倪琳琳 徐云生 周洪雷

1.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院生殖科，山東濟南 250001；2.山東中醫(yī)藥大學藥學院，山東濟南 250355；3.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院內分泌科，山東濟南 250001

隨著人口老齡化進程加快和生活方式改變，2 型糖尿病患病率呈逐年增加趨勢，有研究顯示，2019 年我國糖尿病患者已達1.14 億，其中95%是2 型糖尿病，預計2045 年將有1.2 億糖尿病患者[1-2]。中醫(yī)藥治療糖尿病具有悠久的歷史，《黃帝內經》中的“消渴”“肺消”“鬲消”等約相當于現(xiàn)在的糖尿病。馮建華教授作為主任醫(yī)師、博士研究生導師，山東省名中醫(yī)藥專家，其在中醫(yī)藥治療內分泌代謝性疾病方面具有豐富的臨床經驗。

數(shù)據挖掘作為發(fā)現(xiàn)數(shù)據價值的有效手段近年來越來越多地應用于名老中醫(yī)經驗傳承方面，通過頻率統(tǒng)計，關聯(lián)規(guī)則分析，網絡分析挖掘名老中醫(yī)對特定疾病的核心處方與慣用藥對[3-9]，探討其用藥規(guī)律。其中Python 語言開源可免費用于中醫(yī)藥數(shù)據挖掘[10]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京中醫(yī)藥大學與中國科學院計算技術研究所共同開發(fā)的名醫(yī)傳承系統(tǒng)數(shù)據庫中收集到的山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院2000 年1 月到2020 年12 月馮建華教授治療2 型糖尿病患者的門診中藥處方數(shù)據。

1.2 納入標準

①病歷完整，中醫(yī)主要診斷為“消渴”，西醫(yī)診斷為“2 型糖尿病”，符合1999 年世界衛(wèi)生組織提出的診斷要點[11]；②使用中藥湯劑治療。

1.3 排除標準

①合并有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；②其他影響血糖的疾病史；③嚴重高血壓患者[收縮壓＞160 mmHg（1 mmHg=0.133 Kpa），舒張壓＞95 mmHg]；④精神疾病史及家族史。

1.4 數(shù)據標準化

處方中中藥藥名、藥物歸類及藥性、藥味、歸經按照《中華人民共和國藥典》[12]（2010 版）及《中藥學》[13]中進行統(tǒng)一。

1.5 統(tǒng)計學方法

將數(shù)據導入Python 3.7，并對錄入藥物進行頻次，歸經，藥味類別頻數(shù)分析，繪制對應的頻數(shù)柱形圖。使用Python 的mlxtend 包對藥物進行關聯(lián)分析，將支持度設為≥0.3，置信度≥0.15，提升度≥1，以挖掘馮建華教授治療糖尿病的常用藥對。使用Python 構建藥物的共現(xiàn)矩陣，并使用網絡分析軟件Gephi 對共現(xiàn)矩陣進行可視化，得到藥物關系的網絡圖。

2 結果

2.1 基本信息

本研究共納入120 例2 型糖尿病患者，年齡35～69 歲，平均（51.1±2.3）歲，男68 例（56.7%），女52 例（43.3%）。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計

在方劑信息中，共使用中藥96 味，使用總頻次為1016 次。前20 味藥物見表1。其中使用頻次和頻率最高的前5 位中藥分別是生地黃、黃連、知母、玉米須、丹參。

表1 用藥頻次分布（前20 味）

2.3 藥味頻率統(tǒng)計

96 味中藥中，藥味使用頻率前5 位依次為甘、苦、辛、酸、淡味。見圖2。

2.4 藥物歸經頻率統(tǒng)計

96 味中藥中，歸經頻率前5 位依次為肝、肺、腎、胃、脾經。見圖3。

2.5 藥物關聯(lián)規(guī)則分析

對處方進行藥物關聯(lián)分析：支持度設為≥0.3，置信度設為≥0.15，提升度設為≥1，得到關聯(lián)規(guī)則20 條。見表2。

表2 藥物關聯(lián)分析

2.6 所用中藥網絡分析

使用Python 構建藥物的共現(xiàn)矩陣，并使用網絡分析軟件Gephi 對共現(xiàn)矩陣進行可視化，得到藥物關系的網絡圖。圖中每個節(jié)點代表一味藥，藥物之間的連線代表共現(xiàn)，連線的粗細表示共現(xiàn)的頻次多少，節(jié)點大小表示這味藥參與出現(xiàn)的總頻次。選取同時出現(xiàn)總頻次前8 的藥構成核心處方，生地、丹參、玉米須、黃連、知母、五味子、生石膏、葛根。見圖4。

3 討論

大量研究表明，中藥對于糖尿病及其并發(fā)癥具有多靶點的治療優(yōu)勢[14-18]。本研究收集大量馮建華教授治療糖尿病用藥方，通過數(shù)據挖掘手段對馮教授治療糖尿病經驗進行總結。

從藥物功效選擇來看，前5 位藥均有清熱作用，清熱是馮教授治療糖尿病的主要方法之一。中醫(yī)認為消渴發(fā)病機制之一就是先天稟賦不足或后天過食肥甘厚味傷脾。脾喜燥惡濕，出現(xiàn)口渴、口干癥狀時多選擇使用生地黃滋陰，同時選擇黃連清熱燥濕，標本兼顧。藥味頻率統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)馮教授選擇藥物中甘味居首，苦味次之，補瀉兼施，符合糖尿病患者虛實夾雜的病機特點。

藥物歸經按照從高到低依次是肝肺腎胃脾經，馮教授注重從肝入手來治療糖尿病，用藥中入肝經藥物最多。肝屬木，脾屬土，肝木旺則克脾土，導致脾虛，傳統(tǒng)的“三消理論”及比較公認的“從脾論治”都強調脾的重要性，馮教授肝脾同調，肝氣暢達則肝氣升發(fā)，可正常推動中焦氣機運轉有助于脾之運化輸布。

藥物關聯(lián)分析中本研究收集了支持度≥0.3，置信度≥0.15，提升度≥1 的藥物組合，目前提升度比較高的兩對藥對生石膏-知母和生石膏-黃連，相須配伍，清熱為主，甘寒生津加苦味燥濕。石膏-知母藥對又是“白虎湯”主藥，白虎湯為治療消渴經方。《金匱要略·消渴小便不利淋病脈證并治第十三》云：“渴欲飲水，口干舌燥者，白虎加人參湯主之。”這句話的意思是陽明有熱，熱傷津液，津液虧虛就會出現(xiàn)口干舌燥，口干欲飲水。石膏：味甘性寒，寒能清熱，甘寒可以生津，石膏與知母合用，引腎水而化陽明之燥。知母：味苦而寒，入肺、胃、腎經，兼清上、中、下三焦之熱，且可以引腎水上達肺胃，石膏知母搭配，三焦同清，清熱生津。

所用中藥網絡分析顯示：核心處方藥物有：生地、丹參、玉米須、黃連、知母、五味子、生石膏、葛根，其中歸肝經藥物有3 味，同時肝經也是所有藥物歸經統(tǒng)計頻次最高的經，核心處方中歸脾經和胃經的藥4 味，脾胃共處中焦，互為表里，脾失健運，運化失職被認為是糖尿病發(fā)病機制之一。核心處方藥物功效以清熱養(yǎng)陰為主，兼以生津活血，進一步反映出馮教授治療糖尿病注重清熱的特點。

綜上，通過對馮建華教授治療糖尿病處方分析可以發(fā)現(xiàn)馮教授治療糖尿病的獨特思路，注重清熱，肝脾同調。肝五行屬木，脾屬土，屬于相克關系，肝氣不舒、肝郁氣滯，或者肝火旺、肝陽上亢則都會造成肝木旺克脾土，導致脾胃運化失職?，F(xiàn)代人生活節(jié)奏快，工作壓力大，導致肝郁或肝火，熬夜耗傷陰血，肝體陰而用陽，陰血不足，肝失于濡養(yǎng)，則虛火上炎。以上諸種原因導致糖尿病病機由以脾為主，逐漸出現(xiàn)一肝為主趨勢，因此治療中注重肝脾同調。同時馮教授臨床用藥過程中擅長使用經方，經方組方經典，療效確切，根據經方用藥基礎靈活化裁。

醫(yī)學發(fā)展到今天，對疾病的認識較古人更細致和全面，疾病種類也在細化。中醫(yī)是以辨證論證為特色，臨床中辨證與辨病相結合應用，尤其是對于糖尿病這種發(fā)病率比較高的慢性病，完善辨病治療對于發(fā)揮中醫(yī)藥在防治糖尿病方面的優(yōu)勢很有意義，將有效的經驗方進行推廣有利于更多患者可以受益，通過數(shù)據挖掘工作來提煉核心處方是對名老中醫(yī)經驗總結的一個重要手段，本研究發(fā)掘的核心處方結合現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)不少具有獨立降糖作用的藥物，黃連可以增加胰島素敏感性，增強胰島β 細胞功能，調節(jié)胰島素的分泌等[19-22]，丹參通過Apelin 信號通路、Relax-in 信號通路和cAMP 信號通路等發(fā)揮降糖作用[23-25]，地黃低聚糖可降低正常小鼠餐后血糖水平及α-葡萄糖苷酶活性并降低2 型糖尿病db/db 小鼠葡萄糖耐量[26]，研究表明葛根，五味子，玉米須，知母[27-29]提取物可以改善實驗動物糖耐量，降低空腹血糖等，與現(xiàn)代中藥藥理研究不謀而合，同時可以為藥理研究啟發(fā)新的思路。