文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》 主筆 潘鋒

我國(guó)肝癌發(fā)病和死亡人數(shù)約占全球一半，肝癌位居我國(guó)惡性腫瘤致死率第2～3 位，5 年生存率僅為14.1%。由國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭負(fù)責(zé)、聯(lián)合江蘇啟東肝癌防治研究所/啟東市人民醫(yī)院完成的“中國(guó)肝癌主要病因預(yù)防模式研究、建立和應(yīng)用推廣”，日前榮獲“2021 年度中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)”。30 多年來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)的幾代課題負(fù)責(zé)人、多學(xué)科專(zhuān)業(yè)人員針對(duì)我國(guó)肝癌主要病因?qū)W預(yù)防措施開(kāi)展了系統(tǒng)研究，取得的系列原創(chuàng)性研究成果在肝癌預(yù)防領(lǐng)域處于國(guó)際領(lǐng)先地位。

課題負(fù)責(zé)人、國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院免疫學(xué)研究室主任曲春楓教授認(rèn)為，一級(jí)預(yù)防對(duì)于我國(guó)肝癌防控尤為重要，當(dāng)前，我國(guó)肝癌主要病因預(yù)防已取得明顯成效，全國(guó)范圍內(nèi)肝癌平均發(fā)病年齡延遲，肝癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率在2000 至2014 年間以每年2.3%的比率下降，死亡率以每年2.6%的比率下降。其中，40 歲以下年齡組人群肝癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率以每年3.9%的比率下降，農(nóng)村地區(qū)尤為明顯。

肝癌病因預(yù)防需面對(duì)諸多科學(xué)問(wèn)題

曲春楓教授（中）在實(shí)驗(yàn)室工作

曲春楓教授介紹說(shuō)，在我國(guó)所有惡性腫瘤中，原發(fā)性肝癌發(fā)病率一直居前3 位，死亡率位居前2位，肝癌是我國(guó)癌癥防控的關(guān)鍵。20 世紀(jì)六七十年代，人群流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究表明，黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）可導(dǎo)致肝癌，國(guó)內(nèi)學(xué)者也在肝癌高發(fā)區(qū)檢測(cè)到居民主糧普遍存在嚴(yán)重AFB1污染。1965 年Blumberg 發(fā)現(xiàn)澳抗，后來(lái)被稱(chēng)為乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg），美國(guó)肝病學(xué)家Beasley等于1975—1978 年建立了一個(gè)22 707 名40～59 歲的中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)男性前瞻性隊(duì)列研究，并于1981 年首次在Lancet 報(bào)道慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝癌的病因。

曲春楓教授說(shuō)，我國(guó)是HBsAg 高流行區(qū)，AFB1 高暴露區(qū)造成東南沿海地區(qū)肝癌發(fā)病率高于內(nèi)陸，實(shí)施肝癌一級(jí)病因預(yù)防需回答的科學(xué)問(wèn)題有：AFB1 與HBV如何相互作用導(dǎo)致肝癌；如何實(shí)施人群的肝癌預(yù)防；哪些預(yù)防措施在我國(guó)切實(shí)可行并有效；新生兒乙肝疫苗接種能否預(yù)防我國(guó)兒童慢性HBV 感染，保護(hù)率是多少；不同年齡段人群接種乙肝疫苗預(yù)防成人慢性HBV 和肝癌的效果如何；新生兒乙肝疫苗免疫后是否存在免疫記憶，成年后能否抵抗慢性HBV 感染以降低肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；相關(guān)措施能否控制AFB1 暴露水平并降低肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；雙重控制AFB1 暴露和慢性HBV 感染，預(yù)防肝癌發(fā)病的效果如何；全國(guó)范圍內(nèi)肝癌主要病因有哪些，死亡歸因風(fēng)險(xiǎn)如何；高發(fā)區(qū)肝癌預(yù)防經(jīng)驗(yàn)是否具有全國(guó)推廣的普適性，應(yīng)用后的效果如何等。

曲春楓教授舉例介紹說(shuō)，母嬰傳播是慢性HBV 感染的主要因素，控制慢性HBV 感染，特別是預(yù)防嬰幼兒HBV 感染是預(yù)防肝癌的關(guān)鍵。隨著第一代血源性乙肝疫苗研發(fā)成功，1983 年2 月，原中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所/腫瘤醫(yī)院所院長(zhǎng)、時(shí)任世界衛(wèi)生組織（WHO）科學(xué)家委員會(huì)副主席孫宗棠教授建議采用乙肝疫苗預(yù)防肝癌。孫宗棠教授爭(zhēng)取到WHO 支持，獲得國(guó)外血源性乙肝疫苗的捐贈(zèng)，采用證據(jù)級(jí)別最高的隨機(jī)對(duì)照臨床研究設(shè)計(jì)，在啟東開(kāi)展了新生兒乙肝疫苗接種預(yù)防兒童慢性乙肝的先導(dǎo)性研究。研究結(jié)果為我國(guó)在1992年實(shí)施乙肝疫苗計(jì)劃免疫，以及在2002 年將乙肝疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃提供了重要參考。1997 年，我國(guó)開(kāi)始采用基因工程生產(chǎn)的乙肝疫苗完全替代了血源性乙肝疫苗。但肝癌高發(fā)于成人，新生兒疫苗免疫后對(duì)肝癌的預(yù)防效果需長(zhǎng)期高效、連續(xù)隨訪(fǎng)隊(duì)列人群，以獲得真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)?！爸袊?guó)肝癌主要病因預(yù)防模式研究、建立和應(yīng)用推廣”項(xiàng)目旨在研究并建立我國(guó)肝癌主要病因?qū)W預(yù)防模式，降低肝癌發(fā)病率。立項(xiàng)起始于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院已故專(zhuān)家孫宗棠教授牽頭的國(guó)家科委“六·五”重點(diǎn)攻關(guān)課題“肝癌的免疫預(yù)防戰(zhàn)略”，先后得到多個(gè)國(guó)家項(xiàng)目的支持，經(jīng)過(guò)30多年的努力，逐一解決上述問(wèn)題，以下成果主要在“十一五”“十二五” 國(guó)家重大傳染病專(zhuān)項(xiàng)支持下完成。

確立肝癌高發(fā)病因及相互作用和機(jī)制

曲春楓教授介紹，孫宗棠教授于20 世紀(jì)80 年代帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)了定量AFB1 個(gè)體暴露水平檢測(cè)技術(shù)，分析了高發(fā)區(qū)人群HBV 感染與AFB1 交互作用導(dǎo)致肝癌的關(guān)系，為有效開(kāi)展病因?qū)W干預(yù)提供了可行性，該技術(shù)獲得了1987 年國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。通過(guò)建立慢性HBV 感染者前瞻性隊(duì)列，基于對(duì)高發(fā)區(qū)肝癌患者肝炎血清學(xué)標(biāo)志及癌組織AFB1 作用的分子印跡分析，結(jié)合前瞻性慢性HBV感染隊(duì)列研究，在世界上首次證明AFB1 暴露顯著增加慢性HBV 感染者肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而HBV 感染后則顯著降低AFB1 的個(gè)體累積致癌劑量，闡釋了HBV 和AFB1在促進(jìn)肝癌中的正交互作用關(guān)系。研究人員分析了啟東肝癌患者HBV/HCV 感染標(biāo)志，癌組織HBV基因整合，TP53 基因R249S 突變。研究發(fā)現(xiàn)所有肝癌患者均存在HBV，僅5%帶有HCV 感染標(biāo)志，血清HBsAg 陰性肝癌組織存在廣泛HBV-X 基因整合，54%癌組織基因有AFB1 作用的分子印跡。由此明確高發(fā)區(qū)肝癌的主要病因是HBV 感染，AFB1 是促發(fā)HBV 感染者發(fā)生肝癌的主要協(xié)同因素，這一發(fā)現(xiàn)為肝癌預(yù)防提供了理論依據(jù)。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)采用巢式病例-對(duì)照研究，分析了慢性HBV感染者進(jìn)展為肝癌的血清學(xué)特征，結(jié)合生物學(xué)實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，HBV感染所導(dǎo)致的肝細(xì)胞死亡后，肝臟巨噬細(xì)胞在病毒抗原刺激下產(chǎn)生白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-23 等炎性因子，IL-23 等是促進(jìn)肝臟慢性炎癥進(jìn)展為肝癌發(fā)生的重要因素，這一血清學(xué)特征具有預(yù)警HBV 感染進(jìn)展為肝癌的價(jià)值。

曲春楓教授介紹，啟東居民主糧在20 世紀(jì)70 年代存在廣泛AFB1 污染，肝癌病因?qū)W研究結(jié)果推動(dòng)了啟東政府對(duì)糧食的監(jiān)管，當(dāng)?shù)卣倪M(jìn)了糧食收儲(chǔ)方式，同時(shí)主導(dǎo)改糧改水措施。研究團(tuán)隊(duì)采用自主建立的定量AFB1 個(gè)體暴露水平的檢測(cè)技術(shù)，證明了當(dāng)?shù)卣扇〉母乃募Z措施具有顯著降低全人群AFB1 暴露水平的效果?；诋?dāng)?shù)厝巳旱臄?shù)據(jù)，分析了啟東不同年齡組人群在控制HBV 感染、降低AFB1 暴露兩個(gè)措施后的肝癌發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)20～24、25～29、30～34 歲年齡組人群的肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分別較25 年前下降14.1倍、9 倍和4.1 倍，降低AFB1 水平10 年后即顯效。以乙肝疫苗接種預(yù)防HBV 感染臨床研究實(shí)施前的1980—1983 年出生隊(duì)列為參照，發(fā)現(xiàn)雙重控制慢性HBV 感染與黃曲霉毒素的效果更顯著，20～24 歲年齡組人群中，肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較1980—1983 年出生者下降了14.1 倍。

上述研究通過(guò)所建立的AFB1暴露水平定量檢測(cè)技術(shù)，理清了肝癌高發(fā)的主要病因及相互關(guān)系，即HBV 是主要原因，慢性HBV 感染降低個(gè)體AFB1 累積致癌劑量數(shù)百倍；AFB1 高暴露增加慢性HBV肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)至少3.3 倍，HBV 感染降低黃曲霉致肝癌的個(gè)體累積劑量數(shù)百倍。改水、改糧可降低AFB1 暴露水平而減少/延遲肝癌發(fā)病，雙重控制慢性HBV 感染和AFB1 暴露效果顯著。

新生兒接種乙肝疫苗對(duì)預(yù)防肝癌效果明確

曲春楓教授說(shuō)，肝癌是多因素長(zhǎng)期相互作用的結(jié)果。研究團(tuán)隊(duì)在啟東建立了世界唯一隨機(jī)對(duì)照乙肝疫苗干預(yù)研究隊(duì)列，并進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。孫宗棠教授爭(zhēng)取到WHO支持并獲得國(guó)外公司捐贈(zèng)的血源性乙肝疫苗，在國(guó)內(nèi)乙肝疫苗上市前與啟東肝癌防治研究所合作，于1983—1990年建立了啟東乙肝疫苗免疫干預(yù)研究隊(duì)列，開(kāi)展了隨機(jī)對(duì)照臨床研究（qidong hepatitis B intervention study，QHBIS），其中疫苗組40 000名新生兒，同齡對(duì)照組40 000 名新生兒。通過(guò)QHBIS 的10 年隨訪(fǎng)結(jié)果，確定了新生兒疫苗接種對(duì)兒童HBsAg 攜帶的保護(hù)作用，為2002年將新生兒乙肝疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃提供了重要的參考數(shù)據(jù)。

曲春楓教授介紹，啟東CDC于2000 年對(duì)QHBIS 隊(duì)列的對(duì)照組10～14 歲兒童實(shí)施3 針10 μg重組乙肝疫苗補(bǔ)種，對(duì)疫苗組兒童1 劑疫苗加強(qiáng)免疫，對(duì)QHBIS 進(jìn)行了長(zhǎng)期、連續(xù)隨訪(fǎng)，截至2013 年12 月，兩組人群隨訪(fǎng)率分別為89.7%和88.4%，確保了研究數(shù)據(jù)的可靠性。疫苗組隨訪(fǎng)954 886 人/年，對(duì)照組隨訪(fǎng)850 255 人/年，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，確定新生兒乙肝疫苗接種對(duì)肝癌發(fā)病的保護(hù)率為84%，對(duì)終末期肝病死亡的保護(hù)率為70%。

同時(shí)研究人員在QHBIS 隊(duì)列的10～11 歲和19～25 歲年齡組，分別進(jìn)行了2 次大規(guī)模血清學(xué)隨訪(fǎng)，采血率均超過(guò)50%。檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新生兒疫苗接種者成年后HBsAg 陽(yáng)性率為1.83%，預(yù)防兒童HBsAg 攜帶的保護(hù)率為78%，預(yù)防成年HBsAg 攜帶的保護(hù)率為72%。但是，10～14 歲補(bǔ)種乙肝疫苗后成年HBsAg 陽(yáng)性率仍高達(dá)6.26%，保護(hù)率僅為21%，這一結(jié)果說(shuō)明，乙肝疫苗接種要盡早，新生兒乙肝疫苗接種是預(yù)防成人慢性HBV 感染的關(guān)鍵，也是預(yù)防肝癌的關(guān)鍵。

高危兒童加強(qiáng)免疫可降低H B V感染風(fēng)險(xiǎn)

曲春楓教授介紹，控制慢性HBV 感染是預(yù)防肝癌的關(guān)鍵，因此需確定新生兒乙肝疫苗免疫后是否存在長(zhǎng)期保護(hù)作用。為此，研究人員對(duì)新生兒乙肝疫苗接種者成年后的免疫記憶進(jìn)行了分析。研究發(fā)現(xiàn)，新生兒乙肝疫苗接種者在成年后，對(duì)疫苗抗原應(yīng)答與免疫記憶狀態(tài)存在異質(zhì)性；部分疫苗接種者成年后的特異性抗體和細(xì)胞免疫記憶缺失，在5 歲齡內(nèi)產(chǎn)生的疫苗應(yīng)答水平顯著影響其成年后免疫記憶和抵抗HBV 的免疫力。團(tuán)隊(duì)通過(guò)檢測(cè)QHBIS 隊(duì)列中2919例疫苗免疫人群的HBV 感染狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)10.4%疫苗接種者存在HBsAg陰性但抗HBc 陽(yáng)性，其中4.3%出現(xiàn)抗HBs/抗HBc 雙陽(yáng)性，部分出現(xiàn)肝功能異常。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg 陰性但抗HBs/抗HBc 雙陽(yáng)性的疫苗接種者，其血清存在低水平HBV-DNA，部分感染者持續(xù)10 年。首次在世界上報(bào)道了新生兒乙肝疫苗接種者存在隱匿性HBV 感染狀態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析確定了疫苗保護(hù)兒童發(fā)生HBV 再感染的高危人群特征，對(duì)QDHIS 隊(duì)列中9793 名在新生兒期完成全程免疫接種并在10 歲獲得保護(hù)的兒童，隨訪(fǎng)至23～28 歲，兩次隨訪(fǎng)均進(jìn)行采血分析HBV 標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)其中0.51%接種者由HBsAg 陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。多因素分析發(fā)現(xiàn)，母親HBsAg 陽(yáng)性攜帶狀態(tài)是發(fā)生HBV再感染最主要的危險(xiǎn)因素，特別是在疫苗誘導(dǎo)的抗HBs 消失后。與出生于HBsAg 陰性母親的疫苗接種者比較，其成年后發(fā)生慢性HBV 感染風(fēng)險(xiǎn)增加22 倍。

研究人員進(jìn)一步分析了通過(guò)加強(qiáng)免疫以降低成人慢性HBV 感染的效果。研究團(tuán)隊(duì)指出：從肝癌預(yù)防角度應(yīng)考慮在HBV 感染高流行區(qū)，特別是我國(guó)農(nóng)村地區(qū)在兒童中開(kāi)展乙肝疫苗加強(qiáng)免疫。

上述研究首次明確了新生兒乙肝疫苗接種者成年后免疫記憶狀態(tài)及抗慢性HBV 感染免疫力的異質(zhì)性；發(fā)現(xiàn)出生于母親HBsAg陽(yáng)性的乙肝疫苗接種兒童，一劑疫苗加強(qiáng)免疫降低其成年后慢性HBV 感染風(fēng)險(xiǎn)34%，成本效益明顯，提出預(yù)防肝癌需對(duì)高危人群進(jìn)行疫苗加強(qiáng)免疫，一般兒童在新生兒乙肝疫苗免疫后無(wú)需加強(qiáng)免疫。

明晰我國(guó)肝癌主要病因和死亡歸因風(fēng)險(xiǎn)

曲春楓教授介紹說(shuō)，通過(guò)全國(guó)大的人群數(shù)據(jù)分析研究，團(tuán)隊(duì)明晰了全國(guó)范圍內(nèi)導(dǎo)致肝癌的主要病因和死亡歸因風(fēng)險(xiǎn)，確定了向全國(guó)推廣高發(fā)區(qū)預(yù)防措施的普適性。研究人員分析了肝炎病毒感染權(quán)重，根據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心收集的不同地區(qū)人群肝癌發(fā)病數(shù)據(jù)，對(duì)原始登記資料進(jìn)行了審核、整理、分析，發(fā)現(xiàn)我國(guó)農(nóng)村地區(qū)人口肝癌發(fā)病率明顯高于城市，男性高于女性。肝癌死亡歸因風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)每年有83.2%肝癌死亡歸因于已知危險(xiǎn)因素，其中77.7%由HBV或HCV 病毒感染所致。通過(guò)分析5998 例就診于國(guó)家癌癥中心的肝癌患者病理類(lèi)型和肝炎病毒感染標(biāo)志，病例全部來(lái)自人群HBV 感染率中等但HCV 感染率較高的華北地區(qū)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，單純HBV感染陽(yáng)性率在肝細(xì)胞癌中為86%，其中18%的患者為隱匿性HBV 感染，而單純HCV 僅為2.5%，HBV 合并HCV 感染者為6.7%。

研究人員采用近年來(lái)發(fā)展的全基因組測(cè)序及全外顯子捕獲測(cè)序技術(shù)，分析了AFB1 暴露相關(guān)肝癌（AF-HCC）在我國(guó)肝癌中的占比。通過(guò)分析49 例有確定AFB1暴露史的AF-HCC 癌與癌旁組織，明確了AFB1 有以下致癌特性：AFB1 顯著增加肝細(xì)胞單堿基突變頻率；AF-HCC 具有明顯的C>A 優(yōu)勢(shì)突變、轉(zhuǎn)錄鏈和GCN 序列偏好性這三大特征；除存在TP53 等已報(bào)道的4 個(gè)基因高頻突變外，首次在此類(lèi)肝癌中發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了高頻ADGRB1 突變，發(fā)現(xiàn)這一突變可能與促腫瘤微血管形成相關(guān)。根據(jù)這些新發(fā)現(xiàn)的基因特征，我國(guó)學(xué)者首次在世界上確定了AF-HCC 的突變指紋，由此能在無(wú)確定暴露史的患者中鑒定出因隱匿性AFB1 暴露所致的肝癌。通過(guò)分析TCGA 和ICGC 數(shù)據(jù)庫(kù)中世界不同地區(qū)共計(jì)1072 例肝癌基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)我國(guó)肝癌病例中因無(wú)意識(shí)AFB1 暴露導(dǎo)致的肝癌占比高達(dá)10%，遠(yuǎn)高于其他國(guó)家和地區(qū)患者。

曲春楓教授說(shuō)，上述研究明確了我國(guó)人群肝癌發(fā)病和死亡現(xiàn)狀、變化趨勢(shì)和負(fù)擔(dān)預(yù)測(cè)，我國(guó)肝癌死亡歸因于已知危險(xiǎn)因素者占83.2%，其中77.7%由肝炎病毒所致，以HBV 感染為主，無(wú)意識(shí)AFB1暴露所致肝癌高于其他國(guó)家。

建立符合國(guó)情的“肝癌一級(jí)預(yù)防模式”

曲春楓教授說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)建立了符合我國(guó)國(guó)情的“肝癌一級(jí)預(yù)防模式”，包括清潔水源，杜絕霉變食物，新生兒乙肝疫苗接種，高危人群乙肝疫苗加強(qiáng)免疫。在啟東人群中實(shí)施針對(duì)肝癌主要病因開(kāi)展預(yù)防措施的效果顯著，一是清潔飲水最終完全為自來(lái)水。二是政府主導(dǎo)的改水工程保障了飲水質(zhì)量，根除了飲用溝塘水，通過(guò)宣傳引導(dǎo)，防范AFB1 暴露的個(gè)體行為，杜絕食用霉變食物；政府主導(dǎo)監(jiān)管糧食安全，指導(dǎo)農(nóng)民改變收割、晾曬與儲(chǔ)存方式，改良了居民膳食。三是預(yù)防控制HBV 感染，持續(xù)加強(qiáng)新生兒乙肝疫苗接種及時(shí)率和覆蓋率，對(duì)未接種者及時(shí)補(bǔ)種；加強(qiáng)HBsAg 陽(yáng)性母親管理，完成全程新生兒期乙肝疫苗免疫后，小學(xué)畢業(yè)或初中入學(xué)時(shí)進(jìn)行一劑疫苗加強(qiáng)。

30 多年來(lái)，通過(guò)廣泛宣傳肝癌防控知識(shí)、培訓(xùn)全國(guó)基層肝癌防控骨干，不斷向其他地區(qū)推廣應(yīng)用“肝癌一級(jí)預(yù)防模式”。如通過(guò)經(jīng)驗(yàn)交流和學(xué)術(shù)會(huì)議推廣；利用全國(guó)腫瘤防治系統(tǒng)和腫瘤登記網(wǎng)絡(luò)，采用多種形式由肝癌高發(fā)區(qū)逐步向全國(guó)宣傳推廣，印刷小冊(cè)子，發(fā)放宣傳海報(bào)等普及肝癌防治知識(shí)。借助于“癌癥早診早治”項(xiàng)目廣泛深入地推廣“肝癌一級(jí)預(yù)防模式”。

為確定“肝癌一級(jí)預(yù)防模式”的應(yīng)用效果，研究團(tuán)隊(duì)收集、分析、總結(jié)了全國(guó)347 個(gè)腫瘤登記點(diǎn)、覆蓋全國(guó)總?cè)丝?1.11%的人群腫瘤登記數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)全國(guó)范圍內(nèi)肝癌年齡調(diào)整發(fā)病率和死亡率在2000—2014 年均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，年齡調(diào)整發(fā)病率以每年2.3%，死亡率以每年2.6%的速率下降；各年齡組下降趨勢(shì)均顯著，其中40 歲以下年齡組人群肝癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率以每年3.9%的速率下降，特別是農(nóng)村地區(qū)尤為明顯，每年以4.2%的速率下降。依據(jù)肝癌發(fā)生的主要病因和死亡歸因風(fēng)險(xiǎn)分析，在積極推進(jìn)相關(guān)一級(jí)預(yù)防措施后預(yù)計(jì)將有64.56%的肝癌得到預(yù)防。盡管存在老齡化和人均期望壽命延長(zhǎng)等因素，但與2014 年相比，預(yù)計(jì)我國(guó)2030 年的肝癌發(fā)病總例數(shù)仍將減少18.9%，肝癌的人口標(biāo)化發(fā)病率將比2014 年降低44%。在肝癌人口標(biāo)化發(fā)病率下降的同時(shí)，我國(guó)肝癌的發(fā)病年齡延遲，其中男性發(fā)病年齡由2000 年的58.8 歲延遲到2014 年的62.35 歲，女性由64.02 歲延遲到68.99 歲。

曲春楓教授介紹，“肝癌一級(jí)預(yù)防模式”通過(guò)改善居民的健康狀態(tài)，減輕了疾病負(fù)擔(dān)，產(chǎn)生了積極的社會(huì)效益。與啟東相鄰的海門(mén)市、如東縣等自20 世紀(jì)90 年代起，逐漸采用該預(yù)防模式，效果顯著。以海門(mén)市為例，其居民的肝癌中國(guó)標(biāo)化發(fā)病率由2003 年的34.57/10 萬(wàn) 人，降 至2015 年 的29.11/10 萬(wàn)人，節(jié)約了大量衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)資源。從全國(guó)來(lái)看，肝癌一級(jí)預(yù)防模式非常容易被廣大居民所接受，全國(guó)范圍內(nèi)肝癌年齡調(diào)整發(fā)病率和死亡率在2000—2014 年均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，年齡調(diào)整發(fā)病率以每年2.3%、死亡率以每年2.6%的比率下降；各年齡組下降趨勢(shì)顯著，其中40 歲年齡組以下人群肝癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率以每年3.9%的速率下降，特別是農(nóng)村地區(qū)尤為明顯，每年以4.2%的速率下降。國(guó)家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前每例肝癌直接醫(yī)療費(fèi)用平均40 386 元、間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)平均73 440 元，通過(guò)這一預(yù)防模式能有效地減少肝癌發(fā)病總數(shù)，減輕大量衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與此同時(shí)，肝癌平均發(fā)病年齡在2000—2014 年延遲了3.6～5.0 歲，其中男性肝癌平均發(fā)病年齡由2000 年的58.8 歲延遲到2014 年的62.35 歲，60 歲之前是社會(huì)價(jià)值創(chuàng)造的重要時(shí)期，延遲肝癌發(fā)病由此提高了社會(huì)勞動(dòng)力效率，“肝癌一級(jí)預(yù)防模式”成本-效益明顯。

曲春楓教授說(shuō)，“中國(guó)肝癌主要病因預(yù)防模式研究、建立和應(yīng)用推廣”歷經(jīng)三十多年，發(fā)表了百余篇專(zhuān)業(yè)論著，20 篇代表性論文他引887 次，多項(xiàng)研究被國(guó)際權(quán)威雜志推薦。團(tuán)隊(duì)的研究成果成為《亞太地區(qū)肝癌防控指南-2017 版》和《美國(guó)疾控中心推薦建議-醫(yī)務(wù)工作者HBV 暴露后管理》 所采納的證據(jù)之一。研究結(jié)論在《中國(guó)癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要（2004—2010）》《中國(guó)癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃（2015—2017 年）》《健康中國(guó)行動(dòng)——癌癥防治實(shí)施方案（2019—2022 年）》中，作為肝癌的一級(jí)預(yù)防主要措施在全國(guó)推廣，有效推動(dòng)了我國(guó)肝癌發(fā)病率和死亡率的降低。

“十一五”國(guó)家重大傳染病專(zhuān)項(xiàng)評(píng)審專(zhuān)家組評(píng)價(jià)認(rèn)為，“中國(guó)肝癌主要病因預(yù)防模式研究、建立和應(yīng)用推廣”明確了新生兒乙肝疫苗接種后對(duì)慢性HBV 感染以及青少年肝癌的預(yù)防效果，發(fā)現(xiàn)了疫苗接種后一系列與肝硬化、肝癌發(fā)生密切相關(guān)的HBV 再感染者的病毒特征，為研制和改進(jìn)肝癌防治性疫苗提供了重要科學(xué)依據(jù)。在前期建立的肝癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)，初步明確了肝癌綜合性預(yù)防的重要性，尋找到某些在HBV 感染基礎(chǔ)上促發(fā)肝癌的相關(guān)因素。上述工作的繼續(xù)推進(jìn)，能夠全面、系統(tǒng)揭示從慢性乙肝發(fā)展到肝癌過(guò)程中的極高危因素和人群，對(duì)于乙肝治療進(jìn)行肝癌的三級(jí)預(yù)防做出科學(xué)評(píng)價(jià)，提出新的乙肝肝癌預(yù)防策略具有重要意義。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

曲春楓，女，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院免疫學(xué)研究室主任，分子腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員、課題組長(zhǎng)。承擔(dān)并完成包括 “十一五”“十二五”和“十三五”國(guó)家重大傳染病專(zhuān)項(xiàng)等研究課題，以責(zé)任作者發(fā)表數(shù)十篇高水平研究論著，獲多項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)，獲 “2019 年教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)”“2021 年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)”等。（封面圖為國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院免疫學(xué)研究室主任曲春楓教授）