姚鑒玲，劉洪宇，程 杰，馬嘉慕，宋若蘭，于啊香，魏 靜，魏勝利，單東杰，折改梅*

基于融合組合賦權(quán)和最優(yōu)聚類機(jī)器學(xué)習(xí)方法的五味子保胃護(hù)肝保健食品配方設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)

姚鑒玲1，劉洪宇2，程 杰3，馬嘉慕1，宋若蘭1，于啊香1，魏 靜1，魏勝利1，單東杰1，折改梅1*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029 2. 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局 食品審評(píng)中心，北京 100070 3. 東阿阿膠股份有限公司 國(guó)家膠類中藥工程技術(shù)研究中心，山東 聊城 252200

提出一種融合組合賦權(quán)、聚類、決策、評(píng)價(jià)等多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法用于保健食品配方設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)的方法。以五味子為例，構(gòu)建含五味子處方數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選與五味子配伍高頻藥味并挖掘其關(guān)聯(lián)規(guī)則。同時(shí)結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代科學(xué)研究建立評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，采用兼顧主觀性和客觀性的層次分析（analytic hierarchy process，AHP）-CRITIC（criteria importance though intercrieria correlation）組合賦權(quán)法和優(yōu)選的聚類算法對(duì)高頻藥味進(jìn)行加權(quán)和聚類，結(jié)合中醫(yī)藥理論設(shè)計(jì)配方并進(jìn)行逼近理想解排序（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）綜合評(píng)價(jià)。頻次統(tǒng)計(jì)得到黃芪、茯苓、人參等與五味子配伍高頻藥味31個(gè)，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示高頻藥味間更易產(chǎn)生強(qiáng)關(guān)聯(lián)。構(gòu)建含3個(gè)一級(jí)指標(biāo)、7個(gè)二級(jí)指標(biāo)的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，AHP-CRITIC組合賦權(quán)法計(jì)算出的指標(biāo)組合權(quán)重從大到小依次為藥味傳統(tǒng)功效、現(xiàn)代文獻(xiàn)研究、在數(shù)據(jù)庫(kù)中的出現(xiàn)頻次，符合主觀認(rèn)識(shí)和客觀數(shù)據(jù)。根據(jù)與專業(yè)知識(shí)的匹配度、算法運(yùn)行效率及對(duì)數(shù)據(jù)的包容度優(yōu)選模糊C均值（fuzzy C-means，F(xiàn)CM）聚類，將高頻藥味分為5類。結(jié)合中醫(yī)藥理論及上述結(jié)果設(shè)計(jì)可能的新配方共11個(gè)，TOPSIS綜合評(píng)價(jià)排序的結(jié)果顯示，五味子-黃芪-白術(shù)-黨參是五味子保胃護(hù)肝保健食品可能的最優(yōu)新配方。該模型在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，提供了既能體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥配伍理論又有足夠現(xiàn)代科學(xué)研究成果支撐的中藥類保健食品配方設(shè)計(jì)與研發(fā)的創(chuàng)新思路與方法。

保健食品；五味子；組合賦權(quán)；AHP-CRITIC；K-均值；自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；模糊C均值聚類；配方設(shè)計(jì)；綜合評(píng)價(jià)

保健食品是聲稱具有特定保健功能或者以補(bǔ)充維生素、礦物質(zhì)為目的的食品[1]。中藥類保健食品是大健康產(chǎn)業(yè)的主要組成部分，我國(guó)的保健食品中80%是功能保健食品，而中藥類保健食品占功能保健食品的70%以上[2]。中醫(yī)養(yǎng)生保健理論豐富，其治未病、預(yù)防、養(yǎng)生、保健等理念跟保健食品定位不謀而合[3]，中藥類保健食品因其深厚的中醫(yī)藥理論支撐和辨證保健的理念而備受消費(fèi)者青睞。但研究顯示，受現(xiàn)有保健食品原料管理目錄的限制，目前市場(chǎng)上的中藥類保健食品配方原料組合多為簡(jiǎn)單拼湊，并未體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的配伍思想[4]。更重要的是保健食品在研發(fā)前期——配方設(shè)計(jì)階段不能充分利用現(xiàn)有原料藥功效，從而多方面制約了保健食品發(fā)展。因此，如何在有限的保健食品原料目錄中，創(chuàng)新地設(shè)計(jì)出既能體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥配伍理論又有足夠現(xiàn)代科學(xué)研究成果支撐的配方是中藥類保健食品目前面臨的迫切需要解決的問(wèn)題。

數(shù)據(jù)挖掘指在大型數(shù)據(jù)存儲(chǔ)庫(kù)中自動(dòng)發(fā)現(xiàn)有用信息的過(guò)程，是傳統(tǒng)數(shù)據(jù)分析方法與數(shù)據(jù)處理復(fù)雜算法的有機(jī)融合，包括關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、決策及評(píng)價(jià)等系列算法，在工業(yè)、金融、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。有學(xué)者以保健食品可聲稱的功能為出發(fā)點(diǎn)，從已公布的保健食品配方、中成藥、方劑處方中挖掘新配方；研究方法多為借助相關(guān)平臺(tái)，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析得到核心藥味及可能的新組方[5]。這種功能導(dǎo)向的配方設(shè)計(jì)思路有一定新穎性，方法易于操作，但存在所選算法與分析對(duì)象存在不適配的現(xiàn)象[6-7]。課題組前期建立了以白及為主要原料，根據(jù)構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法原理，采用層次分析（analytic hierarchy process，AHP）-自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（self-organizing maps，SOM）聚類-逼近理想解排序（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）等深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行了保肝護(hù)胃功能保健食品配方設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)[8]。該方法對(duì)現(xiàn)有方劑、中成藥、保健食品組方等數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘，并對(duì)可能的新配方進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)，為保健食品的配方設(shè)計(jì)提供了創(chuàng)新思路。但是該研究方法未能把原料藥藥效學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)研究成果有效的融合到保健食品配方設(shè)計(jì)中。

肝胃同治是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中治療肝、胃病的一個(gè)重要思想。清代名士葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提出“肝為起病之源，胃為傳病之所”。肝胃同治思想在現(xiàn)代臨床中也得到了廣泛的應(yīng)用，通過(guò)疏肝理氣、和胃降逆、益氣健脾等治法，調(diào)暢氣機(jī)，達(dá)到肝胃同治的效果[9-10]。保健食品中對(duì)化學(xué)性肝損傷和胃黏膜的輔助保護(hù)功能是肝、胃處于亞健康狀態(tài)時(shí)的輔助治療手段，分別對(duì)應(yīng)了中醫(yī)病癥中的“脅痛”和“胃脘痛”，符合中醫(yī)肝胃同治的基本要求。五味子為木蘭科植物五味子(Turcz.) Baill. 的干燥成熟果實(shí)，味酸、甘，性溫，歸肺、心、腎經(jīng)；具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心的功能[11]?，F(xiàn)代藥理研究及臨床應(yīng)用結(jié)果顯示，五味子具有極好的保肝護(hù)肝作用，同時(shí)對(duì)胃黏膜也有一定的保護(hù)作用[12]。

基于此，本研究以五味子為例，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中的肝胃同治思想為指導(dǎo)，建立現(xiàn)有保健食品及中藥相關(guān)的組方數(shù)據(jù)庫(kù)，挖掘核心組合。同時(shí)結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代科學(xué)研究成果建立全面、客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，采用兼顧主觀性和客觀性的組合賦權(quán)法對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行賦權(quán)。最后結(jié)合最優(yōu)聚類算法的篩選結(jié)果，設(shè)計(jì)可能的新配方并進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為中藥類保健食品配方的設(shè)計(jì)和研發(fā)提供新的思路和方法。本研究技術(shù)路線見圖1。

圖1 五味子保胃護(hù)肝保健食品配方設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)路線

1 資料

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源、納入及處理

數(shù)據(jù)來(lái)源包括國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局（State Administration for Market Regulation，SAMR）特殊食品安全監(jiān)督管理司網(wǎng)站、藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)（https://db.yaozh.com/）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索收集組方中含五味子，主治肝、胃疾病，具有和胃、健脾益氣、疏肝理氣功能的相關(guān)保健食品批文、方劑和中成藥處方及相關(guān)專利和文獻(xiàn)。

按下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選剔除：（1）剔除已注銷、相同批準(zhǔn)文號(hào)、配方為單味藥的保健食品批文數(shù)據(jù)；（2）剔除名稱、劑型、藥味組成均相同的方劑和中成藥處方數(shù)據(jù)；（3）剔除相同申請(qǐng)?zhí)柕膶＠麛?shù)據(jù)；（4）相同題目及作者的同一篇文獻(xiàn)僅錄入1次。文獻(xiàn)處方數(shù)據(jù)錄入的標(biāo)準(zhǔn)：若基礎(chǔ)方中含有五味子，則不同加減方分開錄入；若基礎(chǔ)方中不含五味子，則僅錄入加減方中含有五味子的處方。篩選后共得到相關(guān)保健食品批文89條，方劑130首，中成藥處方181條，相關(guān)專利166條，文獻(xiàn)71篇。

按以下原則進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗及規(guī)范：（1）剔除保健食品配方中來(lái)源不明的提取物、化學(xué)藥品、營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑、藥用輔料及食品添加劑等；（2）藥味名稱和分類參考《中國(guó)藥典》2020年版[11]和《臨床中藥學(xué)》第2版[13]進(jìn)行規(guī)范。涉及中藥別名（如花旗參等）、道地藥材（如川牛膝等）或中藥炮制方法（如炒白術(shù)等），若功效影響較小者，則規(guī)范為同種中藥名（如麥芽與炒麥芽）；若功效影響顯著者，則分別錄入（如菊花與野菊花）。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建

將經(jīng)清洗和規(guī)范后的保健食品批文、方劑、中成藥、專利、文獻(xiàn)處方數(shù)據(jù)整合為一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，使用Microsoft Excel 2019對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中藥味出現(xiàn)頻次、性味歸經(jīng)及功能分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。依據(jù)保健食品原料目錄的要求，篩選可用于保健食品的高頻藥味，得到高頻藥味原始數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 方法

2.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori模型，對(duì)高頻藥味進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則及網(wǎng)絡(luò)分析。

2.2 AHP-CRITIC（criteria importance though intercrieria correlation）組合賦權(quán)

2.2.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)體系構(gòu)建 中藥類保健食品配方的原料藥味，首先應(yīng)當(dāng)在保健食品原料目錄中；其次，應(yīng)依據(jù)擬研發(fā)保健食品的功能，根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中藥的性味歸經(jīng)、功能主治篩選。此外，隨著中藥物質(zhì)組成和藥效機(jī)制研究的深入，應(yīng)綜合各備選藥味的現(xiàn)代研究結(jié)果進(jìn)行篩選。評(píng)價(jià)指標(biāo)體系應(yīng)滿足全面性、合理性、獨(dú)立性的原則[14]，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論及現(xiàn)代科學(xué)研究，設(shè)置3個(gè)一級(jí)指標(biāo)，即藥味傳統(tǒng)功效、現(xiàn)代文獻(xiàn)研究及在數(shù)據(jù)庫(kù)中的出現(xiàn)頻次；7個(gè)二級(jí)指標(biāo)，即功能分類、四氣、五味、歸經(jīng)、單味藥藥理作用研究、含某藥味復(fù)方研究、綜述及其他。最終確定評(píng)價(jià)指標(biāo)體系如表1所示。

表1 評(píng)價(jià)指標(biāo)體系

Table 1 Evaluation index system

一級(jí)指標(biāo)二級(jí)指標(biāo) 藥味傳統(tǒng)功效（A1）功能分類（B1） 四氣（B2） 五味（B3） 歸經(jīng)（B4） 現(xiàn)代文獻(xiàn)研究（A2）單味藥藥理作用研究（B5） 含某藥味復(fù)方研究（B6） 綜述及其他（B7） 在數(shù)據(jù)庫(kù)中的出現(xiàn)頻次（A3）

2.2.2 AHP-CRITIC組合賦權(quán)確定評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重 主觀權(quán)重的確定采用AHP法。根據(jù)“保胃護(hù)肝雙功能”和“肝胃同治”兩核心目標(biāo)，基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，確定各評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的相對(duì)重要關(guān)系，按1～9標(biāo)度法對(duì)各評(píng)價(jià)指標(biāo)打分賦值，構(gòu)造各指標(biāo)層的判斷矩陣。其中1表示同等重要，3表示稍微重要，5表示明顯重要，7表示強(qiáng)烈重要，9表示極端重要，2、4、6、8為上述相鄰判斷的中值[15]。對(duì)比矩陣結(jié)果通過(guò)一致性檢驗(yàn)后，計(jì)算各一級(jí)指標(biāo)主觀權(quán)重系數(shù)。

客觀權(quán)重的確定采用CRITIC法。CRITIC法是基于評(píng)價(jià)指標(biāo)的對(duì)比強(qiáng)度和指標(biāo)之間的沖突性來(lái)綜合確定指標(biāo)客觀權(quán)重的方法，具有同時(shí)兼顧指標(biāo)變異性大小和指標(biāo)之間相關(guān)性的優(yōu)勢(shì)[16]。其具體計(jì)算方法如下。

（1）評(píng)價(jià)指標(biāo)量化賦值：由于評(píng)價(jià)指標(biāo)體系中藥味傳統(tǒng)功效下各二級(jí)指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)為定性指標(biāo)，故結(jié)合藥味的性味歸經(jīng)及功能分類的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，按照排序（前5）從高到低分別賦值5、4、3、2、1。如補(bǔ)虛藥在統(tǒng)計(jì)中出現(xiàn)頻次最高，則高頻藥味功能分類中凡屬補(bǔ)虛藥者，在功能分類（B1）這一指標(biāo)上均可打5分，構(gòu)造高頻藥味原始矩陣。

（2）客觀權(quán)重系數(shù)計(jì)算：假設(shè)有個(gè)待評(píng)價(jià)樣本，項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，則原始矩陣為：

（1）

其中，x表示第個(gè)樣本第項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的數(shù)值。為消除因量綱不同對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果的影響，對(duì)原始矩陣進(jìn)行無(wú)量綱化處理形成標(biāo)準(zhǔn)化矩陣。由于所選評(píng)價(jià)指標(biāo)均為效益性指標(biāo)，故按公式（2）進(jìn)行正向化處理。

（2）

'表示無(wú)量綱處理后的數(shù)值，x表示第項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的數(shù)值

按公式（3）計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差，以表示指標(biāo)變異性。按公式（4）計(jì)算相關(guān)系數(shù)，以表示指標(biāo)沖突性。

（3）

（4）

按公式（5）計(jì)算信息量，信息量數(shù)值越大，表示該評(píng)價(jià)指標(biāo)在整個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系中的作用越大，應(yīng)該分配更多的權(quán)重。最后按公式（6）計(jì)算第個(gè)指標(biāo)的客觀權(quán)重。

（5）

（6）

C表示第項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的信息量；W表示第項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的客觀權(quán)重

對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)的主觀權(quán)重和客觀權(quán)重進(jìn)行Kendall一致性檢驗(yàn)。依據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇合適的方法計(jì)算組合權(quán)重，得到高頻藥味加權(quán)矩陣。

2.3 聚類算法優(yōu)選

由于構(gòu)建的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系數(shù)據(jù)維度較高，為避免影響聚類結(jié)果，采用IBM SPSS Satistic 20軟件中的多維尺度分析對(duì)高頻藥味加權(quán)矩陣進(jìn)行降維處理。

選用K-均值（K-means）聚類[17]、SOM聚類[18]和模糊C均值聚類（fuzzy C-means，F(xiàn)CM）[19-20]分別對(duì)降維后的數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析。以聚類結(jié)果是否符合傳統(tǒng)中藥藥味分類和中醫(yī)藥配伍理論為核心原則，以藥味聚類結(jié)果與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的匹配度、聚類算法運(yùn)行效率及各聚類算法對(duì)本數(shù)據(jù)庫(kù)的包容度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選適合本數(shù)據(jù)庫(kù)的聚類方法。

2.4 配方設(shè)計(jì)及TOPSIS綜合評(píng)價(jià)

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，提取藥味核心組合，綜合聚類優(yōu)選結(jié)果及中醫(yī)藥理論，以安全、有效、經(jīng)濟(jì)為原則，設(shè)計(jì)新配方，構(gòu)造配方加權(quán)矩陣。TOPSIS綜合評(píng)價(jià)主要步驟為原始矩陣正向化→正向化矩陣標(biāo)準(zhǔn)化→計(jì)算得分并歸一化。由于本研究所選指標(biāo)均為效益型指標(biāo)，且在確定組合權(quán)重系數(shù)時(shí)已進(jìn)行無(wú)量綱化處理，故只需將配方加權(quán)矩陣進(jìn)行得分計(jì)算和排序。

3 結(jié)果

3.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析

出現(xiàn)頻率排名前5的藥味為黃芪、茯苓、人參、甘草、白術(shù)，這些藥味均具有補(bǔ)氣、健脾的功效，符合肝胃同治思想中疏肝理氣、益氣健脾的治則。以出現(xiàn)頻次≥40且在保健食品原料目錄中為條件，篩選出31個(gè)高頻藥味，結(jié)果見表2。對(duì)藥味功能分類及性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析顯示，溫性藥、甘味藥、補(bǔ)虛藥使用最多，由于肝、胃病的病因雜合，互為因果，相互轉(zhuǎn)化，易形成虛實(shí)夾雜之證，故治療中多使用性味溫和且有補(bǔ)益作用的藥物，以扶正氣[21]。使用的藥味中歸脾經(jīng)的最多，說(shuō)明在肝、胃病治療時(shí)常以治脾為橋梁?？梢?，若想達(dá)到肝胃同治，補(bǔ)中益氣、理氣健脾確是一個(gè)可行的思路，結(jié)果見圖2。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

支持度表示數(shù)據(jù)庫(kù)中頻繁項(xiàng)集出現(xiàn)的比例；置信度表示頻繁項(xiàng)集之間聯(lián)系的強(qiáng)度；增益用于衡量關(guān)聯(lián)規(guī)則前項(xiàng)出現(xiàn)提升后項(xiàng)出現(xiàn)的程度，若增益＞1，則可以認(rèn)為前項(xiàng)和后項(xiàng)之間有良好的相關(guān)性[22]。

表2 含五味子處方中高頻藥味

Table 2 High-frequency traditional Chinese medicines in containing Schisandre Chinensis Fructus prescription

序號(hào)藥味出現(xiàn)頻次序號(hào)藥味出現(xiàn)頻次 1黃芪24317遠(yuǎn)志75 2茯苓22018川芎73 3人參21719肉桂63 4甘草20620菟絲子57 5白術(shù)20121山楂53 6麥冬19222杜仲52 7當(dāng)歸16423山茱萸52 8陳皮13724大棗49 9黨參12825補(bǔ)骨脂47 10山藥12326砂仁47 11枸杞子12127酸棗仁45 12白芍11628牛膝44 13葛根10629木香43 14丹參10030肉蓯蓉43 15地黃 9931烏梅43 16熟地 98

圖2 四氣(A)、五味(B)、歸經(jīng)(C)及功能分類(D) 分析

基于數(shù)據(jù)庫(kù)特性，設(shè)置支持度≥15%、置信度≥50%、最大前項(xiàng)數(shù)為1，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果及網(wǎng)絡(luò)圖見表3（實(shí)例表示數(shù)據(jù)庫(kù)中頻繁項(xiàng)集出現(xiàn)的實(shí)際數(shù)目）和圖3。其中，白術(shù)-茯苓、黃芪-白術(shù)、人參-麥冬、黃芪-麥冬為核心藥對(duì)；關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖顯示，五味子與人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、甘草為強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

表3 高頻藥味關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

Table 3 Analysis of association rules of high-frequency traditional Chinese medicines

后項(xiàng)前項(xiàng)實(shí)例/個(gè)支持度/%置信度/%增益 白術(shù)茯苓22032.44853.6361.809 黃芪白術(shù)20129.64654.2291.532 茯苓白術(shù)20129.64658.7061.809 人參麥冬19228.31954.1671.692 黃芪麥冬19228.31950.5211.427 白術(shù)當(dāng)歸16424.18956.0981.892 茯苓當(dāng)歸16424.18954.2681.672 黃芪當(dāng)歸16424.18951.2201.447 白術(shù)陳皮13720.20657.6641.945 白術(shù)黨參12818.87961.7192.082 黃芪黨參12818.87955.4691.567 白術(shù)山藥12318.14252.8461.783 茯苓山藥12318.14256.0981.729 黃芪山藥12318.14251.2201.447 當(dāng)歸白芍11617.10961.2072.530 白術(shù)白芍11617.10962.0692.094 甘草白芍11617.10952.5861.731 茯苓白芍11617.10950.8621.567 黃芪白芍11617.10950.8621.437

圖3 高頻藥味關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

3.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重確定

一致性指標(biāo)（consistency index，CI）和一致性比例（consistency ratio，CR）是評(píng)價(jià)AHP分析結(jié)果一致性的2個(gè)重要參數(shù)，其值越小證明判斷矩陣的一致性越好，一般認(rèn)為CR值小于0.1時(shí)矩陣的一致性可以接受[23]。依據(jù)AHP理論，構(gòu)造一級(jí)指標(biāo)相對(duì)于目標(biāo)層的判斷矩陣并計(jì)算指標(biāo)主觀權(quán)重，計(jì)算得到CI值為0.047，CR值為0.090，一致性檢驗(yàn)通過(guò)。主觀權(quán)重與客觀權(quán)重經(jīng)Kendall一致性檢驗(yàn)合格，考慮到計(jì)算上的簡(jiǎn)便性和信息的完備性，以主觀權(quán)重與客觀權(quán)重的算術(shù)平均值作為該評(píng)價(jià)指標(biāo)的組合權(quán)重[24]，結(jié)果見表4。

3.4 聚類優(yōu)選結(jié)果

3.4.1 數(shù)據(jù)降維處理 降維是通過(guò)線性或非線性變換，將數(shù)據(jù)從原始的高維空間嵌入至低維空間，在剔除不相干維度影響的同時(shí)使數(shù)據(jù)在低維空間中盡可能保持高維空間中的結(jié)構(gòu)。本研究以各高頻藥味間的歐氏距離，采用多維尺度分析（multi-dimensional scaling，MDS）進(jìn)行降維處理[25-26]。Stress系數(shù)可近似理解為模型剩余的殘差，其數(shù)值越接近0表明模型的解釋度越好；RSQ為決定系數(shù)，其數(shù)值越接近1證明模型的解釋度越好。因此，根據(jù)模型運(yùn)算結(jié)果的Stress系數(shù)和RSQ可判斷降維效果。高頻藥味加權(quán)矩陣經(jīng)降維處理后，結(jié)果見圖4。模型運(yùn)行Stress系數(shù)為0.070 3，RSQ為0.983 2，表示降維效果良好。

表4 一級(jí)指標(biāo)組合權(quán)重確定結(jié)果

Table 4 Results of first-level indicators combination weight

指標(biāo)主觀權(quán)重客觀權(quán)重組合權(quán)重 A10.717 20.319 70.518 5 A20.194 70.354 90.274 8 A30.088 10.325 40.206 8

圖4 高頻藥味二維坐標(biāo)

3.4.2 聚類算法對(duì)比 對(duì)高頻藥味加權(quán)矩陣進(jìn)行K-means聚類，設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為5。在MATLAB軟件中對(duì)高頻藥味二維數(shù)據(jù)進(jìn)行SOM和FCM聚類，SOM聚類中設(shè)置輸出層為8×8矩陣，拓?fù)渚垲愊嗨贫仁疽鈭D中顏色越深，表示二者距離越遠(yuǎn)，據(jù)此將輸出層64個(gè)拓?fù)涔?jié)點(diǎn)分為5個(gè)類簇；FCM聚類中設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為5，根據(jù)各高頻藥味在每一類簇中的隸屬度大小，可將同一藥味同時(shí)劃分至不同的類簇中，如黃芪在聚類2中的隸屬度為0.437 5，在聚類4中的隸屬度為0.352 3，則黃芪既可歸屬于聚類2，也可歸屬于聚類4。K-means、SOM、FCM聚類結(jié)果示意圖見圖5。根據(jù)隸屬度數(shù)值，以隸屬度≤0.6為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合專業(yè)知識(shí)對(duì)聚類結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果見表5。

本模型采用結(jié)合了傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代科學(xué)研究結(jié)果的評(píng)價(jià)體系，以加權(quán)后的數(shù)據(jù)矩陣進(jìn)行聚類分析。因此，聚類結(jié)果是否符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥藥味分類和配伍理論是本模型優(yōu)選聚類方法的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)對(duì)比K-means、SOM、FCM 3種聚類方法的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在K-means中，不同分類的藥味未被明顯區(qū)分，同一類簇中藥味間的配伍關(guān)系并不明顯，如聚類3中，補(bǔ)虛藥菟絲子、溫里藥肉桂、理氣藥砂仁、木香等被劃分到一起，這些藥味在肝胃同治的治則下常作為佐使藥輔助君藥、臣藥，而其相互之間的關(guān)系并不十分緊密。這可能與K-means聚類的初始點(diǎn)選擇為隨機(jī)選取，易導(dǎo)致聚類結(jié)果不穩(wěn)定有關(guān)。

A-SOM神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渚垲愊嗨贫?B-FCM聚類圖 C-FCM聚類隸屬度矩陣圖

表5 K-means、SOM、FCM聚類結(jié)果

Table 5 Clustering results of K-means, SOM and FCM

類別K-meansSOMFCM 聚類1黃芪、甘草、白術(shù)甘草、白術(shù)甘草、白術(shù)、黃芪、人參 聚類2丹參、地黃、熟地、遠(yuǎn)志、川芎、山茱萸、酸棗仁、肉蓯蓉丹參、山茱萸丹參、山茱萸 聚類3肉桂、菟絲子、山楂、杜仲、大棗、補(bǔ)骨脂、砂仁、牛膝、木香、烏梅地黃、肉桂、山楂、杜仲、牛膝、川芎、熟地、遠(yuǎn)志、砂仁、酸棗仁、肉蓯蓉、烏梅枸杞子、地黃、熟地、遠(yuǎn)志、川芎、肉桂、山楂、杜仲、砂仁、酸棗仁、牛膝、肉蓯蓉、烏梅 聚類4當(dāng)歸、陳皮、黨參、山藥、枸杞子、白芍、葛根菟絲子、山藥、補(bǔ)骨脂、葛根、木香、大棗、當(dāng)歸當(dāng)歸、陳皮、山藥、葛根、菟絲子、大棗、補(bǔ)骨脂、木香 聚類5茯苓、人參、麥冬黨參、人參、黃芪、白芍、茯苓、麥冬、枸杞子、陳皮茯苓、黨參、麥冬、白芍

這一問(wèn)題在SOM和FCM中在一定程度上得到了解決，如補(bǔ)虛藥菟絲子、大棗與當(dāng)歸、山藥劃分到了一個(gè)類簇。就結(jié)果而言，SOM與FCM的結(jié)果比較相似。但同屬補(bǔ)虛藥且常配伍使用的人參和黃芪，在SOM中被分到了不同的類簇中，而FCM可將其劃分至同一類簇，符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，SOM計(jì)算較復(fù)雜，運(yùn)行時(shí)間較長(zhǎng)；FCM相對(duì)而言效率較高，且可根據(jù)隸屬度結(jié)合實(shí)際經(jīng)驗(yàn)與專業(yè)知識(shí)進(jìn)行調(diào)整[27]，故優(yōu)選FCM法作為五味子保胃護(hù)肝保健食品配方設(shè)計(jì)模型中的聚類算法。

在3種聚類方法中，清熱藥地黃和補(bǔ)虛藥熟地均被劃分至1個(gè)類簇，這提示聚類算法雖然能客觀地挖掘樣本間的深層聯(lián)系，但仍然存在與專業(yè)知識(shí)不相符的情況，所以最終結(jié)果需結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)一步確定。

3.5 配方設(shè)計(jì)及TOPSIS評(píng)價(jià)結(jié)果

依據(jù)“3.2”項(xiàng)中關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，提取核心藥味黃芪、茯苓、人參、甘草、白術(shù)，提取核心藥對(duì)白術(shù)-茯苓、黃芪-白術(shù)，在肝胃同治理論的指導(dǎo)下，以五味子為核心藥味，結(jié)合FCM聚類結(jié)果設(shè)計(jì)新配方，最終形成11個(gè)新配方。采用TOPSIS法對(duì)新配方進(jìn)行評(píng)價(jià)排序，結(jié)果見表6。

其中，甘草及其相關(guān)制劑的不良反應(yīng)近年報(bào)道越來(lái)越多，其安全性受到了臨床使用及科學(xué)研究的高度重視。其不良反應(yīng)涉及內(nèi)分泌、心血管、神經(jīng)、生殖、消化及免疫等多個(gè)系統(tǒng)[28]，以“假性醛固酮增多癥”中所表現(xiàn)的高血壓、低血鉀、浮腫、腹水最常見，相比于那些藥性劇烈或有毒性的藥物而言，甘草及其制劑致不良反應(yīng)的程度大多數(shù)情況下相對(duì)較低，但存在“累積效應(yīng)”，即隨著用藥時(shí)間的增加，不良反應(yīng)發(fā)生的概率隨之增加。而保健食品具有適用范圍較廣，服用周期較長(zhǎng)，對(duì)于原料的安全性要求高的特點(diǎn)。因此，盡管甘草在臨床中應(yīng)用廣泛且在本研究中得分最高，但基于后續(xù)產(chǎn)品使用的安全性考慮，含甘草的配方不宜作為本研究中可選的最優(yōu)配方。

表6 配方設(shè)計(jì)及TOPSIS評(píng)價(jià)結(jié)果

Table 6 Results of formula design and TOPSIS evaluation

配方得分排名 五味子-黃芪-白術(shù)-甘草0.060 3 1 五味子-白術(shù)-茯苓-甘草0.050 8 2 五味子-黃芪-白術(shù)-黨參0.049 3 3 五味子-黃芪-白術(shù)-人參0.047 5 4 五味子-黃芪-白術(shù)-白芍0.043 8 5 五味子-黃芪-白術(shù)-麥冬0.038 8 6 五味子-白術(shù)-茯苓-黃芪0.038 7 7 五味子-白術(shù)-茯苓-黨參0.036 1 8 五味子-白術(shù)-茯苓-人參0.035 1 9 五味子-白術(shù)-茯苓-白芍0.030 710 五味子-白術(shù)-茯苓-麥冬0.026 611

因此，以五味子為核心藥味具有護(hù)胃保肝功能可能的最優(yōu)配方為五味子、黃芪、白術(shù)、黨參。方中黃芪味甘微溫，入脾、肺經(jīng)，補(bǔ)中益氣、升陽(yáng)固表，為君藥；配伍白術(shù)補(bǔ)氣健脾，五味子益氣生津、保肝為臣藥，黨參健脾益氣協(xié)君藥升提下陷之中氣，與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論相符。

4 討論

保健食品目前的研發(fā)重點(diǎn)主要集中在配方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)方面，配方設(shè)計(jì)是進(jìn)行后續(xù)研究的關(guān)鍵和基礎(chǔ)[29]。對(duì)于中藥類保健食品而言，配方設(shè)計(jì)最能體現(xiàn)其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，即在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，辨證分析，基于“君臣佐使”“七情和合”和“增效減毒”等配伍原則設(shè)計(jì)配方。如何將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科學(xué)研究成果相結(jié)合，進(jìn)行保健食品的配方設(shè)計(jì)是中藥類保健食品目前面臨的問(wèn)題。因此，本研究提出將兼顧主客觀的數(shù)據(jù)挖掘算法融入保健食品配方設(shè)計(jì)過(guò)程中，通過(guò)構(gòu)建同時(shí)體現(xiàn)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代研究的全面、合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科學(xué)研究成果有機(jī)結(jié)合，從而進(jìn)行新配方的演算。

本研究在課題組前期的研究基礎(chǔ)上，采用賦權(quán)-聚類-綜合評(píng)價(jià)的研究思路，在建模過(guò)程中，由于存在主觀賦權(quán)法主觀偏向性強(qiáng)，缺乏客觀可信度，而客觀賦權(quán)法有時(shí)不能反映決策者對(duì)不同指標(biāo)重視程度，并且可能存在權(quán)重與實(shí)際專業(yè)知識(shí)不符合的問(wèn)題。故本研究選擇了能綜合集成主、客觀信息的組合賦權(quán)法。其中，客觀賦權(quán)法并未選擇目前使用較多的熵權(quán)法，而選擇了CRITIC法，其優(yōu)勢(shì)在于同時(shí)考慮了指標(biāo)變異性和指標(biāo)間的相關(guān)性，完全利用數(shù)據(jù)自身的客觀屬性進(jìn)行權(quán)重的計(jì)算。組合賦權(quán)方法的選用應(yīng)以計(jì)算簡(jiǎn)便且全面反映信息為原則，目前常用的方法有線性加權(quán)法[30]、變異系數(shù)法[31]、最小二乘法[32]、離差最大化法[33]等。本研究中主觀權(quán)重和客觀權(quán)重經(jīng)一致性檢驗(yàn)合格，為計(jì)算簡(jiǎn)便選擇主觀權(quán)重和客觀權(quán)重的算術(shù)平均值為組合權(quán)重。計(jì)算出的指標(biāo)組合權(quán)重從大到小依次為藥味傳統(tǒng)功效（A1）、現(xiàn)代文獻(xiàn)研究（A2）、在數(shù)據(jù)庫(kù)中的出現(xiàn)頻次（A3）。但本研究所選指標(biāo)仍有不足，保健食品的服用周期較長(zhǎng)，其安全性也是生產(chǎn)研發(fā)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的部分，而目前所選指標(biāo)僅關(guān)注藥味的有效性，并未關(guān)注其安全性。后續(xù)可通過(guò)檢索藥味相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道或毒性研究等文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以完善評(píng)價(jià)體系。

聚類算法的選擇應(yīng)根據(jù)聚類目的和數(shù)據(jù)特點(diǎn)綜合確定。由于本研究建立的數(shù)據(jù)庫(kù)信息較少，為更全面、深入地挖掘藥味間的聯(lián)系，綜合各聚類方法的特點(diǎn)，選擇K-means、SOM和FCM進(jìn)行對(duì)比優(yōu)選。K-means簡(jiǎn)單高效、時(shí)間和空間復(fù)雜度低，但與專業(yè)知識(shí)存在一定偏差，同時(shí)由于其初始點(diǎn)選擇為隨機(jī)選取，易導(dǎo)致聚類結(jié)果不穩(wěn)定。SOM與FCM均以隸屬度劃分類簇，運(yùn)行結(jié)果相似，且基本符合專業(yè)知識(shí)。但相比之下FCM運(yùn)行效率更高，可依據(jù)專業(yè)知識(shí)對(duì)聚類結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，因此選擇FCM為本模型的聚類方法。需要說(shuō)明的是，本研究將聚類算法用于保健食品的配方設(shè)計(jì)是為了在現(xiàn)有基礎(chǔ)上挖掘數(shù)據(jù)內(nèi)部的深層關(guān)聯(lián)，并不是單純的合并同一類功效或與五味子關(guān)聯(lián)密切的藥味。因此，在聚類算法的優(yōu)選中，并未選擇現(xiàn)有聚類算法評(píng)價(jià)的外部或內(nèi)部指標(biāo)，而采用了人為評(píng)價(jià)的方法，以保證聚類結(jié)果與專業(yè)知識(shí)的一致性。

為解決現(xiàn)有保健食品配方單一重復(fù)、與現(xiàn)代科學(xué)研究聯(lián)系不緊密的問(wèn)題，本研究以現(xiàn)有保健食品、方劑、中成藥、專利和相關(guān)研究文獻(xiàn)中的處方數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行中藥保健食品配方設(shè)計(jì)，在符合保健食品審批備案要求的前提下，提供了既能體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥配伍理論又有足夠現(xiàn)代科學(xué)研究成果支撐的中藥類保健食品配方設(shè)計(jì)與研發(fā)的創(chuàng)新思路與方法。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Formula design and evaluation ofhealth food for protecting gastric mucosa and liver based on combination of empowerment and clustering optimization machine learning algorithms

YAO Jian-ling1, LIU Hong-yu2, CHENG Jie3, MA Jia-mu1, SONG Ruo-lan1, YU A-xiang1, WEI Jing1, WEI Sheng-li1, SHAN Dong-jie1, SHE Gai-mei1

1. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. Center for Food Evaluation, State Administration for Market Regulation, Beijing 100070, China 3. National Engineering Technology Research Center for Gelatin-based Traditional Chinese Medicine, Dong’e Ejiao Co., Ltd., Liaocheng 252200, China

A formula design and evaluation model was proposed, which integrated multiple machine learning algorithms such as combination of empowerment, clustering, decision making and evaluation.Taking Wuweizi () as an example, constructing the prescription database containing, screening high-frequency function ingredients could be used in health food and mining its association rules. Meanwhile, a comprehensive and objective evaluation index system was established, which combined theory of traditional Chinese medicine (TCM) and modern scientific research results. The analytic hierarchy process (AHP)-criteria importance though intercrieria correlation (CRITIC) combination empowerment was adopted, which considered both subjectivity and objectivity. K-means, self-organizing map (SOM) and fuzzy C-means (FCM) were optimized, high-frequency function ingredients were weighted and clustered by the approaches above. Then combined with TCM theory, the formulas were designed and conducted by technique for order preference by similarity to solution (TOPSIS) comprehensive evaluation.31 Kinds of high-frequency function ingredients containing Huangqi (), Fuling () and Renshen (et) were obtained by frequency statistics. The results of association rule analysis showed that strong association rules were more likely to be generated between high-frequency function ingredients. An evaluation index system containing three first-level indicators and seven second-level indicators was constructed. The combination weight of the index calculated by AHP-CRITIC combination empowerment was the traditional efficacy of medicine, modern literature research and the frequency of occurrence in the database from large to small, it is consistent with subjective knowledge and objective data. Fuzzy C-means (FCM) clustering was finally selected as the clustering algorithm in this paper according to the degree of matching with professional knowledge, the efficiency of algorithm operation and the degree of data tolerance, high-frequency function ingredients were divided into five categories. Combined with the TCM theory and results above, a total of 11 possible new formulas were designed. The results of TOPSIS method showed that--Baizhu ()-Dangshen () was the best possible new formula ofhealth food for protecting gastric mucosa and liver.Under the guidance of the theory of TCM, this model provided innovative ideas and methods for the formula design, research and development of TCM health food, which can embody the compatibility theory of TCM and modern scientific research results.

health food;; combination of empowerment; AHP-CRITIC; K-means; self-organizing maps (SOM); fuzzy C-means (FCM); formula design; comprehensive evaluation

R283.21；TS218；TP312

A

0253 - 2670(2022)14 - 4437 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.023

2022-01-20

河南省重大科技專項(xiàng)（211110310100）

姚鑒玲（2000—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幓瘜W(xué)。E-mail: yaojianling00@126.com

折改梅（1976—），博士生導(dǎo)師，研究員，研究方向?yàn)橹校褡澹┧幩幮С煞趾托滤巹?chuàng)制研究。Tel: (010)53912129 E-mail: shegaimei@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]