姜偉光，黨永康，楊 柳，姜學(xué)超，烏 蘭

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000

2 赤峰市醫(yī)院血管外科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指深靜脈腔內(nèi)血液的異常凝結(jié)引起管腔狹窄，從而導(dǎo)致靜脈回流障礙的一類疾病，多發(fā)生于成年人下肢，是血管外科常見的周圍血管病變，可導(dǎo)致下肢腫脹、疼痛、潰瘍、壞死，嚴(yán)重時(shí)可致殘，繼發(fā)肺動(dòng)脈栓塞，從而導(dǎo)致死亡[1-3]。目前，DVT的實(shí)驗(yàn)室檢查初篩指標(biāo)主要為D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原，其中，D-二聚體具有較為可靠的陽性預(yù)測率，但其水平受感染、心肌梗死、惡性腫瘤、創(chuàng)傷和妊娠等的影響，因此，僅靠D-二聚體篩查DVT缺乏特異性[4-5]。因此，尋找適合早期診斷DVT的生物標(biāo)志物成了近年來的研究熱點(diǎn)。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）是一種多效性促炎細(xì)胞因子，可以傳遞信息，在介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的活化、增殖、分化過程中具有重要作用，并且可以調(diào)節(jié)多種類型細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和炎癥因子，在DVT的發(fā)生、發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用[6-8]。IL的種類繁多，包括IL-1、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-17、IL-18，這些類型IL表達(dá)水平的高低均與DVT的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。鑒于此，本文使用PubMed、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫檢索2011—2021年已報(bào)道的臨床案例和基礎(chǔ)研究，總結(jié)各類型IL與DVT之間關(guān)系的變化規(guī)律，以期通過檢測IL為DVT的早期診斷及治療提供新的思路和方法。

1 IL-1

生物體內(nèi)的IL-1有兩種存在形式，分別為IL-1α型和IL-1β型，且以IL-1β型為主，是局部調(diào)節(jié)免疫和炎性反應(yīng)的中心介質(zhì)，生物學(xué)作用廣泛，其中，白細(xì)胞介素-1受體1（interleukin-1 receptor 1，IL-1R1）、IL-1β與先天免疫系統(tǒng)有關(guān)，對巨核細(xì)胞和血小板生成具有調(diào)節(jié)作用[9-11]。近年來，關(guān)于DVT發(fā)生、發(fā)展過程中IL-1水平變化的研究逐漸深入。van Minkelen等[12]的研究證實(shí)DVT患者體內(nèi)的IL-1β水平較高；在時(shí)間曲線方面，雄性大鼠的血栓重量大于雌性大鼠，而雄性大鼠中IL-1β水平于第6小時(shí)和第6天高于雌性。然而，人類與大鼠的研究結(jié)果是否一致，還需要循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 IL-6

IL-6作為一種多功能細(xì)胞因子，參與機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞的生長、分化和功能調(diào)節(jié)，是重要的免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子，通過上調(diào)單核細(xì)胞上的組織因子啟動(dòng)凝血過程[13]。IL-6水平升高在急性和慢性炎性反應(yīng)中均起著重要作用，并可能導(dǎo)致病理性凝血發(fā)生。Bittar等[7]的研究證實(shí)DVT患者的凝血因子Ⅷ水平較高，且凝血因子Ⅷ水平較高的DVT患者的IL-6水平明顯較高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)即便是在發(fā)生DVT的32個(gè)月后，IL-6的水平仍然是升高的。Zhang等[14]的研究結(jié)果顯示，DVT患者的微小核糖核酸-338-5p（microRNA-338-5p，miRNA-338-5p）表達(dá)水平明顯降低，但I(xiàn)L-6水平升高，表明IL-6是miRNA-338-5p的直接靶基因，而miRNA-338-5p表達(dá)水平的降低促進(jìn)了IL-6的表達(dá)及DVT的發(fā)生。Ou等[15]的研究也對DVT患者的微小核糖核酸-136-5p（microRNA-136-5p，miRNA-136-5p）表達(dá)水平進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示，miRNA-136-5p表達(dá)水平低，IL-6水平較高，miRNA-136-5p與IL-6呈負(fù)相關(guān)；通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)miRNA-338-5p激動(dòng)劑治療的DVT大鼠，其血栓長度、體重及體重與長度比值均明顯降低，因此，可以通過提高miRNA-136-5p的水平延緩急性DVT的進(jìn)展。上述兩項(xiàng)研究對DVT患者的不同微小核糖核酸進(jìn)行了檢測，但均發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的IL-6水平升高，表明IL-6水平的升高可以促進(jìn)DVT的發(fā)生，同時(shí)也為DVT的治療和預(yù)防提供了新思路，或許可以通過激動(dòng)劑升高患者體內(nèi)的微小核糖核酸水平，從而改善DVT患者的臨床癥狀。

3 IL-9

IL-9作為一種多功能細(xì)胞因子，對多種免疫細(xì)胞的分化、增殖和功能成熟具有調(diào)節(jié)作用。IL-9能夠調(diào)控DVT的發(fā)生、發(fā)展。IL-9對多個(gè)系統(tǒng)具有作用，但關(guān)于其對DVT作用的認(rèn)識相對較少。Feng等[16]探索了IL-9與DVT發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，通過檢測發(fā)現(xiàn)DVT患者的IL-9水平明顯高于非DVT患者；通過體外實(shí)驗(yàn)測量DVT大鼠模型的血栓長度并稱重，結(jié)果顯示，IL-9組DVT大鼠模型下腔靜脈中血栓的長度及重量均高于IL-9抗體組，認(rèn)為IL-9水平的升高增加了血栓的長度及重量，同時(shí)IL-9水平升高可以促進(jìn)血小板的聚集和活化，從而促進(jìn)DVT的發(fā)生、發(fā)展。因此，降低IL-9水平對DVT的發(fā)展可以起到治療及預(yù)防的作用。

4 IL-10

IL-10是一種保護(hù)或抗炎細(xì)胞因子，可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，相反，其缺乏可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[18]。IL-10與DVT的發(fā)生存在相關(guān)性。Tang等[17]的研究提供了IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)域-1082（A/G）與DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的證據(jù)。在此之前，已有學(xué)者對有既往疾病史（室性心動(dòng)過速）的DVT患者進(jìn)行了研究。Poredos和Jezovnik[18]的研究發(fā)現(xiàn)室性心動(dòng)過速患者的血管內(nèi)皮功能惡化，內(nèi)皮功能障礙與抗炎細(xì)胞因子水平呈負(fù)相關(guān)，即IL-10水平降低，而促炎細(xì)胞因子水平升高，即IL-10水平的降低與DVT的發(fā)生有關(guān)，升高IL-10水平可以預(yù)防DVT的發(fā)生。Zhang等[19]對DVT的分子機(jī)制進(jìn)行了研究，表明DVT患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中的IL-10水平降低，而微小核糖核酸（microRNA，miRNA）-374b-5p水平明顯升高，二者呈顯著負(fù)相關(guān)；通過上調(diào)miRNA-374b-5p的表達(dá)可以下調(diào)IL-10水平，從而促進(jìn)DVT的發(fā)生。因此，IL-10作為人體內(nèi)的保護(hù)細(xì)胞因子，在DVT患者體內(nèi)的水平降低，可以通過升高miRNA-374b-5p水平來調(diào)節(jié)IL-10水平。miRNA-374b-5p有望成為DVT的診斷標(biāo)志物，為其臨床治療及預(yù)后改善提供有效指導(dǎo)。

5 IL-12

IL-12具有多種生物學(xué)作用，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的多個(gè)方面，機(jī)制復(fù)雜，但關(guān)于其與DVT相關(guān)性的研究較少。Sch?nfelder等[20]對IL-12與DVT的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在建立大鼠DVT模型后，轉(zhuǎn)錄因子T-bet的缺乏會(huì)導(dǎo)致IL-12水平下降，加速了DVT中血栓的溶解。

6 IL-17

IL-17在細(xì)胞的增殖及分化、生物因子轉(zhuǎn)錄與表達(dá)及免疫調(diào)節(jié)方面均發(fā)揮著重要作用，與腫瘤、器官移植、感染及多種炎性反應(yīng)密切相關(guān)[21]。Mo等[22]的研究表明在建立DVT模型之后，血清IL-17水平明顯升高，IL-17水平與DVT的發(fā)生呈正相關(guān)，而且IL-17單克隆抗體可以減少DVT的發(fā)生。Ding等[23]的研究認(rèn)為IL-17家族的成員IL-17A水平升高可以通過血小板的活化和聚集、中性粒細(xì)胞的浸潤、內(nèi)皮細(xì)胞的激活促進(jìn)DVT發(fā)生。因此，通過升高IL-17A水平可促進(jìn)DVT發(fā)生。另外，由于DVT患者體內(nèi)的IL-17水平較高，對DVT患者注射IL-17單克隆抗體可以降低DVT的發(fā)生率。

7 IL-18

IL-18是一種多功能免疫調(diào)節(jié)蛋白，也是一種炎癥因子。為了探索IL-18與DVT之間的關(guān)系，Mo等[24]的研究發(fā)現(xiàn)DVT大鼠中血清IL-18水平升高，并且與血栓的重量呈正比，IL-18水平升高可能會(huì)損害靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致DVT發(fā)生。Li等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，于培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中加入IL-18會(huì)損傷人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，并促進(jìn)血小板的聚集，從而促進(jìn)DVT的發(fā)展。Du等[25]的研究表明心房顫動(dòng)聯(lián)合DVT的骨折患者的血清IL-18水平升高，而且IL-18高表達(dá)是心房顫動(dòng)的骨折患者術(shù)后發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，在DVT患者體內(nèi)，IL-1、IL-6、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18水平升高，而IL-10水平降低。其他類型IL的水平在DVT患者體內(nèi)是否存在異常表達(dá)，或者對DVT患者的發(fā)生發(fā)展是否具有影響，還需要進(jìn)一步研究。目前，雖然已經(jīng)確定了上述各類型IL與DVT之間的關(guān)系，但是DVT患者進(jìn)行臨床檢驗(yàn)時(shí)是否需要檢測上述所有IL指標(biāo)以及檢測IL是否比檢測D-二聚體等指標(biāo)更具有靈敏度需要今后進(jìn)行大量的研究。能否依據(jù)患者的臨床癥狀及選擇適合的IL種類進(jìn)行檢測以診斷早期DVT，亦尚需進(jìn)一步研究。因此，本文僅總結(jié)7種類型IL在DVT發(fā)生、發(fā)展中的作用，IL水平能否成為檢測DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”還需要綜合更多因素加以考慮，當(dāng)然，是否能夠通過檢測IL來預(yù)測DVT的發(fā)生，從而進(jìn)一步進(jìn)行有針對性的預(yù)防和治療，減少DVT的發(fā)生，還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。