欒 云，李宏波，高 慧，朱正球，王銀萍，黃 輝

江蘇省中醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

缺血性腦卒中是常見(jiàn)的慢性病，威脅人類(lèi)的身體健康，且具有較高的發(fā)病率、致殘率和致死率，給社會(huì)和經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。高血壓、糖脂代謝異常、吸煙、肥胖、心臟瓣膜病變、吸煙等都是導(dǎo)致缺血性腦卒中事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）病變是引起缺血性腦血管病的主要病因[1]，大腦缺血缺氧5 min后，神經(jīng)細(xì)胞的損傷即不可逆轉(zhuǎn)，繼而引起腦卒中[2]。研究表明，斑塊穩(wěn)定性與腦缺血事件發(fā)生率密切相關(guān)[3]，因此，探討不穩(wěn)定斑塊特征并及時(shí)治療，對(duì)預(yù)防和治療缺血性腦卒中有著重要的意義。超聲造影可以觀(guān)察和評(píng)判斑塊的微血管灌注情況，從而評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性。本研究通過(guò)超聲造影對(duì)高危缺血性腦卒中患者的頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年8月江蘇省中醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的高危缺血性腦卒中患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)頸動(dòng)脈二維超聲及超聲造影檢查，證實(shí)有斑塊形成；（2）合并高血壓、高脂血癥或糖尿病；（3）存在心房顫動(dòng)和心臟瓣膜病；（4）吸煙；（5）體重指數(shù)≥26 kg/m2；（6）存在腦卒中家族史；（7）較少進(jìn)行體育鍛煉；（8）同型半胱氨酸≥10 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦出血；（2）外傷、頸部動(dòng)脈夾層、大動(dòng)脈炎等非動(dòng)脈粥樣硬化因素引起的頭頸部血管狹窄或閉塞；（3）資料不完整。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入187例高危缺血性腦卒中患者。根據(jù)臨床病史及頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描和/或磁共振檢查情況將其分為腦卒中病史組（n＝120）和無(wú)腦卒中病史組（n＝67）。腦卒中病史組中，男性91例，女性29例；年齡46~83歲，平均（66.78±9.82）歲。無(wú)腦卒中病史組中，男性52例，女性15例；年齡39~91歲，平均（64.88±9.99）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者行超聲造影檢查（5~12 MHz線(xiàn)陣探頭），采用超聲造影軟件及定量分析軟件對(duì)超聲圖片保存及統(tǒng)計(jì)處理。

二維超聲檢查：患者取平臥位，頭略后仰，同時(shí)偏向檢查對(duì)側(cè)，觀(guān)察斑塊表面形態(tài)和情況、內(nèi)部回聲，在最大長(zhǎng)軸切面測(cè)量斑塊長(zhǎng)徑，并用“十字交叉法”顯示斑塊短軸切面后測(cè)量斑塊最大厚度并記錄，同時(shí)記錄斑塊回聲性質(zhì)（均質(zhì)/不均質(zhì)）和斑塊表面情況（光整/不光整）。

超聲造影檢查：將超聲儀器預(yù)設(shè)值調(diào)至雙幅顯示的造影模式下，機(jī)械指數(shù)（mechanical index，MI）設(shè)為0.07，聚焦點(diǎn)置于斑塊后緣。抽取已配制完成的造影劑1.2 ml，采用19 G靜脈留置針經(jīng)肘前靜脈團(tuán)注后，以0.9%氯化鈉注射液5 ml進(jìn)行沖管。團(tuán)注造影劑即刻同步計(jì)時(shí)，觀(guān)察超聲造影的全過(guò)程，觀(guān)察時(shí)間為3 min。超聲造影定量分析軟件根據(jù)不同斑塊的大小和形狀，逐幀手動(dòng)調(diào)整感興趣區(qū)，于斑塊近心端的頸動(dòng)脈管腔中央勾勒另一感興趣區(qū)作為參考區(qū)。軟件自動(dòng)生成斑塊內(nèi)及動(dòng)脈管腔內(nèi)的時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)，進(jìn)而獲得造影后的造影劑充填方式、開(kāi)始增強(qiáng)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度、平均通過(guò)時(shí)間、曲線(xiàn)下面積、減半時(shí)間、內(nèi)切斜率。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

共收集13個(gè)二維超聲及超聲造影的參數(shù)作為研究，其中分類(lèi)參數(shù)3個(gè)（造影劑充填方式、斑塊回聲性質(zhì)、斑塊表面情況）；定量參數(shù)10個(gè)（開(kāi)始增強(qiáng)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度、平均通過(guò)時(shí)間、曲線(xiàn)下面積、減半時(shí)間、內(nèi)切斜率、斑塊長(zhǎng)度、斑塊寬度、斑塊厚度）。根據(jù)Saha等[4]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將造影劑充填方式分為3級(jí)：輕度，僅于斑塊外側(cè)的血管外膜探及流動(dòng)微氣泡；中度，于斑塊尖部及斑塊內(nèi)均可探及流動(dòng)微氣泡（斑塊尖部未及）；重度，于整個(gè)斑塊內(nèi)包括斑塊尖部均可探及流動(dòng)微氣泡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskale Wallis檢驗(yàn)；影響缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的因素采用Logistic回歸分析，篩選出導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并根據(jù)每個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的β系數(shù)構(gòu)建參數(shù)聯(lián)合；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)確定各單獨(dú)參數(shù)及參數(shù)聯(lián)合的曲線(xiàn)下面積（area under the curve, AUC）、最佳截?cái)嘀?、靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高危缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性影響因素的單因素分析

兩組患者斑塊回聲性質(zhì)、開(kāi)始增強(qiáng)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、平均通過(guò)時(shí)間、減半時(shí)間、內(nèi)切斜率、斑塊長(zhǎng)度和斑塊厚度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者造影劑充填方式、斑塊表面情況、峰值強(qiáng)度、曲線(xiàn)下面積和斑塊寬度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性影響因素的單因素分析

2.2 缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性影響因素的多因素分析

將重度造影劑充填、斑塊表面不光整、峰值強(qiáng)度越強(qiáng)、曲線(xiàn)下面積越寬和斑塊寬度越寬作為自變量，將缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，重度造影劑充填方式、斑塊表面不光整、峰值強(qiáng)度越強(qiáng)是高危缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，曲線(xiàn)下面積越大是高危缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的保護(hù)因素（P＜0.05）。（表2）

表2 缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性影響因素的多因素分析

2.3 各參數(shù)單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的診斷效能

各參數(shù)聯(lián)合診斷AUC為0.798（95%CI：0.732~0.864），高于造影劑充填方式的0.707（95%CI：0.629~0.786）、斑塊表面情況的0.643（95%CI：0.560~0.727）、峰值強(qiáng)度的0.689（95%CI：0.613~0.765）、曲線(xiàn)下面積的0.598（95%CI：0.515~0.682）。（表3、圖1）

表3 各參數(shù)單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的診斷效能

圖1 各參數(shù)單獨(dú)診斷及聯(lián)合診斷高危缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的ROC曲線(xiàn)

2.4 典型病例超聲造影前后的斑塊情況

圖2為無(wú)缺血性腦卒中病史患者，男性，63歲，左側(cè)頸總動(dòng)脈分叉處斑塊，造影劑充填方式為輕度，斑塊無(wú)明顯新生血管，斑塊穩(wěn)定性良好。圖3為左側(cè)基底節(jié)區(qū)亞急性期腦梗死患者，男性，81歲，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部斑塊，造影劑充填方式為重度，斑塊有明顯新生血管，斑塊穩(wěn)定性差。

圖2 無(wú)缺血性腦卒中病史患者超聲造影前后斑塊情況

圖3 左側(cè)基底節(jié)區(qū)亞急性期腦梗死患者超聲造影前后斑塊情況

3 討論

缺血性腦卒中指腦部血供出現(xiàn)循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的腦組織缺血性壞死或軟化，AS是引起缺血性腦血管病的主要原因[1]，其主要發(fā)病機(jī)制為某種因素造成不穩(wěn)定性斑塊的破損，導(dǎo)致血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，血栓繼而導(dǎo)致腦組織急性缺血缺氧，從而引起缺血性腦卒中的發(fā)生[2]。因此，明確斑塊的特征有益于甄別不穩(wěn)定性斑塊，及早檢出不穩(wěn)定性斑塊，積極進(jìn)行預(yù)防和治療對(duì)缺血性腦卒中具有重要的臨床意義。

超聲檢查具有安全、便捷、直觀(guān)等優(yōu)勢(shì)，是臨床篩查斑塊、判別斑塊穩(wěn)定性的首選方法。常規(guī)二維超聲只能觀(guān)察斑塊形態(tài)大小等形態(tài)學(xué)特征，對(duì)于斑塊內(nèi)新生血管情況不能做出判斷。超聲造影技術(shù)借助血管內(nèi)造影劑，可顯示斑塊內(nèi)的新生血管，了解斑塊的微血管灌注情況，從而進(jìn)一步定性和定量分析，彌補(bǔ)了常規(guī)二維超聲檢查方法的不足。利用超聲造影可以獲取斑塊表面、內(nèi)部及后方深部的血流分布信息，有助于評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性。研究顯示，超聲造影技術(shù)可以直接量化動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)新生血管的數(shù)量[5-7]。在此基礎(chǔ)上，有關(guān)研究通過(guò)與手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行比較，證實(shí)超聲造影定量參數(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值[8-10]。以微血管密度這一病理學(xué)指標(biāo)作為參照，超聲造影可有效評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊的新生血管密度，具有較高特異性，進(jìn)一步闡述了超聲造影參數(shù)變化的病理基礎(chǔ)[11-12]。

本研究觀(guān)察無(wú)腦卒中病史組和腦卒中病史組的患者多個(gè)二維超聲及超聲造影參數(shù)指標(biāo)，包括斑塊長(zhǎng)度、寬度、厚度、斑塊表面情況、斑塊回聲性質(zhì)、造影劑充填方式、開(kāi)始增強(qiáng)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度、平均通過(guò)時(shí)間、曲線(xiàn)下面積、減半時(shí)間、內(nèi)切斜率。本研究結(jié)果顯示，兩組患者造影劑充填方式、斑塊表面情況、峰值強(qiáng)度、曲線(xiàn)下面積和斑塊寬度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腦卒中病史組患者頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)的血流灌注程度相對(duì)較高，其內(nèi)部新生血管豐富，斑塊穩(wěn)定性差，新生血管的密集程度與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，這與以往研究結(jié)果一致[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，重度造影劑充填方式是高危缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，造影劑充填越多，表明斑塊新生血管越多，斑塊的穩(wěn)定性和新生血管數(shù)量關(guān)系密不可分。斑塊內(nèi)新生血管的形成可能是血管壁缺血、損傷、炎性修復(fù)的免疫反應(yīng)。斑塊內(nèi)血管新生的重要誘導(dǎo)因素是炎性反應(yīng)，活化的炎性細(xì)胞可以分泌生長(zhǎng)因子和釋放蛋白酶，使內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜之間的連接松散，有利于血管新生。另一方面，由于新生血管周?chē)嬖诖罅炕罨难仔约?xì)胞，新生的血管又成為炎性細(xì)胞滲入斑塊內(nèi)部的通路，進(jìn)而加劇炎性反應(yīng)，二者綜合作用的結(jié)果使得斑塊脂質(zhì)核心逐漸增大，纖維帽變薄，血管容易破裂滲漏導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血，從而促進(jìn)AS發(fā)展并導(dǎo)致斑塊破裂及其并發(fā)癥發(fā)生，斑塊的穩(wěn)定性降低。

同時(shí)斑塊纖維帽變薄，小血管容易出現(xiàn)破裂滲漏，導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血，使斑塊表面不光整，凹凸不平或者形成小潰瘍，所以觀(guān)察斑塊表面情況有助于評(píng)估斑塊穩(wěn)定性，而本研究結(jié)果顯示，斑塊表面不光整是高危缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與斑塊的病理改變相符合。

大量新生血管形成，造影劑充填進(jìn)入，臨床工作中可以在超聲造影檢查的同時(shí)觀(guān)察整個(gè)充填過(guò)程的時(shí)間及增強(qiáng)峰值的情況，也可以利用超聲造影模式下，運(yùn)用相匹配的成像技術(shù)，直接勾畫(huà)出造影時(shí)間—強(qiáng)度曲線(xiàn)圖，可避免主觀(guān)因素的影響，獲得精準(zhǔn)的造影劑流速和流量的變化。峰值強(qiáng)度越強(qiáng)是高危缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，曲線(xiàn)下面積越大是高危缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的保護(hù)因素，這也表明造影劑充填量越多，斑塊的新生血管數(shù)量越大，斑塊穩(wěn)定性就越差[15]。同時(shí)也提示，這兩個(gè)參數(shù)對(duì)于評(píng)估斑塊穩(wěn)定性有很好的參考價(jià)值和臨床意義。

本研究局限性在于單中心回顧性研究，研究中參數(shù)的穩(wěn)定性和可靠性需進(jìn)一步評(píng)估；受檢者部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如體脂、血壓等臨床指標(biāo)未納入，需要在后續(xù)研究中完善；尚未評(píng)價(jià)其他超聲定量參數(shù)，如彈性超聲。

綜上所述，在二維超聲技術(shù)指標(biāo)基礎(chǔ)上結(jié)合超聲造影檢查，得到最優(yōu)參數(shù)組合，即造影劑充填方式+斑塊表面情況+峰值強(qiáng)度+曲線(xiàn)下面積4種參數(shù)組合對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性有最高的評(píng)估價(jià)值，有益于腦卒中事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，可以為臨床對(duì)高危人群的干預(yù)、治療提供更多信息。另外，超聲造影檢查具有操作快速方便、質(zhì)優(yōu)價(jià)廉、無(wú)傷害、無(wú)輻射等特點(diǎn)，定量參數(shù)結(jié)合形態(tài)學(xué)觀(guān)察，尤其是參數(shù)組合，有助于對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估，對(duì)缺血性腦卒中的監(jiān)測(cè)、預(yù)防及治療有實(shí)際臨床意義，值得推廣使用。