT：5-羥色胺；β-EP：β-內(nèi)啡肽

2.5 安全性評(píng)估

本研究過(guò)程中觀察組有2 例患者治療后出現(xiàn)貼敷處瘙癢、輕度水腫癥狀，予青黛散外敷后癥狀消失。對(duì)照組患者未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討論

目前，癌痛的發(fā)生機(jī)制尚未明確，不同階段GC導(dǎo)致癌痛的原因亦難把控，臨床患者通過(guò)三階梯治療有效獲益率未有顯著提高[12]。相比急性疼痛，GC 爆發(fā)性癌痛以患者在足量阿片類藥物治療下可耐受的慢性癌痛為基礎(chǔ)，其發(fā)病迅速（NRS 評(píng)分≥7 分），且無(wú)明顯征兆，對(duì)患者情緒有顯著影響[13]。目前，醫(yī)護(hù)人員對(duì)于癌性爆發(fā)痛尚缺乏專業(yè)認(rèn)知，以至對(duì)患者癌性爆發(fā)痛的管理處于較低水準(zhǔn)[14]。

GC 癌痛屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“胃積”范疇，中醫(yī)藥對(duì)其治療能夠發(fā)揮積極作用，中晚期GC 多伴有瘀血、癌毒等病理產(chǎn)物。隨著病程進(jìn)展，患者不僅因久病耗傷陰液，虛熱癥狀亦逐漸體現(xiàn)，且癌毒進(jìn)一步與體內(nèi)痰濁、瘀血相互搏結(jié)，阻礙氣血津液運(yùn)行，長(zhǎng)此以往郁久化熱，灼傷津液、血液形成積聚，壅堵經(jīng)絡(luò)，形成癌痛[15]。亦如《素問(wèn)·舉痛論》所云：“血?dú)饣舨坏眯?，宿昔而積成矣?！?/p>

中藥外敷治療時(shí)藥物透過(guò)皮膚直達(dá)治療靶區(qū)，可減輕胃腸道負(fù)擔(dān)。臨床醫(yī)家發(fā)現(xiàn)，中藥外敷治療不僅能夠緩解癌痛，而且能夠很好地緩解腹脹與便秘癥狀，提高患者生存質(zhì)量[16]?，F(xiàn)代藥理研究表明，蟾酥消腫止痛、祛瘀散結(jié)，可抑制炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤凋亡減輕壓迫起到鎮(zhèn)痛作用[17]；雄黃解毒殺蟲、燥濕祛痰，可抑制腫瘤微血管形成，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[18]；麝香活血通經(jīng)、消腫定痛，其活性成分可增強(qiáng)機(jī)體免疫，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬[19]；乳香與沒(méi)藥皆可行氣理血、消腫化瘀，研究亦表明其存在調(diào)節(jié)MAPK 通路、緩解癌性疼痛的機(jī)制[20]；大黃不僅可以清熱瀉火解毒而且可逐瘀通經(jīng)起到蕩滌氣血、推陳出新的作用，現(xiàn)代研究表明其富含的大黃素可減弱腫瘤侵襲能力[21]；硇砂與芒硝均有軟堅(jiān)消腫作用，可緩解炎癥反應(yīng)，臨床亦常用于腫瘤導(dǎo)致的局部腫脹與疼痛[22-23]。

5-HT 作為惡性消化道腫瘤疼痛傳導(dǎo)過(guò)程中的重要介質(zhì)，下調(diào)其在血清中的含量，可以起到抑制疼痛的作用[24]。β-EP 為內(nèi)源性阿片肽，當(dāng)受到急性損傷時(shí)由下丘腦與垂體合成用于結(jié)合中樞及外周阿片類受體，抑制疼痛信息的傳遞，起到鎮(zhèn)痛作用[25]。本研究顯示，蟾雄膏外敷不僅能夠改善患者主觀疼痛耐受，而且能調(diào)節(jié)5-HT、β-EP，繼而緩解疼痛介質(zhì)傳遞，其對(duì)長(zhǎng)期用藥后導(dǎo)致的血瘀熱毒中醫(yī)證候存在確切療效，值得臨床推廣。