倪琳琳 徐云生 周洪雷

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖科，山東濟(jì)南 250001；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南 250355；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟(jì)南 250001

隨著人口老齡化進(jìn)程加快和生活方式改變，2 型糖尿病患病率呈逐年增加趨勢(shì)，有研究顯示，2019 年我國(guó)糖尿病患者已達(dá)1.14 億，其中95%是2 型糖尿病，預(yù)計(jì)2045 年將有1.2 億糖尿病患者[1-2]。中醫(yī)藥治療糖尿病具有悠久的歷史，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“消渴”“肺消”“鬲消”等約相當(dāng)于現(xiàn)在的糖尿病。馮建華教授作為主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，山東省名中醫(yī)藥專(zhuān)家，其在中醫(yī)藥治療內(nèi)分泌代謝性疾病方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。

數(shù)據(jù)挖掘作為發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)價(jià)值的有效手段近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承方面，通過(guò)頻率統(tǒng)計(jì)，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，網(wǎng)絡(luò)分析挖掘名老中醫(yī)對(duì)特定疾病的核心處方與慣用藥對(duì)[3-9]，探討其用藥規(guī)律。其中Python 語(yǔ)言開(kāi)源可免費(fèi)用于中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘[10]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京中醫(yī)藥大學(xué)與中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所共同開(kāi)發(fā)的名醫(yī)傳承系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中收集到的山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2000 年1 月到2020 年12 月馮建華教授治療2 型糖尿病患者的門(mén)診中藥處方數(shù)據(jù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①病歷完整，中醫(yī)主要診斷為“消渴”，西醫(yī)診斷為“2 型糖尿病”，符合1999 年世界衛(wèi)生組織提出的診斷要點(diǎn)[11]；②使用中藥湯劑治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；②其他影響血糖的疾病史；③嚴(yán)重高血壓患者[收縮壓＞160 mmHg（1 mmHg=0.133 Kpa），舒張壓＞95 mmHg]；④精神疾病史及家族史。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

處方中中藥藥名、藥物歸類(lèi)及藥性、藥味、歸經(jīng)按照《中華人民共和國(guó)藥典》[12]（2010 版）及《中藥學(xué)》[13]中進(jìn)行統(tǒng)一。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Python 3.7，并對(duì)錄入藥物進(jìn)行頻次，歸經(jīng)，藥味類(lèi)別頻數(shù)分析，繪制對(duì)應(yīng)的頻數(shù)柱形圖。使用Python 的mlxtend 包對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，將支持度設(shè)為≥0.3，置信度≥0.15，提升度≥1，以挖掘馮建華教授治療糖尿病的常用藥對(duì)。使用Python 構(gòu)建藥物的共現(xiàn)矩陣，并使用網(wǎng)絡(luò)分析軟件Gephi 對(duì)共現(xiàn)矩陣進(jìn)行可視化，得到藥物關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

本研究共納入120 例2 型糖尿病患者，年齡35～69 歲，平均（51.1±2.3）歲，男68 例（56.7%），女52 例（43.3%）。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

在方劑信息中，共使用中藥96 味，使用總頻次為1016 次。前20 味藥物見(jiàn)表1。其中使用頻次和頻率最高的前5 位中藥分別是生地黃、黃連、知母、玉米須、丹參。

表1 用藥頻次分布（前20 味）

2.3 藥味頻率統(tǒng)計(jì)

96 味中藥中，藥味使用頻率前5 位依次為甘、苦、辛、酸、淡味。見(jiàn)圖2。

2.4 藥物歸經(jīng)頻率統(tǒng)計(jì)

96 味中藥中，歸經(jīng)頻率前5 位依次為肝、肺、腎、胃、脾經(jīng)。見(jiàn)圖3。

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析：支持度設(shè)為≥0.3，置信度設(shè)為≥0.15，提升度設(shè)為≥1，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則20 條。見(jiàn)表2。

表2 藥物關(guān)聯(lián)分析

2.6 所用中藥網(wǎng)絡(luò)分析

使用Python 構(gòu)建藥物的共現(xiàn)矩陣，并使用網(wǎng)絡(luò)分析軟件Gephi 對(duì)共現(xiàn)矩陣進(jìn)行可視化，得到藥物關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)圖。圖中每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一味藥，藥物之間的連線(xiàn)代表共現(xiàn)，連線(xiàn)的粗細(xì)表示共現(xiàn)的頻次多少，節(jié)點(diǎn)大小表示這味藥參與出現(xiàn)的總頻次。選取同時(shí)出現(xiàn)總頻次前8 的藥構(gòu)成核心處方，生地、丹參、玉米須、黃連、知母、五味子、生石膏、葛根。見(jiàn)圖4。

3 討論

大量研究表明，中藥對(duì)于糖尿病及其并發(fā)癥具有多靶點(diǎn)的治療優(yōu)勢(shì)[14-18]。本研究收集大量馮建華教授治療糖尿病用藥方，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘手段對(duì)馮教授治療糖尿病經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。

從藥物功效選擇來(lái)看，前5 位藥均有清熱作用，清熱是馮教授治療糖尿病的主要方法之一。中醫(yī)認(rèn)為消渴發(fā)病機(jī)制之一就是先天稟賦不足或后天過(guò)食肥甘厚味傷脾。脾喜燥惡濕，出現(xiàn)口渴、口干癥狀時(shí)多選擇使用生地黃滋陰，同時(shí)選擇黃連清熱燥濕，標(biāo)本兼顧。藥味頻率統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)馮教授選擇藥物中甘味居首，苦味次之，補(bǔ)瀉兼施，符合糖尿病患者虛實(shí)夾雜的病機(jī)特點(diǎn)。

藥物歸經(jīng)按照從高到低依次是肝肺腎胃脾經(jīng)，馮教授注重從肝入手來(lái)治療糖尿病，用藥中入肝經(jīng)藥物最多。肝屬木，脾屬土，肝木旺則克脾土，導(dǎo)致脾虛，傳統(tǒng)的“三消理論”及比較公認(rèn)的“從脾論治”都強(qiáng)調(diào)脾的重要性，馮教授肝脾同調(diào)，肝氣暢達(dá)則肝氣升發(fā)，可正常推動(dòng)中焦氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)有助于脾之運(yùn)化輸布。

藥物關(guān)聯(lián)分析中本研究收集了支持度≥0.3，置信度≥0.15，提升度≥1 的藥物組合，目前提升度比較高的兩對(duì)藥對(duì)生石膏-知母和生石膏-黃連，相須配伍，清熱為主，甘寒生津加苦味燥濕。石膏-知母藥對(duì)又是“白虎湯”主藥，白虎湯為治療消渴經(jīng)方?！督饏T要略·消渴小便不利淋病脈證并治第十三》云：“渴欲飲水，口干舌燥者，白虎加人參湯主之?！边@句話(huà)的意思是陽(yáng)明有熱，熱傷津液，津液虧虛就會(huì)出現(xiàn)口干舌燥，口干欲飲水。石膏：味甘性寒，寒能清熱，甘寒可以生津，石膏與知母合用，引腎水而化陽(yáng)明之燥。知母：味苦而寒，入肺、胃、腎經(jīng)，兼清上、中、下三焦之熱，且可以引腎水上達(dá)肺胃，石膏知母搭配，三焦同清，清熱生津。

所用中藥網(wǎng)絡(luò)分析顯示：核心處方藥物有：生地、丹參、玉米須、黃連、知母、五味子、生石膏、葛根，其中歸肝經(jīng)藥物有3 味，同時(shí)肝經(jīng)也是所有藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)頻次最高的經(jīng)，核心處方中歸脾經(jīng)和胃經(jīng)的藥4 味，脾胃共處中焦，互為表里，脾失健運(yùn)，運(yùn)化失職被認(rèn)為是糖尿病發(fā)病機(jī)制之一。核心處方藥物功效以清熱養(yǎng)陰為主，兼以生津活血，進(jìn)一步反映出馮教授治療糖尿病注重清熱的特點(diǎn)。

綜上，通過(guò)對(duì)馮建華教授治療糖尿病處方分析可以發(fā)現(xiàn)馮教授治療糖尿病的獨(dú)特思路，注重清熱，肝脾同調(diào)。肝五行屬木，脾屬土，屬于相克關(guān)系，肝氣不舒、肝郁氣滯，或者肝火旺、肝陽(yáng)上亢則都會(huì)造成肝木旺克脾土，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失職。現(xiàn)代人生活節(jié)奏快，工作壓力大，導(dǎo)致肝郁或肝火，熬夜耗傷陰血，肝體陰而用陽(yáng)，陰血不足，肝失于濡養(yǎng)，則虛火上炎。以上諸種原因?qū)е绿悄虿〔C(jī)由以脾為主，逐漸出現(xiàn)一肝為主趨勢(shì)，因此治療中注重肝脾同調(diào)。同時(shí)馮教授臨床用藥過(guò)程中擅長(zhǎng)使用經(jīng)方，經(jīng)方組方經(jīng)典，療效確切，根據(jù)經(jīng)方用藥基礎(chǔ)靈活化裁。

醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)較古人更細(xì)致和全面，疾病種類(lèi)也在細(xì)化。中醫(yī)是以辨證論證為特色，臨床中辨證與辨病相結(jié)合應(yīng)用，尤其是對(duì)于糖尿病這種發(fā)病率比較高的慢性病，完善辨病治療對(duì)于發(fā)揮中醫(yī)藥在防治糖尿病方面的優(yōu)勢(shì)很有意義，將有效的經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行推廣有利于更多患者可以受益，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘工作來(lái)提煉核心處方是對(duì)名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的一個(gè)重要手段，本研究發(fā)掘的核心處方結(jié)合現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)不少具有獨(dú)立降糖作用的藥物，黃連可以增加胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島β 細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)胰島素的分泌等[19-22]，丹參通過(guò)Apelin 信號(hào)通路、Relax-in 信號(hào)通路和cAMP 信號(hào)通路等發(fā)揮降糖作用[23-25]，地黃低聚糖可降低正常小鼠餐后血糖水平及α-葡萄糖苷酶活性并降低2 型糖尿病db/db 小鼠葡萄糖耐量[26]，研究表明葛根，五味子，玉米須，知母[27-29]提取物可以改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物糖耐量，降低空腹血糖等，與現(xiàn)代中藥藥理研究不謀而合，同時(shí)可以為藥理研究啟發(fā)新的思路。