謝榮愛，張 娟，郭曉斌

(北京市海淀醫(yī)院體檢中心，北京 100080)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)在成年人中的全球患病率約為25%[1]，而在兒童中，尤其是肥胖癥兒童其患病比例呈逐年上升趨勢[2]。MAFLD與高血糖、胰島素抵抗、血脂紊亂和亞臨床炎癥等多種病理生理過程密切相關(guān)[3]，且會顯著增加糖尿病的發(fā)病率[4]。MAFLD患病率的增長給包括糖尿病在內(nèi)的非傳染性疾病的防治帶來沉重負(fù)擔(dān)；因此，在普通人群中，尤其是在非糖尿病人群中盡早識別出MAFLD，并及時給予生活方式的干預(yù)或藥物治療，對預(yù)防糖尿病的發(fā)生和改善預(yù)后至關(guān)重要。中華醫(yī)學(xué)會《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[5]建議，使用穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)評估非糖尿病人群胰島素抵抗指數(shù)(HOME-IR)水平，有助于隱匿性脂肪肝患者M(jìn)AFLD的診斷。然而，計算HOME-IR所需的胰島素濃度并非常規(guī)檢測指標(biāo)，導(dǎo)致HOME-IR在臨床應(yīng)用中受限，而相比HOME-IR，作為胰島素抵抗的替代標(biāo)志物甘油三酯-葡萄糖指數(shù)(triglyceride-glucose index，TyG)較為簡單、經(jīng)濟(jì)，且重復(fù)性好，同時具有較高的可靠性，近年被廣泛關(guān)注[6]。多項臨床研究[7-10]發(fā)現(xiàn)，TyG升高是糖尿病、冠心病、高血壓、卒中等多種疾病及不良事件的獨(dú)立危險因素，而TyG對于MAFLD的診斷價值，與非糖尿病人群MAFLD是否有關(guān)尚無確切證據(jù)。本研究回顧性分析兩萬余例體檢人群的大樣本數(shù)據(jù)，旨在探討非糖尿病人群TyG與MAFLD患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)以及對MAFLD的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020—2021年在北京市海淀醫(yī)院體檢中心健康體檢的29 178例受檢者，年齡18～80周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)糖尿病和接受降糖藥物治療的患者；2)酒精性脂肪肝性肝病患者；3)病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致繼發(fā)性脂肪肝的特定肝臟疾病；4)嚴(yán)重肝腎功能不全或近期服用保肝藥物者；5)TyG資料缺失者。所有受檢者均簽署知情同意書，該研究已獲本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 資料收集

受檢者既往病史、體格檢查、實(shí)驗室檢查等資料均來源于本院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，所有實(shí)驗室檢測指標(biāo)由本院檢驗中心通過標(biāo)準(zhǔn)生化技術(shù)分析完成。TyG計算公式：TyG=ln[甘油三酯(mg·dL-1)×空腹血糖(mg·dL-1)/2][6]。

1.3 MAFLD的診斷

依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[5]，采用超聲檢查標(biāo)準(zhǔn)診斷MAFLD，檢查由專業(yè)的超聲醫(yī)生完成，超聲儀型號為GE LOGIQ S8(韓國通用電器超聲有限公司)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析采用SPSS25.0軟件和R軟件完成。計量資料由均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗比較組間差異；分類資料由百分?jǐn)?shù)表示，使用卡方檢驗比較組間差異。多因素Logistic回歸分析用于調(diào)整混雜因素以評估TyG與MAFLD患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。TyG按照連續(xù)變量和分類變量四分位數(shù)進(jìn)行分組，Q1<8.09;Q2 8.09～8.45;Q3>8.45～<8.85;Q4≥8.85，并計算比值比(OR)和95%可信區(qū)間。使用受試者工作特征曲線(ROC)，重分類改善指數(shù)(NRI)和綜合判別改善指數(shù)(IDI)評估丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、TyG及ALT+TyG對MAFLD的診斷價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MAFLD組和非MAFLD組基線特征分析

29 178例受檢者中，9667例診斷為MAFLD，患病率為33.1%。根據(jù)有無MAFLD分為2組：相比非MAFLD組，MAFLD組患者年齡偏大、男性比例較高、BMI偏大，且收縮壓和舒張壓均偏高(P<0.001)；此外，白細(xì)胞計數(shù)、空腹血糖、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、血肌酐、血尿素氮等比較，MAFLD組較非MAFLD組均顯著升高(P<0.001)，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則明顯降低(P<0.001)。值得注意的是，MAFLD組的TyG顯著高于非MAFLD組(P<0.001)。見表1。

表1 MAFLD和非MAFLD受檢人群基線特征比較

2.2 不同水平TyG受檢者M(jìn)AFLD患病率比較

根據(jù)TyG四分位數(shù)分組，Q1、Q2、Q3、Q4組的MAFLD患病率分別為6.0%、18.9%、39.7%和67.4%；隨著TyG的升高，MAFLD患病率顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 TyG與非糖尿病人群MAFLD關(guān)系的單因素分析

2.3 TyG與MAFLD患病風(fēng)險的單因素和多因素分析

單因素Logistic回歸分析顯示，TyG與MAFLD風(fēng)險升高顯著相關(guān)(P<0.001)(表2)。多因素Logistic回歸顯示，在模型1中校正年齡、性別和BMI后，TyG與MAFLD風(fēng)險升高顯著相關(guān)(OR：5.64，95%CI：5.23～6.07，P<0.001)；模型2在模型1基礎(chǔ)上校正了收縮壓、舒張壓、白細(xì)胞計數(shù)、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、血肌酐、血尿素氮等其他混雜變量后，TyG仍與較高的MAFLD風(fēng)險顯著相關(guān)(OR：4.42，95%CI：3.98～4.90，P<0.001)，且與Q1比較，Q2、Q3、Q4的MAFLD風(fēng)險分別增加1.77倍、2.97倍和5.84倍，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

表3 TyG與非糖尿病人群MAFLD關(guān)系的多因素分析

2.4 ALT、TyG以及二者聯(lián)合對MAFLD診斷價值

以是否罹患MAFLD為因變量，分別對ALT、TyG、ALT+TyG進(jìn)行ROC曲線分析，并計算NRI、IDI等。結(jié)果顯示，TyG對MAFLD的預(yù)測價值優(yōu)于ALT，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；另外，ALT+TyG預(yù)測MAFLD的曲線下面積(AUC)最大，為0.840(95%CI：0.835～0.845),對應(yīng)的最佳臨界值為0.30，靈敏度和特異度分別為0.790、0.735，NRI和IDI分別為0.752、0.149，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，提示ALT+TyG對MAFLD具有較優(yōu)的診斷價值。見圖1、表4。

1-特異度

表4 ALT、TyG及ALT+TyG對MAFLD診斷價值

3 討論

MAFLD的潛在病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，HOME-IR被認(rèn)為在MAFLD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[11]。MAFLD是糖尿病的危險因素，既往研究[12]發(fā)現(xiàn)，MAFLD患者包括HOME-IR在內(nèi)的血糖調(diào)節(jié)受損和代謝異?；疾÷曙@著高于非MAFLD人群。目前用于MAFLD診斷的肝臟活檢、核磁共振、超聲等，由于有創(chuàng)性、費(fèi)用高、識別能力有限等難以在臨床實(shí)踐中用于大規(guī)模人群篩查[13]。因此，尋找經(jīng)濟(jì)簡便，實(shí)用性高且無創(chuàng)的替代方法具有重要臨床意義。

TyG的測定基于空腹甘油三酯和血糖水平[6]。既往研究評估了TyG對MAFLD患病風(fēng)險及肝臟病理改變的診斷價值。一項僅納入3239例女性受試者的橫斷面研究顯示，TyG用于篩查診斷MAFLD的AUC值為0.725[14]。同樣，一項納入6870例女性和7411例男性受試者的觀察性研究表明，相比BMI、腰圍、TG，肝臟脂肪變性指數(shù)等肥胖相關(guān)指標(biāo)，TyG對MAFLD顯示出最好的預(yù)測能力[15]。另一項中國前瞻性隊列研究[16]納入2011—2018年參加常規(guī)體檢的46 693例老年人，調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)升高的TyG可增加MAFLD的發(fā)病風(fēng)險，提示TyG可能成為預(yù)測老年人MAFLD發(fā)病的新指標(biāo)。此外，一項納入4784例受試者的觀察性研究則評估了TyG與MAFLD肝臟病變嚴(yán)重程度的關(guān)系，結(jié)果顯示，TyG與MAFLD肝臟脂肪變性和纖維化嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，TyG預(yù)測MAFLD的AUC值為0.761，且診斷價值優(yōu)于HOMA-IR[17]。然而，既往研究僅在不同性別和老年人群中探討了TyG與MAFLD或肝臟病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性，本研究證實(shí)，在非糖尿病人群中，TyG與MAFLD的患病風(fēng)險呈顯著正相關(guān)，TyG和TyG+ALT診斷MAFLD的受試者AUC分別為0.809、0.840，相較ALT(AUC:0.780)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，同時NRI(TyG:0.462,TyG+ALT:0.752)和IDI(TyG:0.095，TyG+ALT:0.149)等也均有顯著改善,提示TyG和TyG+ALT的診斷效能明顯優(yōu)于ALT(P<0.001)。

本研究存在以下不足。1)由于橫斷面研究設(shè)計自身的局限性，無法論證TyG與MAFLD的直接因果關(guān)系；2)NAFLD的確定依靠超聲診斷，可能會導(dǎo)致部分輕度脂肪肝患者漏診，MAFLD的真實(shí)患病率可能被低估；3)由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，未能進(jìn)一步評估TyG與MAFLD病變嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)。4)該研究數(shù)據(jù)來自中國大樣本的單中心體檢人群，其結(jié)論是否能推廣到其他人群需要進(jìn)一步探討；5)本研究為回顧性分析，可能存在潛在的混雜因素對研究結(jié)果產(chǎn)生一定程度的偏倚。

4 結(jié)論

本研究基于對29 178例中國成年體檢者的大樣本數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)TyG升高與非糖尿病人群MAFLD風(fēng)險增加有關(guān)，這一研究結(jié)果拓展了TyG用于MAFLD診斷的適用人群，為其在臨床實(shí)踐中用于非糖尿病人群MAFLD的篩查提供了證據(jù)支持。常規(guī)篩查該簡易指標(biāo)可能有助于識別出潛在的MAFLD患者。構(gòu)成TyG的相關(guān)參數(shù)在臨床上易于獲得，價格低廉，這為MAFLD的防治帶來了便利。