屈中玉，萬(wàn)里新，劉揚(yáng)帆，陶海云，趙得堡，孫星

南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 南陽(yáng)4730090

直腸癌是消化系統(tǒng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率和病死率均呈不斷上升趨勢(shì)[1]。直腸癌是由患者的直腸組織細(xì)胞發(fā)生惡變而產(chǎn)生的，由于其早期癥狀不明顯或因患者疏忽等多方面原因，大多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展至晚期，此時(shí)已錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的最佳時(shí)期，治療手段只能以化療為主[2]。而化療過(guò)程中所使用的藥物對(duì)患者有較大的不良反應(yīng)，會(huì)使患者的免疫功能受到抑制，降低患者的生活質(zhì)量。因此，如何減少不良反應(yīng)的發(fā)生，成為治療晚期直腸癌的研究熱點(diǎn)。目前，臨床上用于治療晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案為氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑[3]。雷替曲塞是一種胸腺嘧啶合成酶抑制劑，其主要是通過(guò)與葉酸結(jié)合，形成三聯(lián)復(fù)合物抑制酶的活性，從而導(dǎo)致DNA斷裂及細(xì)胞死亡[4]。有研究表明，雷替曲塞用于治療直腸癌患者，其療效與氟尿嘧啶相當(dāng)，且不良反應(yīng)較輕[5]。因此，本研究探討雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期直腸癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2019年3月于南陽(yáng)市中心醫(yī)院治療的晚期直腸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床及影像學(xué)檢查確診為晚期直腸癌且無(wú)法手術(shù)；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[6-7]大于60分；③生存期大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管疾??；②患精神疾??；③造血功能異常。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入170例晚期直腸癌患者，按治療方案不同分為對(duì)照組（n=79）和觀察組（n=91）。兩組患者性別、年齡等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組：第1天，靜脈滴注氟尿嘧啶400 mg/m2，然后1200 mg/（m2·d）×2 天持續(xù)滴注；第1 天，靜脈滴注亞葉酸鈣400 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2；兩周為一個(gè)療程，共進(jìn)行6 個(gè)療程。觀察組：第1 天，靜脈滴注雷替曲塞3 mg/m2，奧沙利鉑130 mg/m2；3周為一個(gè)療程，共進(jìn)行4 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 治療4 個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。完全緩解：原有的腫瘤消失，未出現(xiàn)新病灶；部分緩解：原有的腫瘤體積減少≥50%，未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定：原有的腫瘤體積增大＜25%或減少＜50%；進(jìn)展：原有的腫瘤體積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生活質(zhì)量 采用KPS 評(píng)分評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量。KPS 評(píng)分為降低、穩(wěn)定、提高3 個(gè)等級(jí)，治療后比治療前增加10 分為提高，減少10 分為降低，兩者之間為穩(wěn)定。改善率=（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 血清腫瘤標(biāo)志物 于清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min，分離血清。采用電化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，電化學(xué)發(fā)光儀及原裝配套試劑盒檢測(cè)血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀察組患者總有效率為40.66%（37/91），疾病控制率為78.02%（71/91），分別高于對(duì)照組的22.78%（18/79）和63.29%（50/79），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.173、4.473，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的療效

2.2 生活質(zhì)量的比較

觀察組患者KPS 改善率為89.01%（81/91），明顯高于對(duì)照組的73.42%（58/79），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.896，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者的KPS評(píng)分情況[n（%）]

2.3 腫瘤標(biāo)志物的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA19-9及CA72-4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA19-9 及CA72-4 水平均低于本組治療前，且觀察組患者CEA、CA19-9及CA72-4水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.68%（17/91），明顯低于對(duì)照組的41.77%（33/79），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

直腸癌是消化系統(tǒng)中常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，由于早期癥狀不明顯，誤診率和漏診率高，有75%的患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期[9-10]。晚期直腸癌多伴隨轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，只能將化療作為主要治療手段[11]。奧沙利鉑抗腫瘤活性高，是繼順鉑和卡鉑后的第三代鉑類化合物，且抑制DNA 作用比順鉑和卡鉑更強(qiáng)[12]，臨床中已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、胃癌、淋巴癌等腫瘤的治療，并取得了較為明顯的療效。目前，臨床上治療直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案是奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣，但患者的不良反應(yīng)仍比較嚴(yán)重[13-14]。雷替曲塞是一種特異性的胸腺嘧啶合成酶抑制劑，主要通過(guò)抑制參與細(xì)胞內(nèi)DNA 合成的胸苷酸合成酶活性，從而導(dǎo)致DNA 斷裂，促進(jìn)細(xì)胞死亡，以此達(dá)到抗腫瘤的目的[15]。有研究表明，與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣相比，雷替曲塞的毒性較小，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，療效更好[16-17]。本研究探討了雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案和氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案對(duì)晚期直腸癌患者的影響，以期為患者提供更好的治療方案，改善其生活質(zhì)量。

本研究中，觀察組患者總有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組（P＜0.05），KPS 改善率明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。該結(jié)果表明，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期直腸癌患者的效果好，患者的病情有明顯改善，恢復(fù)更快，從而提高了其生活質(zhì)量。

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞或組織自身釋放的某種物質(zhì)進(jìn)入人體血液和淋巴液中，常見(jiàn)的直腸癌血清標(biāo)志物有CEA、CA19-9 及CA72-4[18]。CEA 是一種富含多糖類物質(zhì)的蛋白質(zhì)，濃度越高，直腸癌的惡性程度越高[19]。CA19-9是一種黏蛋白的糖類位點(diǎn)，是存在于血液循環(huán)中的胃腸癌相關(guān)抗原；CA72-4是一種黏蛋白樣腫瘤相關(guān)糖蛋白，其水平與腫瘤大小、分期、惡性程度有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平均較本組治療前降低，且觀察組各血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，提示雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期直腸癌患者具有較好的療效，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。

本研究中，患者化療后的不良反應(yīng)主要有嘔吐、腹瀉和骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少），觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；其中觀察組患者中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他不良反應(yīng)兩組均無(wú)顯著差異，提示雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期直腸癌可減輕患者的不良反應(yīng)，對(duì)患者具有較高的安全性。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑可提高晚期直腸癌患者的療效和生活質(zhì)量，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。