師玉露 楊勝富 唐 磊 張繼虹

（昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，昆明 650500）

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）由干細(xì)胞和分化的癌細(xì)胞、 細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）、 間 充 質(zhì) 干 細(xì) 胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer?associated fibroblasts，CAFs）、內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）、免疫細(xì)胞以及細(xì)胞因子和生長因子等構(gòu)成［1］，與腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移、新血管生成、免疫逃逸、腫瘤耐藥等密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）雖然僅占腫瘤的一小部分，但是由于其具有較強的自我更新、多能性和致瘤性等特點，在腫瘤維持、耐藥性、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和擴散等方面發(fā)揮了重要作用。除了對腫瘤的發(fā)展提供結(jié)構(gòu)支持外，TME 也可為CSCs 生態(tài)位（niche）的形成及維持創(chuàng)造有利條件，調(diào)控CSCs 的自我更新和轉(zhuǎn)移以及對常規(guī)化療藥物的耐藥性。如在乳腺癌和結(jié)腸癌中，MSCs通過分泌前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、IL?6、IL?8 和CXCL1 來 促 進(jìn)CSCs 生 態(tài) 位 的 形成［2］。成纖維細(xì)胞可以通過分泌骨膜蛋白（periostin，POSTN）為乳腺癌CSCs 創(chuàng)造了轉(zhuǎn)移性生態(tài)位［3］。同樣，肝癌中肝星狀細(xì)胞通過分泌肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）而導(dǎo)致CSCs化療耐藥［4］。這些研究進(jìn)一步證明TME對CSCs 的功能至關(guān)重要。此外一個非常值得關(guān)注的領(lǐng)域是炎癥細(xì)胞在CSCs 生態(tài)位中的重要作用。TME 的特征是慢性炎癥，通過刺激細(xì)胞增殖、激活CSCs并促進(jìn)轉(zhuǎn)移來促進(jìn)腫瘤形成［5］。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAMs）作為TME 中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞，可促進(jìn)腫瘤炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在TME 中，TAMs 通常表現(xiàn)為M2表型，通過分泌一系列細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶等，激活各種信號通路如IL?6/STAT3、TGF?β、Wnt/β?catenin等，促進(jìn)CSCs的形成及其干性維持，加劇腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，以及化療耐藥性。

TAMs 為促進(jìn)CSCs 存活、自我更新、維持和遷移提供關(guān)鍵信號，反之，CSCs 也可通過招募和激活TAMs來塑造其特定的生態(tài)位，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的 發(fā) 生。如CSCs 產(chǎn) 生CCL2［6］、IL?6、IL?4、VEGF 和CSF?1［7?8］等促炎細(xì)胞因子和趨化因子將巨噬細(xì)胞募集到TME，通過分泌如IL?4、TGF?β1和MIC?1 等因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為TAMs［9?10］，進(jìn)一步增強腫瘤的發(fā)生。因此，TAMs 和CSCs 是TME 中促進(jìn)腫瘤生長的關(guān)鍵細(xì)胞，二者之間相互作用是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，可增加腫瘤的耐藥性，促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)。本文旨在闡明CSCs 和TAMs在TME中的相互作用機制及相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展，并總結(jié)了靶向這些相互作用的臨床意義。

1 CSCs對TAMs的調(diào)控

TME 中的各類細(xì)胞因子，如VEGF、CCL2 和CSF?1 等將巨噬細(xì)胞募集至TME［11］，巨噬細(xì)胞在各種巨噬細(xì)胞極化相關(guān)因子的作用下，通過mTOR、NF?κB、Notch、Stat6、PPARγ和c?Myc等信號通路極化為經(jīng)典激活（M1） 或交替激活（M2）表型［12］。在TME中TAMs約占腫瘤的50%，主要表現(xiàn)為M2表型，通過產(chǎn)生大量生長因子、細(xì)胞因子和ECM 重塑分子（如CCL2、CXCL12、CXCR4、TGF?β、VEGF、PDGF、COX?2 和金屬蛋白酶）等來調(diào)節(jié)腫瘤生長、遷移和血管生成，促進(jìn)幾乎所有腫瘤的進(jìn)展［13］。因此，CSCs促進(jìn)巨噬細(xì)胞募集并誘導(dǎo)其向M2 型TAMs 轉(zhuǎn)化也是不可忽略的重要促腫瘤機制。

1.1 CSCs調(diào)控巨噬細(xì)胞的募集

在各種癌癥類型中，CSCs 可通過不同的分子機制促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集（圖1a①）。Otvos 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的CSCs 分泌大量的巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migratory inhibitory factor，MIF），以CXC 受 體2 （CXC receptor 2，CXCR2）依賴的方式促進(jìn)巨噬細(xì)胞向腫瘤部位的募集。同樣，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膽管癌中，CSCs也可特異性分泌POSTN與巨噬細(xì)胞表面受體整合素αvβ3結(jié)合來招募巨噬細(xì)胞［15?16］。

此外，CSCs 的基因和表觀遺傳學(xué)改變也可通過調(diào)節(jié)趨化因子的產(chǎn)生來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集。如在肝癌中EGFR/AKT 的激活提高了CSCs 中Yes 相關(guān)蛋白（Yes?associated protein，YAP）/TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而促進(jìn)了巨噬細(xì)胞趨化因子CCL2和巨噬細(xì)胞集落刺激因子M?CSF的表達(dá)［17］。在非小細(xì)胞肺癌中泛素特異性蛋白酶17（ubiquitin specific protease 17，USP17）的增加促進(jìn)了癌細(xì)胞的干細(xì)胞性，并通過增加細(xì)胞因子TNF?α、IL?1β 和IL?6 的產(chǎn)生來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤［18?19］。在膀胱癌中，組蛋白修飾基因賴氨酸（K）?特異性去甲基化酶6A（histone modifier gene lysine(K)?specific demethylase 6A，KDM6A）突變引起的功能缺失增強了CSCs 的干細(xì)胞性和IL?6 和CCL2的分泌，從而增加了巨噬細(xì)胞的募集［20］。

1.2 CSCs調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化

CSCs 不僅促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集，還可以影響巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)。研究表明，CSCs 能夠通過分泌多種細(xì)胞因子和生長因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化（圖1a ②）。如在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioblastoma stem cells，GSCs）中，砷酸鹽耐藥蛋白2（arsenite?resistance protein 2，ARS2）通過激活新的靶基因MGLL 的轉(zhuǎn)錄編碼單酰基甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase，MAGL）的產(chǎn)生，促進(jìn)PGE2 的分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2 表型極化［21］。另外，GSCs可優(yōu)先表達(dá)和分泌Wnt誘導(dǎo)分泌 蛋 白 1 （Wnt?induced signaling protein 1，WISP1），并通過旁分泌途徑激活巨噬細(xì)胞上的整合 素α6β1/AKT 通 路 來 維 持M2 巨 噬 細(xì) 胞 的 存活［22］。同樣地，Liao等［23］進(jìn)一步證實了WISP1在各種類型的腫瘤中均與M2 型TAMs 的極化和維持相關(guān)，揭示了在不同腫瘤中WISP1 對M2 型TAMs的調(diào)控可能是一種普遍現(xiàn)象。類似地，在卵巢癌［24］、膀 胱 癌［20］、膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤［9，25］與乳腺癌［26］中，CSCs分泌的IL?6和IL?10使TAMs向M2表型轉(zhuǎn)化。另外在卵巢癌中，研究人員發(fā)現(xiàn)，卵巢癌干細(xì)胞（ovarian cancer stem?like cells，OCSCs）可以通過激活環(huán)氧化酶2（COX?2）/PGE2/JAK 信號通路，將巨噬細(xì)胞極化為抗炎的M2表型。這些發(fā)現(xiàn)為卵巢癌的有效預(yù)防和治療提供了新的研究方向和潛在的治療靶點［27］。在膠質(zhì)瘤中，CSCs通過產(chǎn)生巨噬細(xì)胞抑制因子?1（macrophage inhibitory cytokine?1，MIC?1）和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（granulocyte?macrophage colony?stimulating factor，GM?CSF）等來驅(qū)動巨噬細(xì)胞極化［9，28］。另外，CSCs 也可產(chǎn)生促炎因子和可溶性因子（如CCL2和CSF?1）招募并極化巨噬細(xì)胞［29］。

除分泌因子外，CSCs 還通過外泌體的釋放來調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化。如GSCs釋放外泌體中富含的多種因子（尤其是介導(dǎo)免疫抑制的關(guān)鍵中樞分子STAT3）促進(jìn)單核細(xì)胞向免疫抑制的M2 型巨噬細(xì)胞分化［30］。總之，以上研究表明，CSCs 介導(dǎo)的M2 巨噬細(xì)胞積累有助于塑造免疫抑制、促腫瘤的TME。

2 TAMs對CSCs的調(diào)控

與正常干細(xì)胞一樣，CSCs 存在于由多種細(xì)胞類型組成的細(xì)胞生態(tài)位中，如免疫細(xì)胞、MSCs、內(nèi)皮細(xì)胞和CAFs等，通過分泌各種細(xì)胞因子，共同提供了保護和促進(jìn)CSCs 功能的獨特微環(huán)境，以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥性等［5，31］。TAMs 作為CSCs 生態(tài)位中的重要免疫細(xì)胞，可以通過以下信號通路和細(xì)胞因子對CSCs 及其生態(tài)位的維持進(jìn)行調(diào)控（圖1b）。

Fig.1 Regulatory mechanism of TAMs and CSCs圖1 TAMs與CSCs的調(diào)控機制

2.1 IL-6/STAT3信號通路

作為一種多效細(xì)胞因子，IL?6不僅調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，還可通過激活多種致癌途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，IL?6是維持CSCs特性的重要因子，且與CSCs數(shù)量呈一定的劑量關(guān)系［32］。IL?6主要通過介導(dǎo)IL?6/STAT3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來調(diào)節(jié)腫瘤的增殖與分化。TAMs分泌的IL?6可通過激活STAT3來促進(jìn)非CSCs 向CSCs 的轉(zhuǎn)化及CSCs 的自我更新。如在乳腺癌的裸鼠成瘤實驗中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞分泌IL?6 誘導(dǎo)STAT3 的磷酸化來促進(jìn)乳腺癌中非CSCs向CSCs 的轉(zhuǎn)化［33］。在乳腺癌異種移植模型中，IL?6 通過與其受體gp130 結(jié)合而激活STAT3，促進(jìn)乳腺CSCs 的自我更新［34］。另有研究發(fā)現(xiàn)，TAMs衍生的IL?6通過激活STAT3誘導(dǎo)CD44+干細(xì)胞樣細(xì)胞擴增［35］。Yao等［25］在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞通過分泌IL?6激活STAT3和B7?H4的啟動子結(jié)合從而增強B7?H4的表達(dá)，通過B7?H4介導(dǎo)膠質(zhì)瘤CSCs 的轉(zhuǎn)化并導(dǎo)致腫瘤的不良預(yù)后。由此可見，TAMs旁分泌的IL?6激活STAT3通路是誘導(dǎo)CSCs轉(zhuǎn)化的重要機制之一。

2.2 TGF-β信號通路（TGF-β signaling）

TGF?β具有調(diào)控發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、組織再生和免疫耐受等多種生理功能。然而，TGF?β在腫瘤異常擴增、侵襲和轉(zhuǎn)移等多種惡性生物學(xué)行為中也發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TGF?β 是CSCs 轉(zhuǎn)化和存活的重要調(diào)節(jié)因子，可在腫瘤的不同時期和不同部位激活并募集CSCs，參與組織重塑［36］。TAMs 可通過旁分泌TGF?β的方式促進(jìn)腫瘤的遷移、侵襲及惡性進(jìn)展。Ye 等［37］發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞通過TGF?β1 信號通路增強膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的侵襲。此外，上皮 間 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化（epithelial?mesenchymal transition，EMT）是使癌細(xì)胞獲得CSCs 樣特性并維持CSCs干性的重要過程，M2型TAMs通過分泌TGF?β1誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生EMT，獲得較高的侵襲能力并增強CSCs特征［38］，通過耗竭TGF?β1可逆轉(zhuǎn)EMT從而阻斷腫瘤干細(xì)胞樣特性的獲得［39］。以上說明TAMs 旁分泌的TGF?β 在CSCs 轉(zhuǎn)化和維持中發(fā)揮重要作用，然而TGF?β 調(diào)節(jié)CSCs 的下游信號通路仍需進(jìn)一步研究。

2.3 Wnt/β-catenin信號通路

已知Wnt/β?catenin 信號通路與CSCs 及其干性維持相關(guān)，TAMs 可以分泌Wnt 配體來調(diào)節(jié)Wnt 通路。當(dāng)Wnt 家族蛋白如Wnt1a、Wnt3a 與Fzd 受體和LRP5/6 共受體結(jié)合時，可激活Wnt 信號通路。Wnt?Fzd?LRP 復(fù)合物的形成進(jìn)一步誘導(dǎo)GSK?3β 從調(diào)節(jié)復(fù)合物中移位，隨后導(dǎo)致β?catenin入核，調(diào)節(jié)一系列Wnt靶基因的表達(dá)。最近Chen等［40］研究發(fā)現(xiàn)，來源于M2樣TAMs的TNF?α通過Wnt/β?catenin途徑促進(jìn)肝癌細(xì)胞的EMT和干細(xì)胞樣特性。此外，M2樣TAMs可以激活甲狀腺癌細(xì)胞中的Wnt/β?catenin信號通路，唑來膦酸（zoledronic acid，ZA）通過抑制M2樣TAMs極化和Wnt/β?catenin通路抑制M2樣TAMs 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖、干性維持和轉(zhuǎn)移［41］。Raghavan等［24］采用異種球體模型，在體外3D 微環(huán)境中將CSCs 與巨噬細(xì)胞緊密結(jié)合，發(fā)現(xiàn)CSCs 和巨噬細(xì)胞通過Wnt 信號相互作用，促進(jìn)早期腫瘤微環(huán)境的形成。在該球體模型中，CSCs 通過分泌IL?10 和Wnt 配體激活M2 巨噬細(xì)胞，同時巨噬細(xì)胞來源的Wnt 配體（特別是Wnt5b）以及IL?6 促進(jìn)CSCs 的富集，抑制巨噬細(xì)胞中Wnt5b 的表達(dá)，或使用Ruxolitinib、sc144 抑制IL?6 的下游激活，會導(dǎo)致球體中ALDH+細(xì)胞顯著減少。重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)，Wnt 信號通路雙向參與了CSCs 與巨噬細(xì)胞的相互作用，表明其可作為潛在靶點以降低卵巢癌的干細(xì)胞特性、化療抗性、侵襲性和免疫抑制等［24］。

2.4 其他細(xì)胞因子及信號通路

TAMs促進(jìn)CSCs的特性是通過多種細(xì)胞因子、信號通路共同作用的。除以上細(xì)胞因子及相關(guān)信號通路的作用外，TAMs 分泌的多效生長因子（pleiotrophin，PTN）與CSCs 膜上PTPRZ1 受體結(jié)合后激活下游信號通路Fyn?AKT，從而維持CSCs的特征，促進(jìn)腫瘤生長及對化療藥物抗性的產(chǎn)生［42］。Gomez等［43］在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)，TAMs 增加了透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA） 的產(chǎn)生，HA 與CSCs 表面特異性標(biāo)志物CD44 結(jié)合，通過激活PI3K?4EBP1 信號上調(diào)干細(xì)胞標(biāo)記物SOX2 和乙醛脫氫酶1A1 （aldehyde dehydrogenase 1A1，ALDH1A1），強調(diào)了TME 中TAMs與CSCs相互協(xié)作對維持CSCs特性的重要作用。另外，Yang等［44］研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌中TAMs 分 泌 的IL?10 會 激 活JAK1/STAT1/NF?κB/Notch1 信號通路，從而增強和促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的CSCs 樣特性和腫瘤生長。最近研究人員揭示了TAMs 促進(jìn)前列腺癌干細(xì)胞（prostate cancer stem cells，PCSCs）的潛在機制，發(fā)現(xiàn)來自TAMs 的CCL5 與PCSCs 表面的受體CCR5 結(jié)合，從而促進(jìn)β?catenin的表達(dá)及其與PCSCs中STAT3啟動子的結(jié)合，促進(jìn)PCSCs 的自我更新和前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［45］。這與先前研究結(jié)果一致，即TAMs 可以通過激活STAT3 通路顯著促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展和ADT（雄激素剝奪治療）抵抗［46］。另外，TAMs也可通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3/miR?506?3p/FoxQ1通路誘導(dǎo)EMT 來增強結(jié)直腸癌的遷移、侵襲和循環(huán)腫瘤干 細(xì) 胞（circulating tumor cell，CTC） 介 導(dǎo) 的轉(zhuǎn)移［47］。

此外，研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞間接觸依賴信號在CSCs 生態(tài)位中也具重要作用，如TAMs 上的跨膜蛋白LSECtin和乳腺癌細(xì)胞表面受體BTN3A3結(jié)合促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞的分化和腫瘤的生長［48］。由此可見，巨噬細(xì)胞可通過多種機制對CSCs進(jìn)行調(diào)控。

3 TAMs與CSCs的靶向治療

基于TAMs和CSCs在腫瘤進(jìn)展中的重要作用，研究人員正在努力尋找靶向CSCs 和TAMs 的方法［49?51］。靶向CSCs 的臨床試驗包括SHH、Notch、Wnt、HIPPO、STAT3 和NANOG 通路［49，51?52］及抗CD44抗體抑制劑［53］等（圖2a）。目前，SHH抑制劑vismodegib已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期基底細(xì)胞癌［54］。盡管靶向CSCs具有很大前景，但尚未發(fā)現(xiàn)顯著效果，可能是缺乏真正精準(zhǔn)的CSCs 靶點［49，55］。同樣，靶向TAMs 的治療包括：a. 靶向TAMs 的募集；b.靶向TAMs 的極化；c.靶向巨噬細(xì)胞的存活等。靶向巨噬細(xì)胞募集藥物如CCR2、CXCR4、整合素亞單位α4（integrin subunit alpha 4，ITGA4）和ITGA5 抑制劑，靶向巨噬細(xì)胞極化的 藥 物 如Toll 樣 受 體4 （Toll?like receptor4，TLR4）、TLR7、TLR9 和CD40 激活劑和PI3Kγ 抑制劑，以及靶向巨噬細(xì)胞存活的藥物如CSF1R 抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗［50，56］（圖2b）。與靶向CSCs 相似，靶向TAMs 的治療也具有一定的局限性，如CSF1R 抑制在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中抗腫瘤效果并不明顯，部分原因是膠質(zhì)瘤細(xì)胞中PI3K 信號所導(dǎo)致的耐藥性［57］。因此，更有目的地靶向CSCs和TAMs 的相互作用及它們在特定環(huán)境中的可塑性，可能會產(chǎn)生更強的效果。例如，在許多腫瘤類型中，IL?6/STAT3和PI3K對于調(diào)節(jié)CSCs和巨噬細(xì)胞向促腫瘤表型極化都是至關(guān)重要的，抑制這些通路取得了顯著的抗腫瘤活性［20，26，49?50］（圖2c）。此外，選擇具有高CSCs 和TAMs 特征的患者可以增強靶向這些途徑藥物的反應(yīng)［49?50］。

Fig.2 TAMs and CSCs targeting strategies in cancer therapy圖2 TAMs與CSCs在癌癥治療中的靶向策略

阻斷TAMs 與CSCs 相互作用，或使用聯(lián)合策略靶向TAMs 和CSCs 是治療腫瘤非常有前景的療法。阻斷CD47?信號調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein?α，SIRPα）通路可能是阻斷CSCs 與TAMs相互作用的有效策略。CD47 是一種在CSCs 和癌細(xì)胞上表達(dá)的跨膜蛋白，是一種“不要吃我”信號［58］。CD47與巨噬細(xì)胞上SIRPα的相互作用抑制TAMs 吞噬作用［59］?？笴D47 療法在體外增加了巨噬細(xì)胞對CSCs 的吞噬能力，在體內(nèi)減少腫瘤負(fù)擔(dān)［58，60?61］（圖2c），當(dāng)與化療藥物聯(lián)合作用時，效果 進(jìn) 一 步 增 強［58］。 CD47 單 抗（Hu5F9?G4、SFR231、CC?90002 和IBI188） 和小分子抑制劑（TTI?621 和ALX148）正在進(jìn)行臨床試驗［50，56］。另一個破壞CSCs 與TAMs 相互作用的策略是靶向CSCs與TAMs分泌因子。例如，在GBM和前列腺癌的小鼠模型中，抑制CSCs特異性POSTN及其相關(guān)途徑［15］或抑制TAMs 分泌的CCL5［45］可阻斷CSCs 與TAMs 的相互作用，抑制腫瘤生長，并延長生存期。

由于嚴(yán)重毒性和耐藥性的快速進(jìn)展，標(biāo)準(zhǔn)的化療對晚期轉(zhuǎn)移性疾病治療的前景有限。因為CSCs和TAMs 在耐藥性的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用［49，62］，因此阻斷CSCs 與TAMs 相互作用可以改善對化療的耐藥反應(yīng)。化療耐藥腫瘤的CSCs 可分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促腫瘤表型極化，從而塑造促進(jìn)腫 瘤 進(jìn)展 的TME 形成［29］，減少TAMs 可降低CSCs 的干性和轉(zhuǎn)移，并提高了胰腺癌的化療反應(yīng)性［63］。從機制上講，TAMs通過釋放MFG?E8促進(jìn)了CSCs的干性和化療抗性，故使得CSCs中STAT3和SHH通路激活［64］。因此，靶向CSCs與TAMs相互作用應(yīng)用于新型癌癥治療以及增強化療效果等方面具有很大潛力。

4 總結(jié)與展望

腫瘤細(xì)胞可以改變TME，TME 又反過來作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的惡性行為。因此，靶向TME 為癌癥治療提供了新的希望，是當(dāng)前癌癥研究的熱點。本綜述對TME中CSCs與TAMs相互作用的調(diào)控機制進(jìn)行了闡述，主要包括CSCs 對TAMs的募集和極化，以及TAMs在促進(jìn)CSCs的形成及維持其生態(tài)位等方面的重要作用。因此，CSCs 與TAMs 的相互作用機制為腫瘤治療提供了潛在的治療策略。如共同靶向CSCs 和TAMs 中（如STAT3 和PI3K）激活的重要通路，抑制負(fù)責(zé)CSCs 和TAMs 相互作用的分子（如CD47?SIRPα），以及抑制共同支持CSCs 和TAMs 的可溶性因子（如IL?6）等。對CSCs與TAMs相互作用的研究揭示了其相互作用的分子機制在驅(qū)動腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和化療耐藥性中的關(guān)鍵作用。因此，靶向CSCs 與TAMs 的相互作用可破壞CSC 與TAMs 的相互依賴性，達(dá)到更好的腫瘤治療的效果。

雖然對CSCs 與TAMs 相互作用的機制研究日漸成熟，但是為了尋找更有效和系統(tǒng)的腫瘤治療策略，還需要更多的深入研究。充分了解TAMs 與CSCs 相互作用的分子機制和信號通路，探尋潛在的抗腫瘤治療靶點將是研究的主要方向之一。